نوروپاتی تیروئیدی

نکات کلیدی در یک نگاه

این بیماری شدیدترین عارضه بیماری چشم تیروئیدی (TED) است و در ۳ تا ۸٪ از کل موارد TED رخ می‌دهد.
مکانیسم اصلی آن فشرده شدن عصب بینایی در ناحیه راس مدار چشم به دلیل بزرگ شدن عضلات خارج چشمی است.
علائم اصلی شامل کاهش بینایی، اختلال در تشخیص رنگ و نقص میدان بینایی است، اما بیش از نیمی از بیماران حدت بینایی اصلاح‌شده ۰.۵ یا بهتر را حفظ می‌کنند.
حدود ۷۰٪ موارد به صورت دوطرفه رخ می‌دهد.
درمان خط اول پالس استروئیدی است و در صورت عدم بهبود طی دو هفته، جراحی کاهش فشار مدار چشم در نظر گرفته می‌شود.
با درمان مناسب، در بیش از ۷۰٪ موارد بهبود عملکرد بینایی حاصل می‌شود.

۱. نوروپاتی بینایی تیروئیدی چیست؟

نوروپاتی بینایی تیروئیدی (DON) یک اختلال عملکرد عصب بینایی ناشی از بیماری چشم تیروئیدی (TED) است. TED که به عنوان اوربیتوپاتی گریوز (GO) نیز شناخته می‌شود، یک بیماری خودایمنی است که در اثر بزرگ شدن عضلات خارج چشمی و چربی داخل مدار، فشار داخل مدار افزایش یافته و عصب بینایی فشرده می‌شود. این یکی از شدیدترین عوارض TED است و در صورت عدم درمان می‌تواند منجر به از دست دادن دائمی بینایی شود.

DON در ۰.۹ تا ۸.۶٪ از کل موارد TED رخ می‌دهد¹⁾ و حدود ۷۰٪ موارد دوطرفه هستند. بیش از نیمی از بیماران حدت بینایی اصلاح‌شده ۰.۵ یا بهتر را حفظ می‌کنند، اما در بدترین موارد ممکن است به نابینایی منجر شود. با درمان مناسب، بهبود عملکرد بینایی قابل انتظار است، بنابراین تشخیص زودهنگام بسیار مهم است.

Q آیا در صورت ابتلا به بیماری چشم تیروئیدی حتماً به DON مبتلا می‌شوم؟

DON تنها در حدود ۳ تا ۸٪ از کل موارد TED رخ می‌دهد و اکثر بیماران TED به DON مبتلا نمی‌شوند. با این حال، در صورت وجود فنوتیپ عضله‌بزرگ یا عوامل خطر مانند سیگار کشیدن و سن بالا، احتیاط لازم است. برای جزئیات بیشتر به بخش «علل و عوامل خطر» مراجعه کنید.

۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

Jesús Barrio-Barrio, Alfonso L Sabater, Elvira Bonet-Farriol et al. Graves’ Ophthalmopathy: VISA versus EUGOGO Classification, Assessment, and Management. Journal of Ophthalmology. 2015 Aug 17; 2015:249125. Figure 4. PMCID: PMC4553342. License: CC BY.

???????????????????????????????????????????????????????????????????????????

علائم ذهنی

اولین علائم DON تاری دید مرکزی و کاهش شفافیت رنگ‌ها (کاهش اشباع) است. شدت کاهش بینایی از خفیف تا عدم درک نور متغیر است، اما بیش از نیمی از بیماران دید 0.5 یا بهتر را حفظ می‌کنند.

علائم ذهنی اصلی در زیر آورده شده است.

کاهش بینایی: به صورت تاری دید مرکزی احساس می‌شود. سیر حاد تا تحت حاد دارد.
کاهش اشباع رنگ: به ویژه رنگ قرمز، رنگ‌ها نسبت به قبل شاداب‌تر دیده نمی‌شوند.
دوبینی: در فنوتیپ تومور بزرگ، اغلب به دلیل محدودیت حرکات چشم، دوبینی گزارش می‌شود.
ناراحتی حدقه: ممکن است درد مبهم و ضربان‌دار احساس شود.

یافته‌های بالینی

یافته‌های بالینی اصلی DON و فراوانی وقوع آن‌ها در زیر آورده شده است.

یافته بالینی	فراوانی وقوع
کاهش بینایی	حدود 80%
کاهش دید رنگی	حدود 77%
نقص میدان بینایی	حدود 71%
محدودیت حرکات چشم	حدود 70%
ادم پاپی (تورم دیسک بینایی)	حدود 20%

سایر یافته‌های بالینی مهم در زیر فهرست شده‌اند.

