نوروپاتی ناشی از مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی

نکات کلیدی در یک نگاه

مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی (ICI) داروهای ایمنی‌درمانی برای تومورهای بدخیم هستند و می‌توانند باعث نوروپاتی بینایی خودایمنی شوند.
بروز عوارض جانبی مرتبط با ایمنی عصبی-چشمی (irAE) پس از درمان با ICI حداکثر 0.46٪ و برای irAE چشمی به طور کلی 1-3٪ گزارش شده است.
علائم اصلی شامل کاهش بینایی، نقص میدان بینایی و تغییرات دید رنگی است که اغلب با ادم پاپی همراه است.
درمان خط اول پالس استروئیدی یا نیم‌پالس است و با درمان مناسب، بیش از 70٪ بیماران عملکرد بینایی خود را بازیابی می‌کنند.
قطع یا ادامه ICI باید توسط تیم چندتخصصی شامل چشم‌پزشک و انکولوژیست به صورت موردی تصمیم‌گیری شود.
تشخیص افتراقی از نوروپاتی بینایی متاستاتیک، ناشی از پرتودرمانی و پارانئوپلاستیک مهم است و در حال حاضر یک تشخیص طردی محسوب می‌شود.

1. نوروپاتی بینایی ناشی از مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی چیست؟

مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی (ICI) گروهی از داروها هستند که با مسدود کردن «مسیرهای ایست بازرسی ایمنی» که سلول‌های سرطانی برای فرار از حمله سیستم ایمنی استفاده می‌کنند، سیستم ایمنی بیمار را دوباره فعال کرده و به آن اجازه حمله به تومور را می‌دهند. با این حال، این داروها می‌توانند باعث عوارض جانبی مرتبط با ایمنی (irAE) شوند که در آن بافت‌های طبیعی بدن مورد حمله قرار می‌گیرند و عصب بینایی نیز می‌تواند هدف قرار گیرد.

انواع مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی

ICI بر اساس هدف عمل به چهار دسته تقسیم می‌شوند. داروهای اصلی تأیید شده توسط FDA به شرح زیر هستند:

دسته	داروهای اصلی تأیید شده (سال تأیید)
مهارکننده CTLA-4	ایپیلیموماب (2011)، ترملیموماب (2022)
مهارکننده PD-1	پمبرولیزوماب (2014)، نیولوماب (2014)، سمپلیماب (2018)
مهارکننده PD-L1	آتزولیزوماب (2016)، آولوماب (2017)، دوروالوماب (2017)
مهارکننده LAG-3	رلاتلیماب (2022)

بروز و همه‌گیری‌شناسی

بروز irAE عصبی-چشمی: بروز irAE عصبی-چشمی پس از درمان با ICI تا 0.46٪ گزارش شده است.
کل irAE چشمی: irAE چشمی در 1 تا 3٪ موارد رخ می‌دهد و عمدتاً به صورت بیماری سطح چشم یا یووئیت قدامی ظاهر می‌شود¹⁾.
التهاب بخش خلفی چشم: حدود 5 تا 20٪ از irAE چشمی را تشکیل می‌دهد و ضایعات شبکیه، مشیمیه و عصب بینایی شدیدتر بوده و خطر اختلال بینایی بالایی دارند¹⁾.
بیماری زمینه‌ای: ملانوم پوست شایع‌ترین اندیکاسیون است و در مرور سیستماتیک نوروپاتی بینایی مرتبط با ICI نیز ملانوم بدخیم شایع‌ترین است (مردان 57٪، زنان 43٪، میانگین سنی 60 سال).
داروهای مصرفی: در 31 گزارش در سال 2021، پمبرولیزوماب پرمصرف‌ترین ICI و پس از آن ترکیب ایپیلیموماب + نیولوماب بود.

Q نوروپاتی بینایی ناشی از مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی با چه فراوانی رخ می‌دهد؟

بروز irAE عصبی-چشمی پس از درمان با ICI تا 0.46٪ گزارش شده است. کل irAE چشمی 1 تا 3٪ است که از این میان التهاب بخش خلفی (شامل نوروپاتی بینایی) 5 تا 20٪ را تشکیل می‌دهد¹⁾. نوروپاتی بینایی به عنوان یک irAE چشمی شدیدتر در نظر گرفته می‌شود.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

مدت زمان شروع علائم پس از شروع ICI بسته به مورد و دارو متفاوت است و از چند هفته تا چند ماه متغیر است.

