갑상선시신경병증

한눈에 보는 포인트

1. 갑상샘시신경병증이란?

갑상샘시신경병증(dysthyroid optic neuropathy: DON)은 갑상샘눈병증(thyroid eye disease: TED)에 동반된 시신경 기능 장애입니다. TED는 그레이브스눈병증(Graves orbitopathy: GO)이라고도 불리는 자가면역 질환으로, 바깥눈근육 및 눈확내 지방의 비대로 눈확내압이 상승하여 시신경이 압박됨으로써 발생합니다. TED 중 가장 심각한 합병증 중 하나이며, 치료하지 않고 방치하면 영구적인 시력 상실에 이를 수 있습니다.

DON은 전체 TED 증례의 0.9~8.6%에서 발생하며¹⁾, 약 70%가 양안성으로 나타납니다. 절반 이상은 교정 시력 0.5 이상을 유지하지만, 최악의 경우 실명에 이를 수도 있습니다. 적절한 치료를 하면 시기능 회복이 기대되므로 조기 진단이 매우 중요합니다.

Q 갑상샘눈병증이 있으면 반드시 DON이 되나요?

DON이 발생하는 것은 전체 TED 증례의 3~8% 정도이며, 대다수의 TED 환자는 DON에 이르지 않습니다. 다만 근육비대형 표현형이나 흡연, 고령 등의 위험 요인이 있는 경우 주의가 필요합니다. 자세한 내용은 「원인과 위험 요인」 항을 참조하십시오.

2. 주요 증상과 임상 소견

Jesús Barrio-Barrio, Alfonso L Sabater, Elvira Bonet-Farriol et al. Graves’ Ophthalmopathy: VISA versus EUGOGO Classification, Assessment, and Management. Journal of Ophthalmology. 2015 Aug 17; 2015:249125. Figure 4. PMCID: PMC4553342. License: CC BY.

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자각 증상

DON의 초발 증상은 중심 시력의 흐려짐과 색상 선명도 저하(채도 저하)입니다. 시력 저하 정도는 경미한 것부터 광각 소실까지 다양하지만, 절반 이상은 시력 0.5 이상을 유지합니다.

주요 자각 증상은 다음과 같습니다.

시력 저하: 중심 시력의 안개시로 자각됩니다. 급성에서 아급성 경과를 보입니다.
채도 저하: 특히 빨간색을 중심으로 색상이 이전보다 선명하지 않게 보입니다.
복시: 근종대형 표현형에서는 안구 운동 제한에 따라 복시를 호소하는 경우가 많습니다.
안와부 불쾌감: 둔하고 욱신거리는 통증을 느낄 수 있습니다.

임상 소견

DON의 주요 임상 소견과 그 출현 빈도는 다음과 같습니다.

임상 소견	출현 빈도
시력 저하	약 80%
색각 저하	약 77%
시야 결손	약 71%
안구 운동 제한	약 70%
시신경 유두 부종	약 20%

기타 중요한 임상 소견은 다음과 같습니다.

상대적 구심성 동공 장애(RAPD): 시신경병증의 정도에 좌우 차이가 있을 때 양성입니다. 양안이 동등하게 손상된 경우 검출되지 않습니다.
플리커 값 감소: 시신경 기능 장애를 반영합니다.
울혈성 연조직 징후: 눈꺼풀 부종, 결막 충혈 및 부종이 현저해집니다.
위쪽 주시 시 안압 상승: 9 mmHg를 초과하는 상승이 관찰될 수 있습니다.
안구 돌출: DON에서 반드시 현저하지는 않습니다. 긴장된 눈꺼풀이 안구의 전방 이동을 제한하여 안와압의 미만성 상승을 초래하는 것으로 생각됩니다.

DON 증례의 76%는 양측성이며, 유두 부종은 약 절반에서 관찰되지 않습니다. 유두에 이상이 없어도 DON이 발생할 수 있으므로 시기능 검사와 영상 진단의 조합이 필수적입니다.

3. 원인 및 위험 요인

TED는 안와 섬유아세포 표면의 TSH 수용체 및 IGF-1 수용체에 대한 자가항체로 인해 발생하는 자가면역 질환입니다. 항체 결합은 지방 분화, T 림프구 활성화, 사이토카인 방출을 유도하여 안와 지방 및 근육에 글리코사미노글리칸(GAG)이 침착됩니다.

TED는 크게 두 가지 표현형으로 나뉩니다.