نقص نسبی آوران مردمک (RAPD): در صورت وجود تفاوت در شدت نوروپاتی بین دو چشم مثبت می‌شود. در آسیب یکسان دو طرفه تشخیص داده نمی‌شود.
کاهش فرکانس فلیکر: نشان‌دهنده اختلال عملکرد عصب بینایی است.
علائم احتقانی بافت نرم: تورم پلک، پرخونی و ادم ملتحمه بارز می‌شود.
افزایش فشار چشم در نگاه به بالا: ممکن است افزایش بیش از 9 میلی‌متر جیوه مشاهده شود.
برون‌چشمی (اگزوفتالمی): در DON لزوماً بارز نیست. تصور می‌شود که پلک‌های سفت حرکت قدامی کره چشم را محدود کرده و باعث افزایش منتشر فشار حدقه می‌شوند.

76% موارد DON دوطرفه هستند و تورم دیسک بینایی در حدود نیمی از موارد دیده نمی‌شود. حتی در صورت عدم وجود ناهنجاری در دیسک بینایی، DON ممکن است رخ دهد، بنابراین ترکیب تست‌های عملکرد بینایی و تصویربرداری ضروری است.

3. علل و عوامل خطر

TED یک بیماری خودایمنی است که در اثر آنتی‌بادی‌های علیه گیرنده‌های TSH و IGF-1 روی سطح فیبروبلاست‌های مداری ایجاد می‌شود. اتصال آنتی‌بادی‌ها منجر به تمایز چربی، فعال‌سازی لنفوسیت‌های T و آزادسازی سیتوکین‌ها می‌شود و گلیکوزآمینوگلیکان‌ها (GAG) در چربی و عضلات مداری رسوب می‌کنند.

TED به دو فنوتیپ اصلی تقسیم می‌شود:

نوع پرولیفراتیو چربی

نام دیگر: نوع I، نوع آدیپوژنیک

ویژگی‌ها: عمدتاً با بزرگ شدن چربی و زخم شدن عضله بالابرنده پلک فوقانی مشخص می‌شود. حدود دو سوم بیماران TED را تشکیل می‌دهد.

ارتباط با DON: مگر در موارد کشیدگی عصب بینایی ناشی از بیرون‌زدگی شدید چشم، به ندرت منجر به DON می‌شود.

نوع هیپرتروفی عضلانی

نام دیگر: نوع II، نوع میوپاتیک

ویژگی‌ها: با هیپرتروفی عضلات خارج چشمی همراه است و علائم احتقانی بافت نرم و اختلال حرکات چشم را نشان می‌دهد. حدود یک سوم بیماران TED را تشکیل می‌دهد.

ارتباط با DON: به دلیل فشار بر عصب بینایی در راس مدار، مستعد ایجاد DON است و علت اصلی DON محسوب می‌شود.

خود TED در زنان شایع‌تر است (نسبت زن به مرد 4:1)، اما DON در مردان مسن‌تر شایع‌تر است. عوامل خطر اصلی در زیر آورده شده است.

سیگار کشیدن: بزرگترین عامل خطر برای پیشرفت TED و بروز DON است.
سن بالا: در افراد بالای 60 سال، فراوانی TED شدید بیشتر است.
دیابت: به عنوان یک بیماری همراه، خطر DON را افزایش می‌دهد.
درمان با ید رادیواکتیو (RAI): خطر پیشرفت TED را تا ۴۰٪ افزایش می‌دهد.
عوامل تحریک‌کننده پاسخ ایمنی: شامل عفونت‌های متناوب، جراحی موضعی و سایر عوامل محرک است.

اختلال عملکرد تیروئید با شدت TED همبستگی دارد، اما ارتباط واضحی با بروز یا شدت DON ندارد. همچنین، DON می‌تواند حتی در صورت منفی بودن تمام آنتی‌بادی‌های تیروئیدی رخ دهد.

Q سیگار کشیدن تا چه اندازه خطر DON را افزایش می‌دهد؟

سیگار کشیدن مهم‌ترین عامل خطر برای پیشرفت TED و بروز DON در نظر گرفته می‌شود. خطر بدتر شدن TED پس از درمان با ید رادیواکتیو نیز در افراد سیگاری بیشتر است. ترک سیگار مقاومت به درمان TED را نیز کاهش می‌دهد.

۴. تشخیص و روش‌های آزمایش

تشخیص DON بر اساس تأیید اختلال عملکرد عصب بینایی در بیماران TED و یافته‌های فشردگی در ناحیه راس مدار چشم در تصویربرداری است.