کاهش بینایی: ممکن است یک‌طرفه یا دوطرفه رخ دهد.
تاری دید: اغلب بیماران از تار شدن دید شکایت دارند.
نقص میدان بینایی: به صورت نقاط کور یا نقص افقی میدان بینایی ظاهر می‌شود.
تغییر در دید رنگی: نحوه دیدن رنگ‌ها تغییر می‌کند.
ناراحتی هنگام حرکت چشم: در برخی موارد گزارش شده است.

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

ادم دیسک بینایی: در ۵ مورد از ۷ مورد مشاهده شده است و می‌تواند یک‌طرفه یا دوطرفه باشد. شایع‌ترین یافته است.
RAPD (نقص نسبی مسیر آوران مردمک): به صورت یک‌طرفه یا دوطرفه نامتقارن دیده می‌شود.
رنگ پریدگی دیسک بینایی: در برخی موارد با رنگ پریدگی عصب بینایی همراه است.
الگوی نوریت رتروبولبار: حتی اگر یافته‌های دیسک بینایی طبیعی باشد، ممکن است التهاب در ناحیه پشت کره چشم رخ دهد.
یووئیت قدامی همزمان: ممکن است با سلول‌های اتاق قدامی و چسبندگی خلفی همراه باشد.
یافته‌های MRI: در ۲ مورد از ۴ مورد، افزایش کنتراست عصب بینایی تأیید شده است و افزایش سیگنال مایع مغزی-نخاعی نیز گزارش شده است.

تصاویر بالینی مشخصه گزارش شده برای هر دارو در زیر نشان داده شده است.

آتزولیزوماب: یافته‌های شبیه AION آرتریتی (تورم دیسک بینایی + نقص مردمک آوران + تأخیر پر شدن عروق مشیمیه و شبکیه).
پمبرولیزوماب: مواردی که پس از شروع یک طرفه، به طرف دیگر نیز گسترش می‌یابد.
ایپیلیموماب: ادم دوطرفه دیسک بینایی، موارد همراه با التهاب اتاق قدامی.
دوروالوماب: ادم پاپی درجه 4 یک طرفه و نقص میدان بینایی افقی تحتانی.
نیولوماب: پاپیلیت دوطرفه همراه با یووئیت میانی و نوروپاتی ایسکمیک قدامی حاد بینایی.
سمیپلیماب: نوروپاتی دوطرفه بینایی و نقص میدان بینایی.

3. علل و عوامل خطر

علت مستقیم نوروپاتی بینایی ناشی از ICI این است که ICI با رفع مهار ایست بازرسی ایمنی، یک پاسخ خودایمنی ناخواسته را القا کرده و عصب بینایی آسیب می‌بیند.

نوع ICI و خطر: مهارکننده‌های CTLA-4 با رفع مهار فعال‌سازی سلول T، بیماری خودایمنی را به راحتی القا می‌کنند. مهارکننده‌های PD-1/PD-L1 با مهار تحمل ایمنی محیطی، از فرار ایمنی تومور جلوگیری کرده و در عین حال خودایمنی را القا می‌کنند. مهارکننده‌های LAG-3 با مهار مکانیسم محدودکننده تکثیر سلول T فعال، استفاده ترکیبی با سایر ICIها در حال افزایش است.
درمان ترکیبی ICI: درمان ترکیبی مانند ایپیلیموماب + نیولوماب خطر irAE را نسبت به تک‌درمانی افزایش می‌دهد¹⁾.
استعداد ژنتیکی میزبان: نوع HLA می‌تواند مستعد کننده رویدادهای خودایمنی باشد¹⁾.
نقض امتیاز ایمنی چشم: اختلال قبلی سد خونی-شبکیه (مانند بیماری‌های چشمی دیابتی) می‌تواند یک عامل خطر باشد¹⁾.
بیماری اولیه: ملانوم پوستی شایع‌ترین است، و همچنین در سرطان ریه سلول غیرکوچک، لنفوم هوچکین، کارسینوم سلول کلیوی، سرطان پروستات و کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن گزارش شده است.