지방 증식형

다른 이름: 제I형, 지방형성형

특징: 주로 지방 확장과 상안검거근의 반흔화를 나타냅니다. TED 환자의 약 2/3를 차지합니다.

DON과의 연관성: 심한 안구돌출로 인한 시신경 신전이 발생하지 않는 한 DON으로 이어지는 경우는 드뭅니다.

근병형

다른 이름: 제II형, 근병형

특징: 외안근 비대를 동반하며, 충혈성 연조직 징후와 안구 운동 장애를 나타냅니다. TED 환자의 약 1/3을 차지합니다.

DON과의 연관성: 안와 첨부에서 시신경 압박이 발생하기 쉬우며, DON의 주요 원인입니다.

TED 자체는 여성에게 더 흔하고(남녀 비율 1:4), DON은 고령의 남성에게 더 흔한 경향이 있습니다. 주요 위험 요인은 다음과 같습니다.

흡연: TED 진행 및 DON 발생의 가장 큰 위험 요인입니다.
고령: 60세 이상에서 중증 TED의 빈도가 높습니다.
당뇨병: 동반 질환으로서 DON 위험을 증가시킵니다.
방사성 요오드 치료(RAI): TED 진행 위험을 최대 40% 증가시킵니다.
면역 반응 자극 인자: 간헐적 감염, 국소 수술 및 기타 유발 인자를 포함합니다.

갑상선 기능 이상은 TED의 중증도와 상관관계가 있지만, DON의 발병이나 중증도와는 명확한 상관관계가 없는 것으로 알려져 있습니다. 또한 갑상선 자가항체가 모두 음성이어도 DON이 발생할 수 있습니다.

Q 흡연은 DON의 위험을 얼마나 증가시키나요?

흡연은 TED의 진행 및 DON 발병의 가장 중요한 위험 요인으로 간주됩니다. 방사성 요오드 치료 후 TED 악화 위험도 흡연자에서 더 높습니다. 금연은 TED의 치료 저항성을 낮추는 것으로 알려져 있습니다.

4. 진단 및 검사 방법

DON의 진단은 TED 환자에서 시신경 기능 장애의 확인과 영상 진단을 통한 안와 첨부 압박 소견에 기반합니다.

심리물리학적 검사

자동 시야계: 가장 일반적으로 시행되는 검사입니다. 중심 암점 및 중심주위 암점이 많습니다. 하방 아치형 암점, 수평 결손, 전반적 감도 저하, 맹점 확대가 약 70%에서 검출됩니다.
색각 검사: 비대칭적 시신경병증에서는 장애가 더 심한 눈에서 채도 저하로 검출됩니다. 대칭적이고 발병이 느린 경우에는 명확하지 않을 수 있습니다.
RAPD 검사: 시신경병증을 검출하는 간단하고 유용한 방법입니다. 대칭적 장애에서는 음성입니다.
플리커 값 검사: 시신경 기능 저하의 조기 지표로 유용합니다.
VEP(시각유발전위): DON 증례의 약 3/4에서 잠복기 연장과 진폭 감소를 보입니다. 임상 소견이나 시야 결과가 모호한 경우 보조적으로 사용합니다.
OCT(광간섭단층촬영): 망막신경섬유층(RNFL)과 황반신경절세포복합체(GCL)의 얇아짐을 객관적으로 평가할 수 있습니다.

영상 진단

DON의 확진 및 수술 계획에 영상 진단은 필수적입니다.

검사	주요 장점
CT	뼈 묘사에 우수함. 수술 계획에 최적
MRI (STIR)	염증 활동성 평가에 유용

CT: 안와 첨부의 과밀 상태(apical crowding)를 높은 빈도로 묘사합니다. 중증 첨부 과밀 상태는 민감도 62%, 특이도 91%의 예측 인자입니다. 시신경의 첨부 소실이 50%를 초과하는 경우 민감도 80%, 특이도 70.6%입니다. 수술 계획 및 수술 중 내비게이션에도 사용됩니다.
MRI: 특히 STIR(short tau inversion recovery) 시퀀스에서 염증 활동성을 평가할 수 있습니다. 내직근 및 상직근-거근 복합체의 비대는 DON 발생률을 높입니다. 관상면만으로는 총힘줄고리 근처에서의 시신경 압박을 놓칠 수 있으므로, 수평면 영상의 병용이 중요합니다.

