Penyakit mata terkait IgG4 (seperti penyakit Mikulicz)

Poin penting penyakit ini

• Penyakit mata terkait IgG4 (IgG4-ROD) adalah manifestasi okular dari penyakit sistemik dengan lesi fibroinflamasi yang kaya sel plasma positif IgG4 di orbita.
• Konsep ini pertama kali ditetapkan pada tahun 2001 sebagai pankreatitis autoimun, dan laporan pertama penyakit Mikulicz terkait IgG4 di bidang oftalmologi adalah pada tahun 2004.
• Pembengkakan kelenjar lakrimal yang tidak nyeri adalah yang paling umum; dalam studi multisenter 378 kasus, lesi kelenjar lakrimal mencapai 86% ¹⁾.
• 17-60% dari peradangan orbita idiopatik (IOI) telah direklasifikasi sebagai IgG4-ROD.
• Diagnosis pasti memerlukan bukti histologis sel plasma positif IgG4, dan diferensiasi dari limfoma MALT sangat penting.
• Terapi lini pertama adalah terapi tapering prednisolon 0,6 mg/kg/hari, namun tingkat kekambuhan setinggi 70%.
• Rituximab adalah obat modifikasi penyakit yang paling efektif dengan tingkat respons 93% dan tingkat kekambuhan 9% (tidak tercakup asuransi di Jepang).
• Attention I (perhatian pada neuropati optik) dan Attention II (limfoma non-MALT) ditambahkan dalam kriteria diagnosis revisi 2023 ¹⁾.
• IgG4-RD sistemik terjadi bersamaan pada 68% kasus, memerlukan kolaborasi multidisiplin.

1. Apa itu Penyakit Mata Terkait IgG4?

Penyakit mata terkait IgG4 (IgG4-related ophthalmic disease; IgG4-ROD) adalah penyakit yang tidak diketahui penyebabnya dengan peningkatan IgG4 serum dan infiltrasi sel plasma positif IgG4 di orbita yang menyebabkan massa dan penebalan jaringan. Penyakit ini diklasifikasikan sebagai tipe lokalisasi orbita dari penyakit terkait IgG4 sistemik (IgG4-RD).

IgG4-RD adalah penyakit di mana sel plasma yang memproduksi IgG4, salah satu imunoglobulin dalam serum, menginfiltrasi berbagai organ di seluruh tubuh, menyebabkan pembentukan massa dan penebalan jaringan. Konsep ini pertama kali ditetapkan pada tahun 2001 sebagai etiologi pankreatitis autoimun. Di bidang oftalmologi, penyakit Mikulicz terkait IgG4 pertama kali dilaporkan pada tahun 2004, dan kemudian konsep penyakit terkait IgG4 menyebar ke bidang oftalmologi. Kriteria diagnosis pertama kali ditetapkan pada tahun 2014 ¹⁾ dan direvisi pada tahun 2023 ¹⁾.

Di Jepang, tumor orbita primer yang paling umum adalah penyakit limfoproliferatif, yang meliputi limfoma maligna, hiperplasia limfoid reaktif, IgG4-ROD, dan inflamasi orbita idiopatik (IOI). Penyakit limfoproliferatif saja mencakup 50-60% dari seluruh tumor orbita. Telah diketahui bahwa 17-60% kasus yang didiagnosis sebagai inflamasi orbita idiopatik ternyata adalah IgG4-ROD. Banyak kasus penyakit Mikulicz dan inflamasi orbita spesifik lama telah direklasifikasi ke dalam penyakit ini.

IgG4-ROD tidak memiliki perbedaan jenis kelamin, usia rata-rata sekitar 55-60 tahun, dan kasus di bawah usia 20 tahun jarang terjadi.

Lokasi Terjadinya IgG4-ROD

Dalam studi multisenter 378 kasus, distribusi lokasi terjadinya adalah sebagai berikut ¹⁾:

Lokasi Terjadinya	Frekuensi
Kelenjar lakrimal	62-88% (86% dalam studi 378 kasus)
Lemak orbita	28,6-40%
Otot ekstraokular	19-25% (21% dalam studi 378 kasus)
Peri-saraf trigeminal	9,5–39% (20% dalam studi 378 kasus)
Kelopak mata	12%
Sistem duktus nasolakrimal	1,5–9,5%

Dalam studi yang sama, gejala subjektif terdiri dari mata kering 22%, diplopia 20%, penurunan visus 8%, dan defek lapang pandang 5% ¹⁾.

