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神經眼科

甲狀腺視神經病變

一目了然的要點

Section titled “一目了然的要點”

1. 什麼是甲狀腺視神經病變？

Section titled “1. 什麼是甲狀腺視神經病變？”

甲狀腺視神經病變（dysthyroid optic neuropathy: DON）是甲狀腺眼病（thyroid eye disease: TED）相關的視神經功能障礙。TED又稱格雷夫斯眼病（Graves orbitopathy: GO），是一種自體免疫疾病，由於眼外肌和眼眶內脂肪腫大導致眼眶內壓升高，壓迫視神經而引起。它是TED最嚴重的併發症之一，若不治療，可能導致永久性視力喪失。

DON發生於所有TED病例的0.9%至8.6%1)，約70%為雙眼發病。半數以上患者矯正視力保持在0.5以上，但最嚴重時可導致失明。透過適當治療，視功能有望恢復，因此早期診斷極為重要。

Q 患有甲狀腺眼病就一定會得DON嗎？
A

只有約3%至8%的TED病例會發展為DON，因此大多數TED患者不會進展為DON。但若存在肌病型表現型、吸菸、高齡等風險因素，則需注意。詳情請參見「病因與風險因素」一節。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”
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Jesús Barrio-Barrio, Alfonso L Sabater, Elvira Bonet-Farriol et al. Graves’ Ophthalmopathy: VISA versus EUGOGO Classification, Assessment, and Management. Journal of Ophthalmology. 2015 Aug 17; 2015:249125. Figure 4. PMCID: PMC4553342. License: CC BY.
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自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

DON的初發症狀是中心視力模糊和顏色鮮豔度下降（彩度降低）。視力下降程度從輕微到無光感不等，但半數以上患者維持視力0.5以上。

主要自覺症狀如下所示。

  • 視力下降：自覺為中心視力霧視。呈急性至亞急性病程。
  • 彩度降低：以紅色為主，顏色不如以前鮮豔。
  • 複視：在肌腫大型表現中，常因眼球運動受限而主訴複視。
  • 眼眶不適：可能感到鈍痛或搏動性疼痛。

臨床所見

Section titled “臨床所見”

DON的主要臨床所見及其出現頻率如下所示。

臨床所見出現頻率
視力下降約80%
色覺減退約77%
視野缺損約71%
眼球運動受限約70%
視神經乳頭水腫約20%

其他重要的臨床發現列舉如下。

  • 相對性傳入性瞳孔障礙（RAPD）：當視神經病變程度不對稱時呈陽性。雙眼同等程度受損時無法檢測到。
  • 閃爍值降低：反映視神經功能障礙。
  • 充血性軟組織徵象：眼瞼腫脹、結膜充血和水腫變得明顯。
  • 上視時眼壓升高：可能觀察到超過9 mmHg的升高。
  • 眼球突出：在DON中不一定明顯。認為緊張的眼瞼限制眼球向前移動，導致眼眶壓力瀰漫性升高。

76%的DON病例為雙側，約半數無視乳頭腫脹。即使視乳頭無異常，DON也可能發生，因此視功能檢查與影像學檢查的結合至關重要。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

TED是一種自體免疫疾病，由針對眼眶纖維母細胞表面TSH受體和IGF-1受體的自體抗體引起。抗體結合導致脂肪分化、T淋巴球活化和細胞激素釋放，導致糖胺聚醣（GAG）在眼眶脂肪和肌肉中沉積。

TED大致分為兩種表現型。

脂肪增生型

別名：I型、脂肪生成型

特徵：主要表現為脂肪擴大和上眼瞼提肌瘢痕化。約佔TED患者的三分之二。

與DON的關聯：除非嚴重眼球突出導致視神經伸展，否則很少導致DON。

肌病型

別名：II型、肌病型

特徵：伴有眼外肌肥大，表現為充血性軟組織徵象和眼球運動障礙。約佔TED患者的三分之一。

與DON的關聯：容易在眼眶尖端發生視神經壓迫，是DON的主要原因。

TED本身在女性中較常見（男女比1:4），而DON傾向於發生在老年男性中。主要風險因素如下所示。

  • 吸菸：TED進展和DON發生的最大風險因素。
  • 高齡：60歲以上人群中重度TED的頻率較高。
  • 糖尿病：作為合併症，增加DON的風險。
  • 放射性碘治療（RAI）：使TED進展風險增加高達40%。
  • 免疫反應刺激因子：包括間歇性感染、局部手術和其他誘發因素。