Q کدام نوع از مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی بیشتر باعث نوروپاتی بینایی می‌شوند؟

مهارکننده‌های PD-1 (مانند پمبرولیزومب) پرمصرف‌ترین داروها هستند و گزارش موارد زیادی دارند، اما نوروپاتی بینایی با مهارکننده‌های CTLA-4 (ایپیلیمومب) و PD-L1 (آتزولیزومب، دوروالومب) نیز گزارش شده است. به ویژه ترکیب ایپیلیمومب و نیولومب خطر irAE را افزایش می‌دهد ¹⁾.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

نوروپاتی بینایی مرتبط با ICI بیومارکر تثبیت شده‌ای ندارد و در حال حاضر یک تشخیص افتراقی است.

معاینات چشم پزشکی

ارزیابی کامل چشم پزشکی شامل تست بینایی، تست میدان بینایی، تست رنگ، واکنش مردمک (بررسی RAPD) و معاینه فوندوس توصیه می‌شود. آزمایش‌های تکمیلی زیر مفید هستند ¹⁾:

OCT (توموگرافی انسجام نوری): ارزیابی لایه فیبرهای عصبی شبکیه اطراف دیسک بینایی (pRNFL).
عکس فوندوس و خودفلورسانس فوندوس: ارزیابی مورفولوژی دیسک بینایی.
آنژیوگرافی فلورسین (FA): ارزیابی دینامیک پرشدگی عروق. در صورت لزوم ICGA (آنژیوگرافی با ایندوسیانین سبز) نیز انجام می‌شود.
سونوگرافی B-scan: ارزیابی بخش خلفی چشم.

تصویربرداری عصبی

MRI سر و اربیت (با و بدون کنتراست) ضروری است. برای افتراق نوروپاتی بینایی متاستاتیک، ناشی از پرتودرمانی، یا پارانئوپلاستیک انجام می‌شود. در 2 مورد از 4 مورد، افزایش کنتراست عصب بینایی تأیید شده و تغییرات ایسکمیک عروق کوچک نیز گزارش شده است.

آزمایش‌های کمکی

آزمایش HLA و آنتی‌بادی‌های خودایمنی شبکیه می‌توانند به تشخیص بالینی کمک کنند ¹⁾.

تشخیص افتراقی

ضایعات متاستاتیک (به ویژه ملانوم)
نوروپاتی ناشی از پرتودرمانی
نوروپاتی پارانئوپلاستیک
علل عفونی (به ویژه در حالت سرکوب ایمنی)
رویدادهای ترومبوآمبولیک

درجه‌بندی شدت

شدت با استفاده از چهار درجه معیارهای واژگان مشترک عوارض جانبی (CTCAE) نسخه 5 وزارت بهداشت و خدمات انسانی ایالات متحده ارزیابی می‌شود. تعیین درجه مستقیماً بر تصمیم‌گیری درمانی تأثیر می‌گذارد (به بخش «روش‌های درمانی استاندارد» مراجعه کنید).

5. روش‌های درمانی استاندارد

درمان با استروئید (استاندارد ژاپن)

درمان خط اول نوروپاتی بینایی، پالس استروئیدی یا نیم‌پالس استروئیدی است. پس از 1 تا 3 دوره، به استروئید خوراکی تغییر داده می‌شود. با درمان مناسب، حدود 70٪ یا بیشتر از بیماران بهبود عملکرد بینایی را تجربه می‌کنند.

راهنمای مدیریت بر اساس درجه (توصیه SITC)

درجه	معیار	راهکار مدیریت
درجه 1	کاهش جزئی بینایی	معمولاً نیازی به استروئید یا قطع ICI نیست
درجه 2	تأثیر بر فعالیت‌های روزانه	قطع موقت ICI + شروع کورتیکواستروئید سیستمیک را در نظر بگیرید، پس از بهبود، از سرگیری ICI را بررسی کنید
درجه 3	کاهش قابل توجه بینایی	قطع ICI را در نظر بگیرید، در صورت عدم بهبود پس از 4-6 هفته، قطع دائمی را بررسی کنید + کورتیکواستروئید سیستمیک
درجه 4	بینایی 20/200 یا کمتر	معمولاً قطع ICI + تجویز کورتیکواستروئید سیستمیک

نمونه‌های درمانی

مرتبط با آتزولیزوماب: متیل‌پردنیزولون وریدی → پردنیزولون خوراکی با کاهش تدریجی، قطع ICI.
مرتبط با پمبرولیزوماب (مورد عود): متیل‌پردنیزولون وریدی + پلاسمافرز + ایمونوگلوبولین درمانی + مایکوفنولات موفتیل → کاهش تدریجی استروئید طی 6 ماه.
مرتبط با ایپیلیموماب (مورد همراه با التهاب اتاق قدامی): پردنیزولون قطره چشمی + آتروپین قطره چشمی و ادامه ICI.
مرتبط با سمپلیماب: نگه داشتن ICI، متیل‌پردنیزولون وریدی حداکثر 1 گرم/روز به مدت 1-7 روز → کاهش تدریجی خوراکی طی چند ماه با بهبود قابل توجه.

