Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) — это класс препаратов, которые блокируют «пути иммунных контрольных точек», используемые раковыми клетками для уклонения от иммунной системы, тем самым реактивируя собственную иммунную систему пациента для атаки на опухоль. Однако гиперактивация иммунной системы может привести к иммуноопосредованным нежелательным явлениям (irAE), при которых атакуются нормальные ткани, и зрительный нерв также может стать мишенью.
ICI классифицируются на 4 класса в зависимости от мишени действия. Основные препараты, одобренные в настоящее время FDA, следующие:
| Класс | Основные одобренные препараты (год одобрения) |
|---|---|
| Ингибитор CTLA-4 | Ипилимумаб (2011), Тремелимумаб (2022) |
| Ингибитор PD-1 | Пембролизумаб (2014), Ниволумаб (2014), Цемиплимаб (2018) |
| Ингибитор PD-L1 | Атезолизумаб (2016), Авелумаб (2017), Дурвалумаб (2017) |
| Ингибитор LAG-3 | Релатлимаб (2022) |
Частота нейроофтальмологических irAE после терапии ИКТ составляет до 0,46%. Общие глазные irAE составляют 1–3%, из которых воспаление заднего отрезка (включая оптическую нейропатию) составляет 5–20%1). Оптическая нейропатия рассматривается как более тяжелое глазное irAE.
Период от начала ИКИ до появления симптомов варьируется в зависимости от случая и препарата и составляет от нескольких недель до нескольких месяцев.
Характерные клинические картины, описанные для каждого препарата, приведены ниже.
Непосредственной причиной оптической нейропатии, вызванной ИКИ, является то, что ИКИ, снимая блокировку иммунных контрольных точек, вызывают непреднамеренную аутоиммунную реакцию, повреждающую зрительный нерв.
Ингибиторы PD-1 (такие как пембролизумаб) являются наиболее часто используемыми препаратами, и сообщений о случаях много, но оптическая нейропатия также была зарегистрирована при применении ингибиторов CTLA-4 (ипилимумаб) и ингибиторов PD-L1 (атезолизумаб, дурвалумаб). В частности, комбинация ипилимумаба и ниволумаба увеличивает риск irAE 1).
Не существует установленного биомаркера для оптической нейропатии, связанной с ICI; в настоящее время это диагноз исключения.
Рекомендуется полное офтальмологическое обследование, включающее проверку остроты зрения, поля зрения, цветового зрения, зрачковой реакции (проверка RAPD) и осмотр глазного дна. Полезны следующие дополнительные исследования 1).
МРТ головы и орбит (с контрастом и без) обязательна. Она проводится для дифференциации метастатической, лучевой и паранеопластической оптической нейропатии. В 2 из 4 случаев было подтверждено контрастное усиление зрительного нерва, также сообщалось об ишемических изменениях мелких сосудов.
HLA-типирование и анализ на аутоантитела к сетчатке могут помочь в клинической диагностике 1).
Степень тяжести оценивается по 4-уровневой шкале Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 5 Министерства здравоохранения и социальных служб США. Определение степени напрямую влияет на выбор тактики лечения (см. раздел « Стандартное лечение »).
Первая линия лечения оптической нейропатии — пульс-терапия стероидами или полупульсовая терапия. После 1–3 курсов переходят на пероральные стероиды. При адекватном лечении около 70% и более пациентов восстанавливают зрительные функции.
| Степень | Критерий | Тактика ведения |
|---|---|---|
| Степень 1 | Незначительное снижение зрения | Обычно стероиды или отмена ICI не требуются |
| Степень 2 | Влияние на повседневную жизнь | Рассмотреть временное прекращение ИКИ + начало системных кортикостероидов, после улучшения рассмотреть возобновление ИКИ |
| Степень 3 | Выраженное снижение зрения | Рассмотреть прекращение ИКИ, при отсутствии улучшения через 4–6 недель рассмотреть отмену + системные кортикостероиды |
| Степень 4 | Острота зрения ≤ 20/200 | Обычно отмена ИКИ + системные кортикостероиды |
Решение о продолжении или прекращении терапии ИКИ должно приниматься в каждом конкретном случае мультидисциплинарной командой, включающей офтальмологов и онкологов, с учетом соотношения риска и пользы.