甲狀腺功能異常與TED的嚴重程度相關，但與DON的發生或嚴重程度無明確相關性。此外，即使所有甲狀腺自體抗體均為陰性，也可能發生DON。

Q 吸菸會使DON風險增加多少？
A

吸菸被認為是TED進展和DON發生的最重要風險因素。放射性碘治療後TED惡化的風險在吸菸者中也更高。已知戒菸可降低TED的治療抵抗性。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

DON的診斷基於TED患者視神經功能障礙的確認以及影像學上眶尖部壓迫的表現。

心理物理學檢查

Section titled “心理物理學檢查”
  • 自動視野計：最常用的檢查。常見中心暗點和旁中心暗點。約70%的病例可檢測到下方弓形暗點、水平缺損、瀰漫性敏感度下降和生理盲點擴大。
  • 色覺檢查：在不對稱性視神經病變中，受累較重的眼可檢測到色飽和度下降。對稱且緩慢發病的病例可能不明顯。
  • RAPD檢查：檢測視神經病變的簡單有效方法。對稱性受累時為陰性。
  • 閃爍值檢查：作為視神經功能下降的早期指標有用。
  • VEP（視覺誘發電位）：約四分之三的DON病例顯示潛伏期延長和波幅降低。當臨床發現或視野結果不明確時作為輔助手段使用。
  • OCT（光學同調斷層掃描）：可客觀評估視網膜神經纖維層（RNFL）和黃斑神經節細胞複合體（GCL）的變薄。

影像診斷

Section titled “影像診斷”

影像診斷對於DON的確診和手術計畫是必需的。

檢查主要優點
CT骨骼顯示清晰。最適合手術計畫。
MRI（STIR）有助於評估發炎活動性。
  • CT：常顯示眼眶尖部的擁擠狀態（apical crowding）。重度眼眶尖部擁擠是預測因子，敏感性62%，特異性91%。當視神經尖部消失超過50%時，敏感性80%，特異性70.6%。也用於手術計畫和術中導航。
  • MRI：特別是STIR（短tau反轉恢復）序列可評估發炎活動性。內直肌和上直肌-提肌複合體的肥大會增加DON的發生率。僅冠狀切面可能遺漏總腱環附近的視神經壓迫，因此聯合使用水平切面成像很重要。

臨床檢查

Section titled “臨床檢查”

有報告指出，近期發生DON的患者中96%具有高力價的甲狀腺刺激免疫球蛋白（TSI）。然而，即使所有自體抗體均為陰性，也可能發生DON，因此僅憑血清學檢查不能排除診斷。

Q CT和MRI哪個應優先選擇？
A

CT因骨骼顯示清晰、快速、便宜且適合手術計畫，常作為首選。另一方面，MRI的STIR序列在評估發炎活動性方面更優。兩者互補，應根據情況選擇使用。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

藥物治療

Section titled “藥物治療”

DON的第一線治療是類固醇脈衝療法（或半脈衝療法）。

  • 類固醇脈衝療法：甲基潑尼松龍（IVMP）1克/天，連續3天靜脈注射。這算作一個療程，進行1至3個療程1)。
  • 後續治療：脈衝治療後改為口服潑尼松龍。應避免快速減量，否則可能導致視神經病變復發。
  • 累積劑量限制：潑尼松龍等效累積劑量超過8克時，急性肝損傷導致的死亡風險增加1)。日本指南建議在脈衝治療前進行肝功能檢查、肝炎病毒檢查和T-SPOT檢查等預處理檢查1)。

EUGOGO指南（2021年）推薦每日最多1克，連續3天，如有改善趨勢則每週重複的高劑量給藥方案。

放射治療

Section titled “放射治療”

外部放射治療（EBRT）靶向淋巴細胞和成纖維細胞以抑制發炎。由於起效不快，不單獨用於急性期治療，而是作為類固醇治療的輔助手段。與類固醇聯合使用，已報導可預防DON的發生。

眼眶減壓術

Section titled “眼眶減壓術”

如果類固醇脈衝治療開始後2週內視神經功能未見改善，則考慮緊急眼眶減壓術。在日本，22%至38%的DON患者接受了眼眶減壓術1)。

手術入路包括以下：

  • 經皮入路：通過上眼瞼皺褶切口到達深部外側壁。
  • 經結膜入路：到達包括內側壁和後支柱在內的眼眶底。
  • 經鼻內視鏡入路：用於經內側壁的入路。

透過擴大眼眶尖端的容積來減壓視神經，目標部位包括內側壁、眼眶底和深外側壁。術前CT計劃和術中導航是有用的。

放射性碘治療前的注意事項

Section titled “放射性碘治療前的注意事項”