تصمیم‌گیری برای قطع یا ادامه ICI

در مورد ادامه یا قطع درمان ICI، تیم چندتخصصی شامل چشم‌پزشکی و انکولوژی خطرات و مزایا را مقایسه کرده و به صورت موردی تصمیم‌گیری می‌کند.

Q در صورت تشخیص نوروپاتی بینایی مرتبط با ICI، آیا درمان ICI باید حتماً قطع شود؟

قطع ICI الزامی نیست و بر اساس درجه شدت و وضعیت بیماری زمینه‌ای بیمار تصمیم‌گیری می‌شود. در درجه 1 معمولاً ادامه ICI امکان‌پذیر است و در درجه 2، از سرگیری پس از وقفه موقت نیز بررسی می‌شود. مواردی از بهبود تنها با قطره استروئیدی در حین ادامه ICI گزارش شده است. تصمیم نهایی توسط تیم چندتخصصی شامل چشم‌پزشکی و انکولوژی گرفته می‌شود.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

مکانیسم اصلی اثر ICI

CTLA-4: گیرنده‌ای روی لنفوسیت‌های T که با اتصال به B7 از فعال شدن T سلول‌ها جلوگیری می‌کند (نقطه بازرسی ایمنی). داروهای مهارکننده CTLA-4 این مهار را لغو کرده و T سلول‌ها را بیش فعال می‌کنند.
PD-1: گیرنده مهاری روی لنفوسیت‌های T. برهم‌کنش با PD-L1 باعث تحمل ایمنی محیطی می‌شود. تومورها این مسیر را برای فرار ایمنی افزایش می‌دهند، اما داروهای مهارکننده PD-1 آن را مسدود می‌کنند.
LAG-3: گیرنده هم‌مهاری روی سلول‌های T فعال CD4+/CD8+. با اتصال به MHC کلاس II، تولید سیتوکین و گرانزیم و تکثیر را مهار می‌کند.

رابطه امتیاز ایمنی چشم و ICI

چشم به دلیل موانع آناتومیکی مانند سد خونی-شبکیه (BRB) و کمبود عروق لنفاوی از امتیاز ایمنی (ocular immune privilege) برخوردار است. BRB طبیعی از ورود سلول‌های T محیطی به زجاجیه و فضای مشیمیه جلوگیری می‌کند¹⁾. بیان CTLA-2α، PD-L1 و PD-L2 روی سلول‌های RPE و بیان PD-L1 روی سلول‌های مولر و میکروگلیای شبکیه، سلول‌های T را به سلول‌های T تنظیمی (Treg) تبدیل کرده و التهاب ناشی از سلول‌های T را به حداقل می‌رساند¹⁾. ICI با هدف قرار دادن این مکانیسم‌های دفاعی می‌تواند منجر به حمله ایمنی به چشم شود.

طبقه‌بندی سه‌گانه عوارض جانبی بخش خلفی چشم ناشی از ICI

Haliyur و همکاران (2025) مکانیسم التهاب بخش خلفی چشم مرتبط با ICI را به سه نوع زیر طبقه‌بندی کردند¹⁾.

نوع 1a

واکنش متقاطع سلول‌های T ضد تومور: واکنش متقاطع با سلول‌های حاوی ملانین باعث ایجاد پان‌یووئیت شبه VKH می‌شود.

فراوانی: ۵ تا ۱۴ درصد از واکنش‌های چشمی مرتبط با ICI در بیماران ملانوما، واکنش شبه VKH هستند.

نوع 1b

واکنش خودایمنی به پپتیدهای خودی اختصاصی چشم: در افراد مستعد، عوامل HLA (مانند HLA-DR4) نقش دارند.

فنوتیپ: یووئیت گرانولوماتوز، کوریورتینیت چندکانونی نقشه‌ای، کوریورتینیت شبه Birdshot، MEWDS و غیره.