임상 검사

최근 DON을 발병한 환자의 96%가 고역가의 갑상선자극면역글로불린(TSI)을 가지고 있었다는 보고가 있습니다. 그러나 자가항체가 모두 음성이더라도 DON이 발생할 수 있으므로, 혈청학적 검사만으로는 배제 진단을 할 수 없습니다.

Q CT와 MRI 중 어느 것을 우선해야 합니까?

CT는 뼈 묘사에 우수하고, 빠르고 저렴하게 촬영할 수 있으며 수술 계획에도 적합하므로 일차 선택이 되는 경우가 많습니다. 반면, MRI의 STIR 시퀀스는 염증 활동성 평가에 우수합니다. 둘은 상호 보완적이며, 상황에 따라 선택하여 사용합니다.

5. 표준 치료법

약물 요법

DON의 일차 치료는 스테로이드 펄스 요법(또는 하프 펄스 요법)입니다.

스테로이드 펄스 요법: 메틸프레드니솔론(IVMP) 1g/일을 3일 연속 정맥 투여합니다. 이를 1코스로 하여 1~3코스 시행합니다¹⁾.
후속 요법: 펄스 요법 후에는 프레드니솔론 경구 복용으로 전환합니다. 급격한 감량은 시신경병증 재발의 원인이 되므로 피합니다.
누적 투여량 제한: 프레드니솔론 환산으로 누적 8g을 초과하면 급성 간 손상으로 인한 사망 위험이 증가합니다¹⁾. 일본 가이드라인은 펄스 요법 전에 간 기능 검사, 간염 바이러스 검사, T-SPOT 검사 등의 사전 검사를 권장합니다¹⁾.

EUGOGO 가이드라인(2021)은 하루 최대 1g을 3일간 투여하고, 개선 경향이 있으면 필요에 따라 매주 반복하는 고용량 투여를 권장합니다.

방사선 요법

외부 방사선 조사 요법(EBRT)은 림프구와 섬유아세포를 표적으로 하여 염증을 억제합니다. 즉각적인 효과가 없으므로 급성기 치료로 단독 사용하지 않으며, 스테로이드 요법의 보조 수단으로 위치합니다. 스테로이드와 병용하여 DON 발병 예방 효과가 보고되었습니다.

안와 감압술

스테로이드 펄스 요법 시작 후 2주 이내에 시신경 기능의 개선이 보이지 않으면 응급 안와 감압술이 고려됩니다. 일본에서는 DON 환자의 22~38%가 안와 감압술을 시행받았습니다¹⁾.

수술 접근법에는 다음이 있습니다.

경피적 접근법: 위눈꺼풀 주름 절개를 통해 깊은 외측벽에 도달합니다.
경결막 접근법: 내측벽 및 후방 지주를 포함한 안와 바닥에 도달합니다.
경비 내시경 접근법: 내측벽을 통한 접근에 사용됩니다.

안와 첨부의 용적을 확대하여 시신경을 감압하며, 내측벽, 안와저, 깊은 외측벽을 대상으로 합니다. 수술 전 CT 계획 및 수술 중 내비게이션이 유용합니다.

방사성 요오드 치료 전 주의사항

방사성 요오드(RAI) 치료는 기존 TED 환자의 최대 20%에서 증상을 악화시킬 수 있습니다. RAI 전 경구 프레드니손 예방 투여가 권장됩니다. RAI 후 TED 악화와 관련된 요인으로는 흡연, 치료 전 T3 고치, 치료 후 갑상선 기능 저하증, 거대 갑상선종이 있습니다.

예후

적절한 치료를 시행하면 약 70% 이상의 환자에서 시기능 회복을 얻을 수 있습니다. 외과적 감압술을 시행한 경우 완전한 시력 회복 확률이 더 높습니다.

Q 스테로이드 펄스 요법으로 호전되지 않으면 어떻게 됩니까?

펄스 요법 시작 후 2주 이내에 시신경 기능의 개선이 보이지 않으면 응급 안와 감압술이 고려됩니다. 일본에서는 DON 환자의 22~38%가 안와 감압술을 시행받고 있습니다¹⁾.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

DON의 발병에는 여러 메커니즘이 관여합니다.