آزمایش‌های روان‌فیزیکی

پریمتری خودکار: رایج‌ترین آزمایش انجام‌شده است. اسکوتوم مرکزی و پارامرکزی شایع هستند. اسکوتوم قوسی تحتانی، نقص افقی، کاهش حساسیت منتشر و بزرگ شدن نقطه کور در حدود ۷۰٪ موارد تشخیص داده می‌شود.
آزمایش دید رنگ: در نوروپاتی نامتقارن، در چشم با آسیب بیشتر به صورت کاهش اشباع رنگ تشخیص داده می‌شود. در موارد متقارن و با شروع آهسته ممکن است واضح نباشد.
آزمایش RAPD: روشی ساده و مفید برای تشخیص نوروپاتی بینایی است. در آسیب متقارن منفی می‌شود.
آزمایش فرکانس فلیکر: به عنوان شاخص اولیه کاهش عملکرد عصب بینایی مفید است.
VEP (پتانسیل برانگیخته بینایی): در حدود سه‌چهارم موارد DON، تأخیر در زمان نهفته و کاهش دامنه مشاهده می‌شود. در مواردی که یافته‌های بالینی یا نتایج میدان بینایی مبهم هستند، به عنوان کمک تشخیصی استفاده می‌شود.
OCT (توموگرافی انسجام نوری): می‌تواند نازک‌شدن لایه فیبرهای عصبی شبکیه (RNFL) و کمپلکس سلول‌های گانگلیونی ماکولا (GCL) را به صورت عینی ارزیابی کند.

تصویربرداری تشخیصی

تصویربرداری تشخیصی برای تشخیص قطعی DON و برنامه‌ریزی جراحی ضروری است.

آزمایش	مزایای اصلی
CT	نمایش عالی استخوان. بهترین گزینه برای برنامه‌ریزی جراحی
MRI (STIR)	مفید برای ارزیابی فعالیت التهابی

CT: تراکم راس مدار (apical crowding) را با فراوانی بالا نشان می‌دهد. تراکم شدید راس با حساسیت ۶۲٪ و ویژگی ۹۱٪ یک عامل پیش‌بینی‌کننده است. اگر ناپدیدشدن راس عصب بینایی بیش از ۵۰٪ باشد، حساسیت ۸۰٪ و ویژگی ۷۰.۶٪ خواهد بود. همچنین برای برنامه‌ریزی جراحی و ناوبری حین عمل استفاده می‌شود.
MRI: به ویژه با توالی STIR (بازیابی وارونگی کوتاه تاو) می‌تواند فعالیت التهابی را ارزیابی کند. هیپرتروفی عضله راست داخلی و کمپلکس بالابرنده/راست فوقانی میزان بروز DON را افزایش می‌دهد. از آنجا که برش‌های تاجی ممکن است فشردگی عصب بینایی در نزدیکی حلقه تاندون مشترک را از دست بدهند، استفاده از برش‌های افقی نیز مهم است.

آزمایش‌های بالینی

گزارش شده است که ۹۶٪ از بیمارانی که اخیراً به DON مبتلا شده‌اند، تیتر بالایی از ایمونوگلوبولین محرک تیروئید (TSI) داشته‌اند. با این حال، از آنجایی که DON حتی با منفی بودن تمام آنتی‌بادی‌های خودایمنی نیز ممکن است رخ دهد، نمی‌توان تنها با آزمایش‌های سرولوژیک آن را رد کرد.

Q کدام یک از CT و MRI باید اولویت داشته باشد؟

CT به دلیل نمایش عالی استخوان، سرعت و هزینه پایین و مناسب بودن برای برنامه‌ریزی جراحی اغلب به عنوان انتخاب اول در نظر گرفته می‌شود. از سوی دیگر، توالی STIR در MRI برای ارزیابی فعالیت التهابی برتر است. این دو مکمل یکدیگر هستند و بسته به شرایط استفاده می‌شوند.

5. درمان‌های استاندارد

درمان دارویی

درمان خط اول DON، درمان با پالس استروئید (یا نیم‌پالس) است.

درمان پالس استروئید: متیل‌پردنیزولون (IVMP) 1 گرم در روز به مدت 3 روز متوالی به صورت وریدی تجویز می‌شود. این یک دوره است و 1 تا 3 دوره انجام می‌شود¹⁾.
درمان نگهدارنده: پس از درمان پالس، به پردنیزولون خوراکی تغییر داده می‌شود. کاهش ناگهانی دوز می‌تواند باعث عود نوروپاتی بینایی شود، بنابراین باید از آن اجتناب کرد.
محدودیت دوز تجمعی: تجمع بیش از 8 گرم معادل پردنیزولون خطر مرگ ناشی از نارسایی حاد کبدی را افزایش می‌دهد¹⁾. دستورالعمل‌های ژاپن انجام آزمایش‌های قبل از درمان مانند تست عملکرد کبد، آزمایش ویروس هپاتیت و تست T-SPOT را قبل از درمان پالس توصیه می‌کنند¹⁾.