نوع 2

واسکولیت غیراختصاصی: التهاب غیراختصاصی ناشی از ICI باعث واسکولیت شبکیه و انسداد عروق می‌شود.

مکانیسم: نفوذ لنفوپلاسماسیت با غلبه سلول‌های CD4+ T و افزایش تنظیم مولکول‌های چسبندگی سلولی. بیشتر در درمان ضد PD-1 دیده می‌شود.

نوع 3

التهاب با واسطه آنتی‌بادی خودایمنی: مهار CTLA-4 → سرکوب Treg + فعال‌سازی سلول B. مهار PD-1 → فعال‌سازی سلول‌های T حافظه → تکثیر کلون سلول B.

پیامد: پیشرفت به رتینوپاتی خودایمنی (AIR)، CAR، MAR.

Q چرا مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی باعث التهاب در چشم می‌شوند؟

چشم معمولاً دارای «امتیاز ایمنی» از طریق BRB و غیره است، اما با هدف قرار دادن مکانیسم‌های دفاعی مانند PD-L1 توسط ICI، سلول‌های T ایمنی به راحتی وارد چشم می‌شوند¹⁾. علاوه بر این، واکنش متقاطع سلول‌های T ضد تومور با بافت چشم (نوع 1a)، واکنش به آنتی‌ژن‌های خودی در افراد با استعداد ژنتیکی (نوع 1b)، واسکولیت غیراختصاصی (نوع 2) و التهاب با واسطه آنتی‌بادی خودایمنی (نوع 3) می‌توانند به بافت چشم از جمله عصب بینایی آسیب برسانند.

۷. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

پتانسیل ریتوکسیماب

ریتوکسیماب (آنتی‌بادی مونوکلونال CD-20) به عنوان یک استراتژی ایمنی‌مقابله‌ای برای irAE مقاوم به استروئید مورد توجه قرار گرفته است. در 7 مورد از عوارض جانبی پوستی مرتبط با ایمنی مقاوم به استروئید، بهبود قابل توجهی گزارش شده است و مطالعه دیگری بهبود irCAE بیش از 2 درجه را در همه بیماران نشان داده است. همچنین برای irAE عصبی مقاوم به درمان (انسفالوپاتی خودایمنی، میاستنی گراویس) در ترکیب با پلاسمافرز بررسی می‌شود. با این حال، شواهد مستقیمی برای نوروپاتی بینایی وجود ندارد و جای بحث دارد.

بهینه‌سازی درمان بر اساس طبقه‌بندی نوع 3

Haliyur و همکاران (2025) بیان کرده‌اند که چارچوب طبقه‌بندی سه‌نوعی التهاب بخش خلفی چشم مرتبط با ICI (به بخش «پاتوفیزیولوژی» مراجعه کنید) می‌تواند پیش‌آگهی و تصمیم‌گیری درمانی را بهبود بخشد¹⁾. در نوع 1a/1b و نوع 3، آزمایش HLA و آنتی‌بادی خودایمنی شبکیه می‌تواند از تشخیص بالینی حمایت کند. تحقیقات مکانیسمی آزمایشگاهی آینده می‌تواند به توسعه استراتژی‌های درمانی هدفمند برای کنترل التهاب چشم بدون قطع ICI کمک کند.

توسعه نشانگرهای زیستی OirAE

در حال حاضر هیچ نشانگر زیستی برای OirAE وجود ندارد و تشخیص به تشخیص افتراقی وابسته است. توسعه نشانگرهای زیستی یک اولویت مهم برای آینده در نظر گرفته می‌شود. با گسترش نشانه‌های تایید شده ICI توسط FDA، افزایش موارد irAE بخش خلفی چشم پیش‌بینی می‌شود و نیاز به پیگیری طولانی مدت نیز نشان داده شده است¹⁾.

8. منابع

Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic mechanisms of immune checkpoint inhibitor (ICI)-associated retinal and choroidal adverse reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Pietris J, Santhosh S, Ferdinando Cirocco G, Lam A, Bacchi S, Tan Y, et al. Immune Checkpoint Inhibitors and Optic Neuropathy: A Systematic Review. Semin Ophthalmol. 2023;38(6):547-558. PMID: 36683270.
Ostroumova OD, Chikh EV, Rebrova EV, Ryazanova AY, Panteleeva LR, Arzhimatova GS, et al. [Drug-induced uveitis]. Vestn Oftalmol. 2021;137(1):94-101. PMID: 33610156.