IgG4相關眼病（Mikulicz病等）
1. 什麼是IgG4相關眼病？
Section titled “1. 什麼是IgG4相關眼病？”IgG4相關眼病（IgG4-related ophthalmic disease; IgG4-ROD）是一種原因不明的疾病，表現為血清IgG4升高，IgG4陽性漿細胞浸潤眼眶，導致腫塊和組織增厚。它被視為全身性IgG4相關疾病（IgG4-RD）的眼眶局限型。
IgG4-RD是一種疾病，其中產生血清免疫球蛋白之一IgG4的漿細胞浸潤全身多個器官，導致腫塊形成和組織增厚。該概念於2001年作為自體免疫性胰臟炎的病因確立。在眼科領域，IgG4相關Mikulicz病於2004年首次報告，隨後IgG4相關疾病的概念擴展到眼科。診斷標準於2014年首次建立1)，並於2023年修訂1)。
在日本，原發性眼眶腫瘤中最常見的是淋巴增殖性疾病，包括惡性淋巴瘤、反應性淋巴增生、IgG4-ROD和特發性眼眶炎症（IOI）。僅淋巴增殖性疾病就佔所有眼眶腫瘤的50-60%。已發現17-60%診斷為特發性眼眶炎症的病例實際上是IgG4-ROD。許多以前稱為Mikulicz病和特異性眼眶炎症的病例已被重新歸類為此病。
IgG4-ROD無性別差異，平均年齡約為55-60歲，20歲以下病例罕見。
IgG4-ROD的發生部位
Section titled “IgG4-ROD的發生部位”在一項378例的多中心研究中，發生部位的分佈如下1)：
| 發生部位 | 頻率 |
|---|---|
| 淚腺 | 62-88%（378例研究中為86%） |
| 眼眶脂肪 | 28.6-40% |
| 眼外肌 | 19-25%（378例研究中為21%） |
| 三叉神經周圍 | 9.5%～39%（378例研究中為20%） |
| 眼瞼 | 12% |
| 鼻淚管系統 | 1.5%～9.5% |
同一研究中，自覺症狀包括乾眼22%、複視20%、視力下降8%、視野缺損5%1)。
血清IgG4正常值低於135 mg/dL，特徵性表現為三大病變：淚腺腫脹、三叉神經周圍腫塊和外眼肌腫脹。其他眼眶病變包括眼眶脂肪腫脹、視神經和血管周圍腫塊，以及眼瞼皮下、結膜、淚囊和鞏膜的病變。
2. 主要症狀和臨床所見
Section titled “2. 主要症狀和臨床所見”
- 眼瞼腫脹：由淚腺腫大引起。典型表現為無痛性、緩慢進展。常為對稱性，若伴有唾液腺腫脹，則歸類為Mikulicz病。
- 眼球突出：由外眼肌和眼眶軟組織腫脹引起。
- 複視：外眼肌病變可導致限制性斜視。下直肌最常受累。
- 視力下降和視野缺損：由壓迫性視神經病變引起。一項378例的研究中，視力下降佔8%，視野缺損佔5%1)。
- 乾眼症：在378例研究中佔22%。但由於淚腺組織破壞有限，通常不如乾燥症候群嚴重。
臨床所見（醫師檢查時確認的發現）
Section titled “臨床所見（醫師檢查時確認的發現）”- 淚腺腫大：伴有S形變形的眼瞼腫脹。MRI上雙側淚腺腫大最為常見。
- 三叉神經腫大：眶上和眶下神經周圍的腫塊。這是IgG4-ROD的特徵性表現，有助於與甲狀腺眼病鑑別。
- 眼外肌腫大：需要與甲狀腺眼病鑑別。
- 視神經周圍病變：可能併發視神經病變。IgG4水平超過500 mg/dL的高值病例需特別注意。
- MRI表現：T1加權像呈等信號，T2加權像呈低信號，釓增強後均勻強化。
全身病變見於68%的IgG4-ROD患者。最常見的受累部位是唾液腺（43%）、淋巴結（27%）和胰腺（20%）。
兩者均可表現為眼外肌腫大和眼球突出。鑑別依賴於血清IgG4水平、甲狀腺功能檢查（T3、T4、TSH）、MRI表現（IgG4-ROD顯示T2低信號，易伴三叉神經肥大）以及組織活檢。IgG4-ROD更常伴有淚腺腫大，而甲狀腺眼病以下直肌和內直肌腫大為主。
3. 原因和風險因素
Section titled “3. 原因和風險因素”IgG4-ROD的病因尚不明確，但認為與體液免疫和細胞免疫異常有關。
- B細胞異常：利妥昔單抗（抗CD20）的有效性強烈提示B細胞的參與。
- Th2細胞因子：據報導IL-4、IL-5、IL-13產生增加，伴有嗜酸性粒細胞增多和IgE升高。
- 抗原刺激：淚腺中的體細胞超突變暗示局部免疫反應。
風險因子包括老年男性（全身型）、異位性體質、氣喘、過敏性鼻炎。IgG4-ROD患者可能具有較高的非何杰金氏淋巴瘤風險；2023年修訂標準的Attention II也提醒注意MALT以外的濾泡性淋巴瘤和瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）1)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”2023年修訂版IgG4-ROD診斷標準1)
Section titled “2023年修訂版IgG4-ROD診斷標準1)”根據以下三項進行判斷。