دستورالعمل EUGOGO (2021) تجویز حداکثر 1 گرم در روز به مدت 3 روز و تکرار هفتگی در صورت بهبود را توصیه می‌کند.

پرتو درمانی

پرتو درمانی خارجی (EBRT) با هدف قرار دادن لنفوسیت‌ها و فیبروبلاست‌ها التهاب را کاهش می‌دهد. به دلیل عدم اثر فوری، به تنهایی در درمان حاد استفاده نمی‌شود و به عنوان مکمل درمان استروئیدی در نظر گرفته می‌شود. ترکیب با استروئیدها اثر پیشگیری از بروز DON را نشان داده است.

جراحی کاهش فشار مدار چشم

اگر ظرف 2 هفته پس از شروع درمان پالس استروئید بهبودی در عملکرد عصب بینایی مشاهده نشود، جراحی فوری کاهش فشار مدار چشم در نظر گرفته می‌شود. در ژاپن، 22 تا 38٪ از بیماران DON تحت جراحی کاهش فشار مدار چشم قرار می‌گیرند¹⁾.

روش‌های جراحی شامل موارد زیر است:

روش از راه پوست: از طریق برش چین پلک فوقانی به دیواره جانبی عمیق دسترسی پیدا می‌کند.
روش از راه ملتحمه: به دیواره داخلی و کف مدار چشم شامل پایه خلفی دسترسی پیدا می‌کند.
روش آندوسکوپی از راه بینی: برای دسترسی از دیواره داخلی استفاده می‌شود.

با افزایش حجم ناحیه راس مدار، فشار از روی عصب بینایی برداشته می‌شود و دیواره داخلی، کف مدار و دیواره خارجی عمقی هدف قرار می‌گیرند. برنامه‌ریزی CT قبل از عمل و ناوبری حین عمل مفید است.

موارد احتیاط قبل از درمان با ید رادیواکتیو

درمان با ید رادیواکتیو (RAI) ممکن است در حداکثر 20٪ از بیماران مبتلا به TED موجود، علائم را بدتر کند. تجویز پیش‌گیرانه پردنیزولون خوراکی قبل از RAI توصیه می‌شود. عوامل مرتبط با بدتر شدن TED پس از RAI شامل سیگار کشیدن، T3 بالا قبل از درمان، کم‌کاری تیروئید پس از درمان و بیماری عضله بزرگ است.

پیش‌آگهی

با درمان مناسب، بهبود عملکرد بینایی در بیش از 70٪ از بیماران حاصل می‌شود. احتمال بهبودی کامل بینایی در صورت انجام جراحی رفع فشار مدار بیشتر است.

Q اگر درمان پالس استروئیدی بهبود نیابد چه اتفاقی می‌افتد؟

اگر ظرف دو هفته پس از شروع پالس درمانی بهبودی در عملکرد عصب بینایی مشاهده نشود، رفع فشار فوری مدار در نظر گرفته می‌شود. در ژاپن، 22 تا 38٪ از بیماران DON تحت رفع فشار مدار قرار می‌گیرند ¹⁾.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

مکانیسم‌های متعددی در بروز DON نقش دارند.

مکانیسم فشاری (مهم‌ترین): عضلات خارج چشمی هیپرتروفی شده در راس مدار، عصب بینایی را فشرده و جریان آکسوپلاسمی را مختل می‌کنند. بهبود بینایی و میدان بینایی بلافاصله پس از رفع فشار مدار، این مکانیسم را به شدت تأیید می‌کند. عضله راست داخلی و کمپلکس راست فوقانی/بالابرنده در عبور از حلقه زین به عصب بینایی نزدیک هستند، بنابراین هیپرتروفی این عضلات به ویژه میزان بروز DON را افزایش می‌دهد.
مکانیسم کششی (نادر): بیرون‌زدگی شدید کره چشم باعث کشیده شدن عصب بینایی و اختلال در عملکرد آکسون و جریان خون می‌شود. این مکانیسم بسیار نادرتر از مکانیسم فشاری است.
مکانیسم التهابی: التهاب داخل مدار باعث نوریت بینایی می‌شود. اثربخشی کورتیکواستروئیدها این مکانیسم را تأیید می‌کند.

