甲狀腺眼症（葛瑞夫茲眼症的眼眶病變）

1. 什麼是甲狀腺眼病？

定義

甲狀腺眼病（TED）是一種自體免疫疾病，由甲狀腺功能異常相關的免疫功能異常誘發眼眶內部組織發炎，導致眼眶脂肪組織和眼外肌體積增大。球後組織壓力升高引起眼球突出。最常見於甲狀腺功能亢進症（Graves病/巴塞多病），但也可能以甲狀腺功能正常的 euthyroid ophthalmopathy 形式發病。甲狀腺眼病與甲狀腺激素無關，是涉及甲狀腺相關自體抗體的自體免疫疾病之一。

約40-50%的Graves病患者出現眼部症狀。重症眼眶病變在所有Graves病患者中佔5-10%，相對罕見。

流行病學

據報導，女性患病率為16/100,000人年，男性為2.9/100,000人年¹⁾。發病年齡在40-50歲和60-70歲有兩個高峰¹⁾。吸菸是甲狀腺眼病的最大危險因子，顯著增加發病風險²⁾。年輕患者以眼球突出為主要表現，老年患者以複視為主要表現，呈現年齡相關模式。

甲狀腺眼病的自然病程遵循Rundle曲線，從活動期（發炎期，通常持續1-3年）過渡到穩定期（非發炎期）³⁾。治療介入的時機基於該曲線決定。

四大症狀概述

眼瞼症狀

特徵性表現為上眼瞼腫脹、上眼瞼退縮和上眼瞼遲落。

Dalrymple徵：上眼瞼退縮導致眼裂增寬。

von Graefe徵：向下注視時上眼瞼下落遲緩（lid lag）。

眼球突出

年輕人較多（眼眶支撐組織脆弱）。

使用Hertel眼球突出計評估。日本人正常值為10～15mm（平均13mm）。兩眼差異在2mm以內為正常。

複視

老年人較多。由眼外肌發炎和纖維化導致的限制性斜視引起。

下直肌最常受累 → 上轉障礙最常見。其次為內直肌受累導致的外轉障礙。

視力障礙

由角膜損傷（兔眼性角膜病變）或**壓迫性視神經病變（DON）**引起。

DON發生於約5%的病例¹⁾，需要緊急干預。體徵包括RAPD陽性、CFF降低和視野缺損。

Q 甲狀腺功能正常時也會發生甲狀腺眼病嗎？

即使在甲狀腺功能正常的情況下，也可能作為 euthyroid ophthalmopathy 發生。甲狀腺眼病是一種獨立於甲狀腺激素水平進展的自身免疫性疾病，如果甲狀腺相關自身抗體（TRAb、TSAb）陽性，則可能發病。如果存在眼瞼退縮或眼球突出，即使甲狀腺功能正常，也需要檢查甲狀腺相關自身抗體。

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀的階段性進展

早期以乾燥感、刺激感、流淚、畏光為主。隨著病情進展，出現眼眶周圍腫脹、眼球突出、複視、眼瞼後退，重症病例可導致角膜潰瘍、壓迫性視神經病變。

特徵性徵候

以下為甲狀腺眼病特徵性的眼瞼所見。

徵候名稱	英文名稱	所見
Dalrymple徵	Dalrymple sign	上眼瞼退縮導致瞼裂開大，上方角膜緣上方露出鞏膜。
von Graefe徵	眼瞼遲滯	向下注視時上眼瞼跟隨延遲的現象。
Stellwag徵	Stellwag徵	眨眼減少與不完全閉眼
Gifford徵	Gifford徵	上眼瞼外翻困難

眼球突出的評估

眼球突出使用Hertel眼球突出計測量。日本人的正常值為10～15mm（平均13mm），左右差異在2mm以內為正常。Hertel值超過18mm提示眼球突出¹⁾。

壓迫性視神經病變（DON）

肥厚的外眼肌在眼眶尖端壓迫視神經引起。約5%的病例發生¹⁾，具有高度緊急性。RAPD（相對性傳入性瞳孔缺損）陽性、CFF（臨界融合頻率）下降、視野缺損是早期徵象。色覺異常也是重要發現。

對生活品質的影響

疼痛、複視和外貌變化是降低生活品質的主要因素。甲狀腺眼病患者焦慮和憂鬱的共病率為36%，約為一般人群（18.9%）的兩倍⁵⁾。62%的中度患者和89%的重度患者有較高的生活品質障礙（評分≥4/7分）⁵⁾。據報導，生活品質下降程度與糖尿病、肺氣腫和心衰竭相當或更差。