| 項目 | 內容 |
|---|---|
| ① 影像學所見 | 淚腺腫大、三叉神經腫大、外眼肌腫大，以及各種眼組織中出現腫塊、腫大或肥厚性病變 |
| ② 病理組織學所見 | 顯著的淋巴漿細胞浸潤。IgG4陽性/IgG陽性細胞比例≥40%，或IgG4陽性細胞數≥50/HPF（×400）。常可見生發中心。 |
| ③ 血清IgG4 | >135 mg/dL |
- 確定: 滿足①②③全部3項
- 高度可能: 滿足①②2項
- 疑似: 滿足①③2項
2023年修訂新增的注意事項1):
- 注意I: 注意視神經病變導致的視力下降和視野缺損。肥厚性硬腦膜炎也可引起視神經病變。
- 注意II: 不僅MALT淋巴瘤，濾泡性淋巴瘤和瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）也可在IgG4-ROD背景下發生。
- MRI: T1加權像等信號，T2加權像低信號，釓增強後均勻強化。
- FDG-PET/CT: 有助於檢測遠端和無症狀病變。
臨床檢查注意事項
Section titled “臨床檢查注意事項”血清IgG4水平是治療反應的標誌物。但需注意，40%的確診IgG4-RD患者血清IgG4正常。此外，IgG4升高也可見於胰腺癌、淋巴瘤和ANCA相關性血管炎，因此特異性有限。
必需檢查包括血清IgG4測定、影像學檢查（增強MRI/CT）以及活檢+組織病理學檢查（包括免疫組織化學）。
與MALT淋巴瘤的鑑別尤為重要。MALT淋巴瘤通常IgG4染色陰性，但部分病例可陽性。檢測活檢標本中IgH基因重排有助於鑑別。
| 鑑別疾病 | 鑑別要點 |
|---|---|
| MALT淋巴瘤 | IgH基因重組檢測。也可能IgG4染色陽性，需注意。 |
| 濾泡性淋巴瘤/瀰漫性大B細胞淋巴瘤 | 2023年修訂標準Attention II中提出警示1) |
| 修格蘭氏症候群 | 抗Ro/La抗體。淚腺和唾液腺萎縮為主。 |
| 類肉瘤病 | ACE值、胸部影像、非乾酪性上皮樣肉芽腫。 |
| 肉芽腫性多血管炎 | ANCA血清學。 |
| 甲狀腺眼病變 | 甲狀腺功能檢查（T3、T4、TSH）。無三叉神經肥大。 |
| 特發性眼眶炎症（IOI） | 通過IgG4染色重新分類。17-60%的IOI為IgG4-ROD。 |
| 細菌或真菌感染 | 急性發作、疼痛、發燒。 |
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”治療前必須進行組織診斷以排除惡性腫瘤。如果僅有眼部病變，或除唾液腺外無其他器官病變，有時不一定需要治療。但是，除了美容改善目的外，如果出現視力下降、視野狹窄等視功能障礙，則是治療的絕對適應症。
口服類固醇逐漸減量療法（第一線治療）
Section titled “口服類固醇逐漸減量療法（第一線治療）”起始劑量為潑尼松龍30mg/天（0.6mg/kg/天），每2週減量10%。維持劑量10mg/天至少持續3個月。
初始反應極好，達89-100%，但治療期間和治療後的復發率高達70%。據報導，持續維持劑量5mg/天可將3年復發率從92%降至23%。
類固醇脈衝療法（視神經病變病例）
Section titled “類固醇脈衝療法（視神經病變病例）”適用於因視神經病變導致視力下降或視野缺損嚴重的情況。一個療程為氫化可的松500mg靜脈滴注，每日1次，連續3天，共1-3個療程。一項44例視神經病變的綜述顯示，大多數病例通過類固醇、利妥昔單抗或減壓手術視力得到恢復，但無光感的重症病例恢復不良1)。
利妥昔單抗（日本健保不給付）
Section titled “利妥昔單抗（日本健保不給付）”利妥昔單抗（抗CD20抗體）是最有效的疾病修飾藥物，有效率為93%，復發率為9%。推薦間隔14天兩次1g靜脈輸注。在日本屬於健保不給付藥物，參考海外使用經驗考慮給藥。
其他免疫抑制劑
Section titled “其他免疫抑制劑”對於類固醇抵抗或復發病例，可使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑，但證據有限。
如果病變局限於淚腺或不宜全身給藥，可選擇淚腺切除或局部類固醇注射。
復發常見於減量過程中（prednisolone 減至 10mg/日以下時）或停用類固醇後。復發時的處理包括重新口服類固醇（6-10 週）或加用 rituximab 等疾病修飾藥物。Rituximab 的復發率最低，為 9%。維持劑量 5mg/日的長期持續可將 3 年復發率從 92% 降至 23%，因此長期管理計劃很重要。
6. 病理生理學與詳細發病機轉
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機轉”IgG4-RD 的三個主要病理特徵如下：
- 密集的淋巴漿細胞浸潤
- 席紋狀纖維化
- 閉塞性靜脈炎