Kadar IgG4 serum normal kurang dari 135 mg/dL, dan ditandai dengan tiga lesi utama (pembengkakan kelenjar lakrimal, massa peri-saraf trigeminal, dan pembengkakan otot ekstraokular). Lesi orbita lainnya termasuk pembengkakan lemak orbita, massa di sekitar saraf optik dan pembuluh darah, serta lesi subkutan kelopak mata, konjungtiva, kantung lakrimal, dan sklera.

2. Gejala utama dan temuan klinis

MRI pembesaran kelenjar lakrimal bilateral pada penyakit IgG4 terkait mata: pergeseran otot ekstraokular dan bola mata akibat kelenjar lakrimal yang membesar

Ibrahim U, Saqib A, Nalluri N, et al. IgG4-related Disease Presenting as a Pancreatic Mass and Bilateral Lacrimal Gland Swelling. Cureus. 2017;9(2):e1054. Figure 3. PMCID: PMC5364085. DOI: 10.7759/cureus.1054. License: CC BY 4.0.

MRI orbita menunjukkan pembesaran signifikan kelenjar lakrimal bilateral dengan pergeseran otot ekstraokular dan bola mata. Ini sesuai dengan pembesaran kelenjar lakrimal (lesi IgG4-ROD paling umum, 86%) yang dibahas di bagian “2. Gejala utama dan temuan klinis”.

Gejala subjektif

• Pembengkakan kelopak mata: akibat pembesaran kelenjar lakrimal. Biasanya tidak nyeri dan progresif lambat. Sering simetris, dan jika disertai pembengkakan kelenjar ludah, diklasifikasikan sebagai penyakit Mikulicz.
• Proptosis: akibat pembengkakan otot ekstraokular dan jaringan lunak orbita.
• Diplopia: dapat menyebabkan strabismus restriktif akibat lesi otot ekstraokular. Otot rektus inferior paling sering terkena.
• Penurunan penglihatan dan gangguan lapang pandang: Disebabkan oleh neuropati optik kompresif. Dalam studi 378 kasus, penurunan penglihatan ditemukan pada 8% dan gangguan lapang pandang pada 5%¹⁾.
• Mata kering: Ditemukan pada 22% dalam studi 378 kasus. Namun, karena kerusakan jaringan kelenjar lakrimal terbatas, seringkali tidak separah sindrom Sjögren.

Temuan klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

• Pembesaran kelenjar lakrimal: Pembengkakan kelopak mata dengan deformitas berbentuk S. Pada MRI, pembesaran kelenjar lakrimal bilateral adalah yang paling umum.
• Pembesaran saraf trigeminal: Massa di sekitar saraf supraorbital dan infraorbital. Ini adalah temuan khas IgG4-ROD dan menjadi titik diferensiasi dari oftalmopati tiroid.
• Pembesaran otot ekstraokular: Perlu dibedakan dari oftalmopati tiroid.
• Lesi perineural optik: Dapat menyebabkan neuropati optik. Perhatian khusus diperlukan pada kasus dengan kadar IgG4 >500 mg/dL.
• Temuan MRI: Isosignal pada T1-weighted, hiposignal pada T2-weighted, dan peningkatan homogen dengan gadolinium.

Lesi sistemik ditemukan pada 68% pasien IgG4-ROD. Lokasi penyerta yang paling umum adalah kelenjar ludah (43%), kelenjar getah bening (27%), dan pankreas (20%).

Q Bagaimana membedakan IgG4-ROD dan oftalmopati tiroid?

A

Keduanya dapat menunjukkan pembesaran otot ekstraokular dan proptosis. Untuk diferensiasi, penting untuk memeriksa kadar IgG4 serum, tes fungsi tiroid (T3, T4, TSH), temuan MRI (pada IgG4-ROD, T2 hiposignal dan hipertrofi saraf trigeminal lebih sering), dan biopsi jaringan. IgG4-ROD sering disertai pembesaran kelenjar lakrimal, sedangkan pada oftalmopati tiroid, pembesaran otot rektus inferior dan rektus medialis dominan.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab IgG4-ROD tidak diketahui, tetapi diduga melibatkan kelainan imunitas humoral dan seluler.

• Kelainan sel B: Efektivitas rituximab (anti-CD20) sangat menunjukkan keterlibatan sel B.
• Sitokin Th2: Peningkatan produksi IL-4, IL-5, IL-13 telah dilaporkan, disertai eosinofilia dan peningkatan IgE.
• Stimulasi antigen: Hipermutasi somatik di kelenjar lakrimal menunjukkan respons imun lokal.