Q 甲狀腺眼病變為什麼會出現複視？

這是由於眼外肌（尤其是下直肌）因發炎和纖維化而肥大和攣縮，導致正常眼球運動受限的侷限性斜視所致。下直肌最常受影響，因此上轉障礙最常見。眼外肌受累頻率依次為下直肌＞內直肌＞上直肌＞外直肌，多見於老年人。

3. 原因和風險因素

免疫學機制

甲狀腺功能異常相關的免疫功能失調會誘發眼眶內部組織的發炎。針對TSH受體（TSHR）的自體抗體（TRAb）激活眼眶纖維母細胞上的TSHR，導致發炎性細胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β等）的產生。CD4+/CD8+ T細胞浸潤眼眶組織並放大發炎反應。

活化的纖維母細胞增加糖胺聚醣（GAG）和玻尿酸的合成，導致組織水腫和保水。纖維母細胞分化為脂肪細胞和肌纖維母細胞，導致眼眶脂肪膨脹和眼外肌纖維化³⁾。

IGF-1受體（IGF-1R）與TSHR形成複合體，協同參與眼眶纖維母細胞的活化⁴⁾。此機制是替妥木單抗（IGF-1R抑制劑）的治療標靶。

風險因子

吸菸是最大的風險因子，與發病風險、嚴重度及治療抗性均有關聯²⁾。此外，甲狀腺功能不穩定、放射性碘治療後的急性期、高齡及男性亦與重症風險有關。

4. 診斷與檢查方法

Hutchings KR, Fritzhand SJ, Esmaeli B, et al. Graves’ Eye Disease: Clinical and Radiological Diagnosis. Biomedicines. 2023;11(2):312. Figure 2A. PMCID: PMC9953404. License: CC BY 4.0.

冠狀位T1加權增強MRI顯示雙側眼眶眼外肌（箭頭）顯著肥大，外直肌相對保留，呈現TED特有的不對稱肌腹肥大模式。這與本文「4. 診斷與檢查方法」一節討論的眼外肌增厚（肌腱保留、肌腹肥大）相對應。

診斷方法

眼瞼退縮、眼球突出和複視三聯徵強烈提示TED。即使甲狀腺功能正常，甲狀腺相關自體抗體陽性也可診斷為TED。

血液檢查

檢測甲狀腺激素（FT₄、FT₃）、TSH和甲狀腺自體抗體。檢測對象包括TRAb（TSH受體抗體）、TSAb（甲狀腺刺激抗體）、抗TG抗體（抗甲狀腺球蛋白抗體）和抗TPO抗體（抗甲狀腺過氧化物酶抗體）。其中至少一項為陽性。

影像學檢查

MRI（首選）：T1加權像評估眼外肌形態。STIR（短TI反轉恢復）序列顯示炎症區域為高信號，有助於評估炎症活動性。冠狀位是必需的，可同時評估除下斜肌外的所有眼外肌。軸位評估內直肌和外直肌。

CT：確認眼外肌肥厚（肌腱不受影響、肌腹肥大的模式為TED特徵），並使用骨窗評估眼眶骨壁。

B-scan超音波：輔助評估眼外肌肥大。

CAS（臨床活動性評分）

CAS是Mourits等人於1989年提出的發炎活動性評估7項評分系統（0-7分）⁶⁾。

評估7項：①自發性球後疼痛、②眼球運動時疼痛、③眼瞼發紅、④眼瞼腫脹、⑤結膜發紅、⑥結膜水腫、⑦淚阜/半月皺襞腫脹。

CAS≥3/7判定為活動期，適合類固醇脈衝療法。CAS≥4/7是替妥木單抗RCT的納入標準。

EUGOGO嚴重度分類與治療方針

嚴重度	基準	治療方針
輕度	對日常生活影響輕微	補充硒 + 觀察
中重度	眼瞼後退≥2mm、眼球突出超過正常值≥3mm、複視	類固醇脈衝療法、替妥木單抗
視力威脅型	壓迫性視神經病變、角膜潰瘍	緊急眼眶減壓術或高劑量類固醇

根據EUGOGO（歐洲Graves眼症小組）2021年版臨床診療指引的分類¹⁾。NOSPECS分類（0～6級）和VISA分類（視力、發炎、斜視、外觀）也用於嚴重度評估。