압박성 기전 (가장 중요): 안와 첨부에서 비대한 외안근이 시신경을 압박하여 축삭 흐름(axoplasmic flow)을 방해합니다. 안와 감압술 직후 시력 및 시야 회복이 얻어지는 것이 이 기전을 강력히 뒷받침합니다. 내직근과 상직근/거근 복합체는 Zinn 건환(annulus of Zinn)을 통과할 때 시신경에 근접하므로, 이 근육들의 비대는 DON 발생률을 특히 높입니다.
신전성 기전 (드묾): 심한 안구 돌출로 시신경이 신전되어 축삭 기능과 혈류가 손상됩니다. 압박성 기전보다 훨씬 드뭅니다.
염증성 기전: 안와 내 염증이 시신경염을 유발합니다. 부신피질 스테로이드의 효과가 이 기전을 뒷받침합니다.

TED의 근본적인 병태로는, 안와의 다분화능을 가진 섬유아세포의 TSH 수용체 및 IGF-1 수용체에 자가항체가 결합하여 다음과 같은 캐스케이드가 발생합니다.

섬유아세포가 지방세포나 근섬유아세포로 분화한다
T 림프구의 활성화로 TNF-α 및 IL-6와 같은 염증성 사이토카인이 생성된다
글리코사미노글리칸(GAG) 및 히알루론산의 침착으로 안와 부종과 근종대가 진행된다

이러한 과정의 결과로 안와 내 용적이 증가하여 골성 안와의 제약 하에 시신경의 압박 또는 신전이 발생한다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

테프로투무맙 (항IGF-1R 항체)

테프로투무맙은 IGF-1 수용체(IGF-1R)의 세포외 영역에 특이적으로 결합하여 TED에서 면역 반응을 억제하는 단일클론항체이다.

Cong 등(2024)은 5건의 RCT(총 411예)를 대상으로 한 메타분석에서 테프로투무맙이 위약과 비교하여 안구돌출의 유의한 감소, 임상 활동 점수(CAS)의 개선, 및 복시의 개선을 가져온다고 보고했다. 이상반응 및 중대한 이상반응의 위험은 위약군과 유의한 차이가 없었다²⁾.

DON에 대해서도 스테로이드, 방사선 치료, 수술에 저항성이 있었던 증례에서 테프로투무맙이 유효했다는 관찰 연구가 여러 건 보고되었다. 일본인 환자에서 테프로투무맙의 유효성에 대해서는 향후 연구가 기대된다¹⁾.

리툭시맙 및 토실리주맙

리툭시맙 (항CD20 항체) : B 세포를 표적으로 한다. 난치성 활동성 염증성 안와증에 대해 검토되고 있다.
토실리주맙 (항IL-6 항체) : IL-6 신호를 억제한다. 난치성 증례에서 제한적인 유효성이 보고되었다.

두 약물 모두 DON에 대한 효과의 증거가 제한적이며, 추가 연구가 필요합니다.

갑상선기능저하증에서 그레이브스병으로의 전환과 DON

Mizuochi 등(2025)은 갑상선기능저하증에서 그레이브스병으로 전환되어 DON이 발생한 55세 여성 증례를 보고했습니다. 3회의 1g 펄스 요법 후 DON으로 진행되었으나 추가 펄스 요법으로 시력이 회복되었습니다. 그러나 질병 활동성은 4년 이상 지속되어 총 5회의 악화를 경험했습니다. 외래에서 0.5g 주 1회 펄스 요법을 반복하였고, 메틸프레드니솔론 누적 투여량이 59.5g에 도달했지만 심각한 부작용은 관찰되지 않았습니다¹⁾.

이 보고는 DON의 장기 관리에서 주의 깊은 모니터링(CAS, TSAb, 안와 MRI)의 중요성을 시사합니다.

Q 테프로투무맙을 DON에 사용할 수 있나요?

현재 테프로투무맙은 DON에 대한 표준 치료로 확립되지 않았습니다. 그러나 스테로이드나 방사선 치료에 저항성이 있는 DON 사례에서 효과적이었다는 여러 관찰 연구가 보고되었으며, 향후 연구가 기대됩니다.

8. 참고문헌

Mizuochi K, Hiromatsu Y, Nakamura Y, et al. Transition from hypothyroidism to Graves’ disease, development of thyroid eye disease, progression to optic neuropathy after inpatient pulse therapy, and long-term administration of outpatient pulse therapy: a case report with review of literature. Endocr J. 2025;72(1):115-122.
Cong X, Pei L, Hu H. Teprotumumab for treating active thyroid eye disease: a meta-analysis. Medicine. 2024;104:e42966.
Potvin ARGG, Pakdel F, Saeed P. Dysthyroid Optic Neuropathy. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023;39(6S):S65-S80. PMID: 38054987.