Faktor risiko meliputi pria lanjut usia (tipe sistemik), predisposisi atopi, asma, dan rinitis alergi. Pasien IgG4-ROD mungkin memiliki risiko lebih tinggi terkena limfoma non-Hodgkin, dan dalam Kriteria Revisi 2023 Attention II, kewaspadaan juga diberikan terhadap limfoma folikular dan limfoma sel B besar difus (DLBCL) selain MALT ¹⁾.

Tambahan Spesialis

Terdapat laporan kasus perkembangan IgG4-ROD setelah infeksi SARS-CoV-2 atau setelah vaksinasi. Namun, ini adalah laporan kasus tunggal atau sedikit, dan hubungan kausal belum terbukti ²⁾.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria Diagnosis IgG4-ROD Revisi 2023 ¹⁾

Penilaian dilakukan berdasarkan tiga item berikut.

Item	Isi
① Temuan pencitraan	Pembesaran kelenjar lakrimal, pembesaran saraf trigeminal, pembesaran otot ekstraokular, serta tumor, pembesaran, atau lesi penebalan di berbagai jaringan mata
② Temuan histopatologis	Infiltrasi limfoplasmasitik yang mencolok. Rasio sel positif IgG4 / sel positif IgG ≥ 40%, atau jumlah sel positif IgG4 ≥ 50 / LPB (×400). Sering terlihat pusat germinal
③ IgG4 serum	Lebih dari 135 mg/dL

• Pasti: memenuhi ketiga item ①②③
• Kemungkinan besar: memenuhi dua item ①②
• Dicurigai: memenuhi dua item ①③

Perhatian yang ditambahkan pada revisi 2023¹⁾:

• Perhatian I: Perhatikan penurunan ketajaman penglihatan dan defek lapang pandang akibat neuropati optik. Pachymeningitis hipertrofik juga dapat menyebabkan neuropati optik.
• Perhatian II: Tidak hanya limfoma MALT, tetapi juga limfoma folikuler dan limfoma sel B besar difus (DLBCL) dapat timbul dengan latar belakang IgG4-ROD.

Pemeriksaan Pencitraan

• MRI: Sinyal isointens pada T1-weighted, sinyal hipointens pada T2-weighted, dan peningkatan homogen dengan gadolinium.
• FDG-PET/CT: Berguna untuk mendeteksi lesi jauh dan asimtomatik.

Catatan Pemeriksaan Klinis

Kadar IgG4 serum merupakan penanda respons terapi. Namun, perlu diperhatikan bahwa 40% pasien IgG4-RD pasti memiliki kadar IgG4 serum normal. Selain itu, peningkatan kadar IgG4 juga dapat ditemukan pada kanker pankreas, limfoma, dan vaskulitis terkait ANCA, sehingga spesifisitasnya terbatas.

Pemeriksaan wajib adalah pengukuran kadar IgG4 serum, pencitraan diagnostik (MRI kontras, CT), biopsi dan pemeriksaan histopatologi (termasuk imunohistokimia).

Diagnosis Banding

Diferensiasi dari limfoma MALT sangat penting. Pada limfoma MALT, pewarnaan IgG4 biasanya negatif, tetapi ada kasus yang positif. Pemeriksaan adanya rearrangment gen IgH pada spesimen biopsi berguna untuk diferensiasi.

Penyakit Banding	Poin Diferensiasi
Limfoma MALT	Tes penataan ulang gen IgH. Mungkin positif pewarnaan IgG4, perlu hati-hati
Limfoma folikuler / DLBCL	Peringatan dalam Kriteria Revisi 2023 Attention II 1)
Sindrom Sjögren	Antibodi anti-Ro/La. Atrofi kelenjar lakrimal dan saliva dominan
Sarkoidosis	Kadar ACE, pencitraan dada, granuloma non-kaseosa sel epiteloid
Granulomatosis dengan poliangiitis	Serologi ANCA
Oftalmopati tiroid	Tes fungsi tiroid (T3, T4, TSH). Tidak ada hipertrofi saraf trigeminal
Peradangan orbita idiopatik (IOI)	Reklasifikasi dengan pewarnaan IgG4. 17-60% IOI adalah IgG4-ROD
Infeksi bakteri atau jamur	Awitan akut, nyeri, demam

5. Terapi Standar

Diagnosis histologis diperlukan untuk menyingkirkan keganasan sebelum terapi. Terapi mungkin tidak diperlukan jika lesi hanya pada mata atau tidak ada lesi organ selain kelenjar ludah. Namun, terapi merupakan indikasi absolut jika terdapat gangguan fungsi penglihatan seperti penurunan ketajaman penglihatan atau penyempitan lapang pandang, selain untuk tujuan perbaikan kosmetik.