鑑別診斷

鑑別疾病	鑑別要點	影像學發現
IgG4相關眼疾	淚腺腫大+外眼肌腫大，血清IgG4升高	淚腺及外眼肌瀰漫性腫大
外眼肌炎（眼眶肌炎）	急性發作，疼痛劇烈	肌腱部增厚（甲狀腺眼病變為肌腹增厚，肌腱部不受影響）
眼眶腫瘤/轉移性腫瘤	單眼性、進行性	腫塊形成

Q 什麼是臨床活動性評分（CAS）？

它是評估甲狀腺眼病炎症活動性的7項評分系統（0-7分）。評估的7個項目包括：①自發性球後疼痛、②眼球運動時疼痛、③眼瞼發紅、④眼瞼腫脹、⑤結膜發紅、⑥結膜水腫、⑦淚阜/半月皺襞腫脹。3分及以上判定為活動期。它是治療選擇的重要指標，用於判斷是否適合進行類固醇脈衝療法或替妥木單抗治療。

5. 標準治療方法

5-1. 一般管理

甲狀腺功能正常化是必要條件，與內分泌科的協作不可或缺。戒菸指導在所有病例中實施，以消除吸菸這一導致病情加重和治療抵抗的最大風險因素。

硒補充：對於輕度TED，補充硒200μg/天持續6個月有助於改善疾病活動性，建議使用¹⁰⁾。

角膜與眼表面保護：基本措施包括頻繁使用人工淚液和角膜保護眼藥水，以及睡前塗抹眼藥膏。對於重度兔眼，考慮外側瞼板縫合術。

5-2. 類固醇療法（活動期的標準治療）

類固醇脈衝療法（第一線治療）：甲基潑尼松龍500–1000 mg/週，持續6–12週¹⁾。靜脈注射類固醇比口服類固醇更有效⁹⁾。建議累積劑量不超過8克（以降低肝損傷風險）。

標準方案：甲基潑尼松龍1克×3天作為一個療程。

口服潑尼松龍：對於靜脈給藥困難的中重度病例，從1 mg/kg/天開始。

局部類固醇注射：對於上眼瞼水腫和炎性眼瞼退縮，局部注射曲安奈德（Kenacort-A® 1安瓿）有效。

5-3. 生物製劑與免疫調節治療

替普羅妥木單抗（IGF-1R抑制劑）：對於活動性中重度TED，這是一種有望改善眼球突出和複視的治療藥物。5項RCT（共411例）的統合分析證實，眼球突出顯著減少、24週時CAS 0~1的達成率顯著改善、複視改善率顯著提高⁴⁾，且嚴重不良事件未顯著增加。兩項主要RCT——Smith等人（2017年，42例 vs 45例）⁷⁾和Douglas等人（2020年，41例 vs 42例）⁸⁾——已建立證據基礎。

利妥昔單抗（抗CD20單株抗體）：一項多中心隨機試驗顯示，它可能降低難治性中重度TED的疾病活動性¹²⁾。

托珠單抗（IL-6受體抑制劑）：正在考慮用於對類固醇和利妥昔單抗難治的病例。

5-4. 眼眶放射治療

對於中重度TED，通常與免疫抑制治療合併使用。通常以20 Gy/10次，在2週內完成照射。與類固醇合併使用被認為比單一治療更有效。

5-5. 外科治療（非發炎期）

手術原則上應在Rundle曲線進入穩定期、發炎消退後計畫進行。手術順序必須嚴格遵守，因為前次手術的結果直接影響後續手術計畫。

步驟1：眼眶減壓術

適應症：重度眼球突出、壓迫性視神經病變（緊急適應症）

術式與效果：有五種術式，結合內側壁、眶底、外側壁和脂肪。單壁減壓可改善眼球突出-1.4至-2.3毫米，三壁加脂肪減壓可改善-4.6至-5.0毫米。

一項633隻眼的多中心研究證實，同一術式在不同術者之間無顯著差異，具有穩定的可重複性¹¹⁾。

第2步：斜視手術

適應症：非發炎期穩定後的複視及眼球運動障礙

基本術式：下直肌後徙術是最常見的手術方式。根據限制性斜視的程度決定手術量。

也用於處理眼眶減壓術後新出現的複視（約30%）。

第3步：眼瞼手術

適應症：非發炎穩定期的眼瞼後退、功能性和美觀問題

術式：上眼瞼後退選擇Müller肌切除術或上眼瞼提肌後退術。據報告，Müller肌切除與提肌後退合併使用可獲得良好效果。

在眼眶減壓和斜視手術術後變化穩定後再進行計劃。

Q 甲狀腺眼病的手術按什麼順序進行？

按眼眶減壓術→斜視手術→眼瞼手術的順序進行。由於前一次手術的結果會影響後續手術的計劃，因此遵循這一順序很重要。原則上，所有手術都應在非活動期（Rundle曲線的穩定期）後計劃。在活動期進行手術會增加術後波動和復發的風險。