به عنوان پاتوفیزیولوژی زمینه‌ای TED، اتصال آنتی‌بادی‌های خودی به گیرنده TSH و گیرنده IGF-1 در فیبروبلاست‌های چندتوان مدار، باعث ایجاد آبشار زیر می‌شود.

فیبروبلاست‌ها به سلول‌های چربی یا میوفیبروبلاست‌ها تمایز می‌یابند
فعال شدن لنفوسیت‌های T منجر به تولید سیتوکین‌های التهابی مانند TNF-α و IL-6 می‌شود
رسوب گلیکوزآمینوگلیکان‌ها (GAG) و اسید هیالورونیک باعث ادم اربیت و بزرگ شدن عضلات می‌شود

در نتیجه این فرآیندها، حجم داخل اربیت افزایش یافته و تحت محدودیت استخوانی اربیت، فشردگی یا کشیدگی عصب بینایی رخ می‌دهد.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

تپروتوموماب (آنتی‌بادی ضد IGF-1R)

تپروتوموماب یک آنتی‌بادی مونوکلونال است که به طور اختصاصی به ناحیه خارج سلولی گیرنده IGF-1 (IGF-1R) متصل شده و پاسخ ایمنی در TED را مهار می‌کند.

کنگ و همکاران (2024) در یک متاآنالیز از 5 کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده (مجموعاً 411 مورد) گزارش کردند که تپروتوموماب در مقایسه با دارونما باعث کاهش معنی‌دار پروپتوز، بهبود نمره فعالیت بالینی (CAS) و بهبود دوبینی می‌شود. خطر عوارض جانبی و عوارض جانبی جدی تفاوت معنی‌داری با گروه دارونما نداشت²⁾.

همچنین برای DON، چندین مطالعه مشاهده‌ای گزارش کرده‌اند که تپروتوموماب در موارد مقاوم به استروئید، پرتودرمانی و جراحی مؤثر بوده است. اثربخشی تپروتوموماب در بیماران ژاپنی نیازمند تحقیقات آینده است¹⁾.

ریتوکسیماب و توسیلیزوماب

ریتوکسیماب (آنتی‌بادی ضد CD20): سلول‌های B را هدف قرار می‌دهد. برای اوربیتوپاتی التهابی فعال مقاوم به درمان بررسی می‌شود.
توسیلیزوماب (آنتی‌بادی ضد IL-6): مسیر سیگنال‌دهی IL-6 را مهار می‌کند. اثربخشی محدود در موارد مقاوم گزارش شده است.

شواهد اثربخشی هر دو دارو برای DON محدود است و تحقیقات بیشتری لازم است.

انتقال از کمکاری تیروئید به بیماری گریوز و DON

میزوچی و همکاران (2025) مورد یک زن 55 ساله را گزارش کردند که از کمکاری تیروئید به بیماری گریوز تبدیل شد و به DON مبتلا گردید. پس از سه دوره پالس درمانی با 1 گرم، بیماری به DON پیشرفت کرد، اما با پالس درمانی اضافی، بینایی بهبود یافت. با این حال، فعالیت بیماری بیش از 4 سال ادامه یافت و مجموعاً 5 بار تشدید را تجربه کرد. پالس درمانی مکرر سرپایی با 0.5 گرم یک بار در هفته انجام شد و دوز تجمعی متیل‌پردنیزولون به 59.5 گرم رسید، اما عوارض جانبی جدی مشاهده نشد ¹⁾.

این گزارش اهمیت نظارت دقیق (CAS، TSAb و MRI اربیت) را در مدیریت طولانی‌مدت DON نشان می‌دهد.

Q آیا تپروتوموماب برای DON قابل استفاده است؟

در حال حاضر، تپروتوموماب به عنوان درمان استاندارد برای DON تثبیت نشده است. با این حال، چندین مطالعه مشاهده‌ای اثربخشی آن را در موارد DON مقاوم به استروئید و پرتودرمانی گزارش کرده‌اند و تحقیقات آینده مورد انتظار است.

8. منابع

Mizuochi K, Hiromatsu Y, Nakamura Y, et al. Transition from hypothyroidism to Graves’ disease, development of thyroid eye disease, progression to optic neuropathy after inpatient pulse therapy, and long-term administration of outpatient pulse therapy: a case report with review of literature. Endocr J. 2025;72(1):115-122.
Cong X, Pei L, Hu H. Teprotumumab for treating active thyroid eye disease: a meta-analysis. Medicine. 2024;104:e42966.
Potvin ARGG, Pakdel F, Saeed P. Dysthyroid Optic Neuropathy. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023;39(6S):S65-S80. PMID: 38054987.