Terapi steroid oral tapering (pilihan pertama)

Dimulai dengan prednisolon 30 mg/hari (0,6 mg/kg/hari), kemudian diturunkan 10% setiap 2 minggu. Dosis pemeliharaan 10 mg/hari dilanjutkan setidaknya 3 bulan.

Respons awal sangat baik yaitu 89–100%, namun angka kekambuhan selama dan setelah terapi mencapai 70%. Dilaporkan bahwa melanjutkan dosis pemeliharaan 5 mg/hari menurunkan angka kekambuhan 3 tahun dari 92% menjadi 23%.

Terapi steroid pulse (kasus neuropati optik)

Diindikasikan untuk penurunan ketajaman penglihatan atau defek lapang pandang yang signifikan akibat neuropati optik. Satu siklus terdiri dari infus intravena Sol-Cortef 500 mg sekali sehari selama 3 hari, diberikan 1–3 siklus. Dalam tinjauan 44 kasus neuropati optik, penglihatan membaik pada sebagian besar kasus dengan steroid, rituximab, atau dekompresi, namun kasus berat dengan persepsi cahaya buruk memiliki pemulihan yang buruk ¹⁾.

Rituximab (tidak tercakup asuransi kesehatan Jepang)

Rituximab (antibodi anti-CD20) adalah obat modifikasi penyakit paling efektif dengan tingkat respons 93% dan angka kekambuhan 9%. Dua dosis 1 g intravena dengan interval 14 hari direkomendasikan. Tidak tercakup asuransi kesehatan Jepang, penggunaannya dipertimbangkan berdasarkan pengalaman luar negeri.

Imunosupresan lainnya

Pada kasus resisten steroid atau kambuh, imunosupresan seperti metotreksat, azatioprin, atau mikofenolat mofetil digunakan, namun bukti terbatas.

Jika lesi terbatas pada kelenjar lakrimal atau pemberian sistemik tidak diinginkan, eksisi kelenjar lakrimal atau pemberian steroid lokal dapat menjadi pilihan.

Catatan tentang terapi

Pada kasus dengan kadar IgG4 serum >500 mg/dL, perhatikan secara khusus kemungkinan lesi sistemik atau perburukan fungsi penglihatan akibat lesi okular. Jika lesi kelenjar lakrimal tidak diobati, dapat menyebabkan mata kering seumur hidup akibat kerusakan ireversibel.

Q Apa yang harus dilakukan jika kambuh setelah terapi steroid?

A

Kekambuhan sering terjadi selama penurunan dosis (saat pengurangan prednisolon menjadi kurang dari 10 mg/hari) atau setelah penghentian steroid. Penanganan kekambuhan meliputi pemberian ulang steroid oral (selama 6–10 minggu) atau penambahan obat modifikasi penyakit seperti rituximab. Rituximab memiliki tingkat kekambuhan terendah yaitu 9%. Pemberian dosis pemeliharaan 5 mg/hari jangka panjang dapat menurunkan tingkat kekambuhan 3 tahun dari 92% menjadi 23%, sehingga rencana penanganan jangka panjang penting.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terjadinya Secara Detail

Tiga ciri patologis utama IgG4-RD adalah sebagai berikut:

1. Infiltrasi limfoplasmasitik padat
2. Fibrosis storiform (berbentuk anyaman)
3. Flebitis obliteratif

Jika dua dari ciri ini ditemukan (paling sering kombinasi 1 dan 2), IgG4-RD didiagnosis. Pada IgG4-ROD, ditemukan limfosit T, dan fibrosis storiform mungkin tidak terlihat pada lesi kelenjar lakrimal.

Pada imunohistokimia, kriteria adalah rasio sel plasma positif IgG4 terhadap sel plasma positif IgG ≥ 40%, atau ≥ 50 sel positif IgG4 per lapangan pandang besar (HPF) (×400). Pada penyakit kelenjar lakrimal, kriteria yang lebih ketat diterapkan yaitu ≥ 100 sel positif IgG4/HPF¹⁾.