Q 替妥木單抗是一種什麼藥物？

它是一種抑制IGF-1受體（IGF-1R）的單克隆抗體。它阻斷眼眶成纖維細胞上IGF-1R和TSHR的複合信號，抑制炎症和組織膨脹。五項隨機對照試驗（共411例）的薈萃分析證實了眼球突出、複視和CAS的顯著改善。嚴重不良事件沒有顯著增加，但長期安全性（聽力障礙、高血糖等）仍在評估中。

6. 病理生理學與詳細發病機制

眼眶組織的病理學

與甲狀腺功能異常相關的免疫功能異常誘發眼眶內部組織發炎，導致眼眶脂肪組織和眼外肌體積增大。球後組織壓力升高引起眼球突出。

眼眶脂肪組織的病理：脂肪細胞腫大，間質出現淋巴球浸潤，慢性發炎導致水腫和疤痕形成。糖胺聚糖（GAG）和玻尿酸合成增加引起組織液體滯留和腫脹。

眼外肌的病理：橫紋肌纖維間出現以淋巴球為主的發炎細胞浸潤，肌纖維發生變性壞死。間質因發炎出現水腫和增厚，肌纖維間結締組織增生，形成眼外肌肥大。眼外肌受累頻率以下直肌最高，依次為內直肌、上直肌和外直肌。因此，上轉障礙最常見，其次為外轉障礙。

上眼瞼後退的發生機制

兩種機制共同作用導致。

①上眼瞼提肌的病理：發炎導致肌細胞水腫，引起眼瞼水腫。脂肪組織侵入肌纖維間，肌細胞壞死和疤痕化，提肌功能改變。

②Müller肌的病理：Müller肌是受交感神經支配的平滑肌，因甲狀腺功能亢進症伴隨的交感神經亢進而持續收縮，提舉瞼板，使瞼裂開大。

免疫信號通路

針對TSH受體（TSHR）的自體抗體（TRAb）激活眼眶纖維母細胞上的TSHR，通過下游信號產生發炎性細胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）。CD4+/CD8+ T細胞浸潤眼眶組織，放大發炎反應。活化的纖維母細胞分化為脂肪細胞和肌纖維母細胞，分別導致眼眶脂肪膨脹和外眼肌纖維化³⁾。

IGF-1R與TSHR形成複合物，協同參與眼眶纖維母細胞的活化⁴⁾。阻斷該複合物信號是替妥木單抗的作用機制。

Rundle曲線與病程分期

從發炎活動期（通常1～3年）到穩定期（非發炎期）的自然病程被概念化為Rundle曲線¹³⁾。實際治療干預需在評估活動性和嚴重程度後選擇¹⁾。活動期優先進行抗炎治療，非發炎穩定期制定手術計劃。

7. 最新研究與未來展望

Teprotumumab的長期證據

FDA核准後數據仍在持續累積。5項RCT（共411例）的統合分析⁴⁾已確認其有效性與安全性，但長期安全性（如聽力障礙、高血糖等長期結果）有待第四期試驗結果。同時也在探討將其適應症擴展至非活動期TED的可能性。

眼眶減壓手術精確度的提升

一項涉及7個機構、7名術者、633隻眼睛的多中心研究¹¹⁾證實，當實施相同術式時，術者之間無顯著差異。這是支持多中心RCT統計有效性的重要發現。內視鏡內側壁減壓術與開放手術相比，在內側壁加底壁減壓中報告了顯著更大的突出度改善（-3.67mm vs -2.97mm，p=0.008）。術前眼球突出度與術後突出度變化顯著相關（p<0.001），再次確認了術前評估的重要性。

生物標誌物與個體化治療

TRAb和TSAb在活動期的波動與CAS相關，基於生物標誌物的治療選擇研究正在進行中。托珠單抗（IL-6抑制劑）在難治性病例中的大規模RCT值得期待。

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