如果其中兩個（最常見的是 1 和 2 的組合）存在，則可診斷為 IgG4-RD。在 IgG4-ROD 中，可見 T 淋巴細胞，淚腺病變中可能沒有席紋狀纖維化。
免疫組織化學方面，標準是 IgG4 陽性漿細胞 / IgG 陽性細胞比例 ≥40%，或 IgG4 陽性細胞 ≥50/HPF（×400）。對於淚腺疾病，採用更嚴格的標準，要求 ≥100 個 IgG4 陽性細胞/HPF1)。
B 細胞異常是病理生理的核心，rituximab 的有效性支持了這一點。Th2 細胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）的過度產生導致 IgG4 和 IgE 升高以及嗜酸性粒細胞增多。淚腺中體細胞超突變的證據表明存在局部抗原驅動反應。
IgG4 相關 Mikulicz 病的特徵是淚腺和唾液腺對稱性腫大。由於淚腺組織破壞有限，乾眼症狀通常不如 Sjögren 症候群明顯。對類固醇治療的反應通常良好，但減量過程中的復發是一個問題。併發嚴重視神經病變的病例可能導致失明，視力預後可能比眼眶低惡性度淋巴瘤更差。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”2023 年修訂診斷標準的制定及其背景1)
Section titled “2023 年修訂診斷標準的制定及其背景1)”Takahira等人（2024）1)基於厚生勞動省難治性疾病研究組的多中心研究，發布了修訂版診斷標準，在2014年版診斷標準中增加了注意I（視神經病變的警示）和注意II（MALT以外淋巴瘤的警示）。該修訂基於378例的多中心研究（淚腺86%、眼外肌21%、三叉神經20%）以及44例視神經病變的回顧（年齡17-86歲，中位61歲，男女比例30:14，血清IgG4中位值355 mg/dL）。在44例視神經病變回顧中，許多患者透過類固醇、利妥昔單抗或減壓手術恢復了視力，但無光感的嚴重病例恢復不佳。
SARS-CoV-2疫苗接種後的IgG4-ROD 2)
Section titled “SARS-CoV-2疫苗接種後的IgG4-ROD 2)”Zhang等人（2024）報告了1例SARS-CoV-2疫苗接種後發生IgG4-ROD的病例，並透過文獻回顧整理了感染後和接種後的少數病例。其中5例發生在疫苗接種後，4例發生在感染後。但因果關係尚未確定，免疫調節異常的參與仍處於假說階段2)。
與SAPHO症候群的關聯 3)
Section titled “與SAPHO症候群的關聯 3)”Liu等人（2025）報告了1例IgG4-ROD合併SAPHO症候群的病例。TNF-α路徑的參與仍處於假說階段，尚未確立為兩種疾病的治療標靶。兩種疾病合併雖罕見，但可能呈難治性病程3)。
經顱入路眼眶減壓術 4)
Section titled “經顱入路眼眶減壓術 4)”Noda等人（2021）對一名血清IgG4水平為1,255 mg/dL的63歲男性實施了經翼突經顱活檢和眼眶外壁減壓術。術後3天，視力從0.7 LogMAR改善至-0.1 LogMAR，眼壓從31 mmHg正常化至15 mmHg。該手術選擇對於類固醇治療風險高或需要快速改善視功能的病例值得關注。4)
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Takahira M, Goto H, Azumi A. The 2023 revised diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol. 2024;68:293-301.
- Zhang P, Wu Q, Xu X, et al. A case of IgG4-related ophthalmic disease after SARS-CoV-2 vaccination: case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1303589.
- Liu C, Chen T, Wang Y, et al. SAPHO syndrome complicated by IgG4-related ophthalmic disease: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1563542.
- Noda R, Inoue T, Tsunoda S, et al. Surgical management for IgG4-related ophthalmic disease by a transcranial biopsy combined with extraorbital decompression: illustrative case. J Neurosurg Case Lessons. 2021;1(8):CASE20170.