放射性碘（RAI）治療可能使多達20%的現有TED患者症狀惡化。建議在RAI前口服潑尼松進行預防性給藥。RAI後TED惡化的相關因素包括吸煙、治療前T3水平高、治療後甲狀腺功能減退症和巨大甲狀腺腫。

預後

Section titled “預後”

透過適當治療，約70%以上的患者可獲得視功能恢復。進行外科減壓術時，完全視力恢復的機率更高。

Q 如果類固醇脈衝治療沒有改善怎麼辦？
A

如果脈衝治療開始後兩週內視神經功能沒有改善，則考慮緊急眼眶減壓術。在日本，22-38%的DON患者接受了眼眶減壓術1)。

6. 病理生理學和詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學和詳細發病機制”

DON的發生涉及多種機制。

  • 壓迫機制（最重要）：在眼眶尖端，肥大的眼外肌壓迫視神經，阻礙軸漿流。眼眶減壓術後立即獲得視力和視野恢復，這強烈支持該機制。內直肌和上直肌/提肌複合體在通過Zinn腱環時靠近視神經，因此這些肌肉的肥大尤其會增加DON的發生率。
  • 牽拉機制（罕見）：嚴重的眼球突出牽拉視神經，損害軸突功能和血流。這比壓迫機制罕見得多。
  • 炎症機制：眼眶內炎症引起視神經炎。腎上腺皮質類固醇的有效性支持該機制。

作為TED的根本病理，自體抗體與具有多能性的眼眶纖維母細胞上的TSH受體和IGF-1受體結合，導致以下級聯反應。

  • 纖維母細胞分化為脂肪細胞或肌纖維母細胞
  • T淋巴球的活化產生TNF-α和IL-6等發炎性細胞因子
  • 糖胺聚醣（GAG）和玻尿酸的沉積導致眼眶水腫和肌肉腫大

這些過程的結果是眼眶內體積增加，在骨性眼眶的限制下導致視神經受壓或牽拉。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

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替普羅妥木單抗（抗IGF-1R抗體）

Section titled “替普羅妥木單抗（抗IGF-1R抗體）”

替普羅妥木單抗是一種單株抗體，特異性結合IGF-1受體（IGF-1R）的細胞外結構域，抑制TED中的免疫反應。

Cong等人（2024）對5項RCT（共411例）進行的統合分析報告，與安慰劑相比，替普羅妥木單抗顯著減少眼球突出、改善臨床活動評分（CAS）和複視。不良事件和嚴重不良事件的風險與安慰劑組無顯著差異2)。

對於DON，多項觀察性研究報告替普羅妥木單抗對類固醇、放射治療和手術抵抗的病例有效。替普羅妥木單抗在日本患者中的療效有待未來研究1)。

利妥昔單抗和托珠單抗

Section titled “利妥昔單抗和托珠單抗”
  • 利妥昔單抗（抗CD20抗體）：靶向B細胞。正在研究用於難治性活動性發炎性眼眶病。
  • 托珠單抗（抗IL-6抗體）：抑制IL-6訊息傳導。在難治性病例中報告了有限的療效。

這兩種藥物對DON的有效性證據均有限，需要進一步研究。

從甲狀腺功能低下症轉變為葛瑞夫茲病與DON

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Mizuochi等人（2025年）報告了一例55歲女性患者，從甲狀腺功能低下症轉變為葛瑞夫茲病並發展為DON。經過3個療程的1 g脈衝治療後，病情進展為DON，但追加脈衝治療後視力恢復。然而，疾病活動持續超過4年，共經歷5次惡化。她反覆接受門診0.5 g每週一次脈衝治療，甲基普立朗累積劑量達到59.5 g，但未觀察到嚴重不良反應1)。

該報告提示，在DON的長期管理中，仔細監測（CAS、TSAb、眼眶MRI）非常重要。

Q 替普羅妥木單抗可以用於DON嗎？
A

目前，替普羅妥木單抗尚未被確立為DON的標準治療方法。然而，多項觀察性研究報告了其對類固醇或放射治療抵抗的DON病例有效，未來研究值得期待。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Mizuochi K, Hiromatsu Y, Nakamura Y, et al. Transition from hypothyroidism to Graves’ disease, development of thyroid eye disease, progression to optic neuropathy after inpatient pulse therapy, and long-term administration of outpatient pulse therapy: a case report with review of literature. Endocr J. 2025;72(1):115-122.
  2. Cong X, Pei L, Hu H. Teprotumumab for treating active thyroid eye disease: a meta-analysis. Medicine. 2024;104:e42966.
  3. Potvin ARGG, Pakdel F, Saeed P. Dysthyroid Optic Neuropathy. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023;39(6S):S65-S80. PMID: 38054987.

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