Inti patofisiologi adalah kelainan sel B, dan efektivitas rituximab mendukung keterlibatannya. Produksi berlebih sitokin Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) menyebabkan peningkatan IgG4 dan IgE serta eosinofilia. Bukti hipermutasi somatik di kelenjar lakrimal menunjukkan adanya respons antigen lokal.

Pada penyakit Mikulicz terkait IgG4, pembesaran kelenjar lakrimal dan saliva simetris merupakan ciri khas. Karena kerusakan jaringan kelenjar lakrimal terbatas, gejala mata kering sering tidak signifikan, berbeda dengan sindrom Sjögren. Respons terhadap terapi steroid umumnya baik, namun kekambuhan selama penurunan dosis menjadi masalah. Pada kasus dengan neuropati optik berat, kebutaan mungkin terjadi, dan prognosis penglihatan bisa lebih buruk daripada limfoma orbita derajat rendah.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan

Untuk pasien: Harap baca dengan saksama

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau tingkat laporan kasus, dan bukan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Penyusunan Kriteria Diagnosis Revisi 2023 dan Latar Belakangnya¹⁾

Takahira dkk. (2024) ¹⁾ menerbitkan kriteria diagnostik revisi berdasarkan studi multisenter oleh Kelompok Studi Penyakit Refrakter Kementerian Kesehatan, Tenaga Kerja, dan Kesejahteraan, dengan menambahkan Perhatian I (kewaspadaan terhadap neuropati optik) dan Perhatian II (kewaspadaan terhadap limfoma non-MALT) ke kriteria 2014. Studi ini didasarkan pada 378 kasus dari studi multisenter (kelenjar lakrimal 86%, otot ekstraokular 21%, saraf trigeminal 20%) dan tinjauan 44 kasus neuropati optik (usia 17–86 tahun, median 61 tahun, rasio jenis kelamin 30:14, median IgG4 serum 355 mg/dL). Dalam tinjauan 44 kasus neuropati optik, banyak pasien memulihkan penglihatan dengan steroid, rituximab, dan dekompresi, tetapi kasus berat dengan persepsi cahaya kurang dari normal memiliki pemulihan yang buruk.

IgG4-ROD pasca vaksinasi SARS-CoV-2²⁾

Zhang dkk. (2024) melaporkan satu kasus IgG4-ROD yang timbul setelah vaksinasi SARS-CoV-2, dan meninjau literatur untuk mengumpulkan beberapa kasus pasca infeksi dan vaksinasi. Di antaranya, 5 kasus terjadi setelah vaksinasi dan 4 kasus setelah infeksi. Namun, hubungan kausal belum ditetapkan, dan keterlibatan disregulasi imun masih dalam tahap hipotesis²⁾.

Komorbiditas dengan sindrom SAPHO³⁾

Liu dkk. (2025) melaporkan satu kasus IgG4-ROD yang menyertai sindrom SAPHO. Peran jalur TNF-α masih dalam tahap hipotesis dan belum ditetapkan sebagai target terapi untuk kedua penyakit. Komorbiditas kedua penyakit jarang terjadi tetapi dapat mengakibatkan perjalanan yang sulit diobati³⁾.

Dekompresi orbita melalui pendekatan transkranial⁴⁾

Noda dkk. (2021) melakukan biopsi transkranial melalui prosesus pterigoid dan dekompresi dinding lateral orbita pada seorang pria berusia 63 tahun dengan kadar IgG4 serum 1.255 mg/dL. Tiga hari pasca operasi, ketajaman penglihatan membaik dari 0,7 LogMAR menjadi -0,1 LogMAR, dan tekanan intraokular menurun dari 31 mmHg menjadi 15 mmHg. Ini dianggap sebagai pilihan bedah untuk kasus dengan risiko tinggi terapi steroid atau yang memerlukan perbaikan fungsi penglihatan yang cepat.⁴⁾

8. Referensi

1. Takahira M, Goto H, Azumi A. The 2023 revised diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol. 2024;68:293-301.
2. Zhang P, Wu Q, Xu X, et al. A case of IgG4-related ophthalmic disease after SARS-CoV-2 vaccination: case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1303589.
3. Liu C, Chen T, Wang Y, et al. SAPHO syndrome complicated by IgG4-related ophthalmic disease: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1563542.
4. Noda R, Inoue T, Tsunoda S, et al. Surgical management for IgG4-related ophthalmic disease by a transcranial biopsy combined with extraorbital decompression: illustrative case. J Neurosurg Case Lessons. 2021;1(8):CASE20170.