Прекращение ИКИ не является обязательным; оно зависит от степени тяжести и состояния основного заболевания пациента. При 1-й степени обычно возможно продолжение ИКИ, при 2-й степени может рассматриваться возобновление после временной приостановки. Сообщалось о случаях улучшения только на фоне стероидных глазных капель при продолжении ИКИ. Окончательное решение принимает мультидисциплинарная команда, включающая офтальмологов и онкологов.
Глаз обладает иммунной привилегией (ocular immune privilege) благодаря анатомическим барьерам, таким как гематоретинальный барьер (ГРБ) и отсутствие глазных лимфатических сосудов. Нормальный ГРБ предотвращает проникновение периферических Т-клеток в стекловидное тело и хориоидальное пространство 1). Экспрессия CTLA-2α, PD-L1 и PD-L2 на клетках РПЭ, а также экспрессия PD-L1 на клетках Мюллера и микроглии сетчатки превращают Т-клетки в регуляторные Т-клетки (Treg) и минимизируют Т-клеточно-опосредованное воспаление 1). ИКИ, воздействуя на эти защитные механизмы, могут вызывать иммунную атаку на глаз.
Haliyur et al. (2025) классифицировали механизмы ИКИ-ассоциированного воспаления заднего отрезка глаза на следующие три типа 1).
Тип 1a
Перекрестная реакция противоопухолевых Т-клеток: Перекрестная реакция с меланинсодержащими клетками вызывает панувеит, подобный VKH.
Частота: 5–14% глазных нежелательных реакций, связанных с ICI, у пациентов с меланомой являются реакциями, подобными VKH.
Тип 1b
Аутореактивность против глазоспецифических собственных пептидов: У предрасположенных лиц участвуют HLA-факторы (например, HLA-DR4).
Фенотипы: Гранулематозный увеит, мультифокальный географический хориоретинит, хориоретинит типа Birdshot, MEWDS и др.
Тип 2
Неспецифический васкулит: Неспецифическое воспаление, вызванное ICI, приводит к ретинальному васкулиту и сосудистой окклюзии.
Механизм: Лимфоплазмоцитарная инфильтрация с преобладанием CD4+ Т-клеток и повышение регуляции молекул клеточной адгезии. Чаще при анти-PD-1 терапии.
Тип 3
Воспаление, опосредованное аутоантителами: Ингибирование CTLA-4 → подавление Treg + активация B-клеток. Ингибирование PD-1 → активация Т-клеток памяти → клональная экспансия B-клеток.
Исход: Прогрессирование до аутоиммунной ретинопатии (AIR), CAR, MAR.
Глаз обычно обладает «иммунным привилегированным статусом» благодаря ГРБ и т.д., но ICI, нацеливаясь на защитные механизмы, такие как PD-L1, облегчают проникновение иммунных Т-клеток в глаз1). Кроме того, несколько механизмов, включая перекрестную реакцию противоопухолевых Т-клеток с тканями глаза (тип 1a), реакцию на аутоантигены у генетически предрасположенных лиц (тип 1b), неспецифический васкулит (тип 2) и опосредованное аутоантителами воспаление (тип 3), могут повреждать ткани глаза, включая зрительный нерв.
Ритуксимаб (моноклональное антитело к CD-20) рассматривается как иммунная контрмера при стероид-резистентных irAE. Сообщалось о значительном улучшении в 7 случаях стероид-резистентных иммуноопосредованных кожных нежелательных явлений, а другое исследование показало улучшение irCAE на 2 и более степени у всех пациентов. Также изучается в комбинации с плазмаферезом при резистентных к лечению неврологических irAE (аутоиммунная энцефалопатия, миастения гравис). Однако прямых доказательств при оптической нейропатии пока нет, и это остается спорным.
Haliyur et al. (2025) отметили, что система классификации 3 типов воспаления заднего сегмента глаза, связанного с ICI (см. раздел «Патофизиология»), должна улучшить прогнозирование исходов и принятие решений о лечении1). При типах 1a/1b и 3 тесты на HLA и аутоантитела к сетчатке могут поддержать клинический диагноз. Будущие механистические лабораторные исследования обещают разработку таргетных терапевтических стратегий для контроля глазного воспаления при избежании отмены ICI.
В настоящее время биомаркеры для OirAE отсутствуют, и диагностика основана на исключении. Разработка биомаркеров считается важной задачей на будущее. С расширением показаний одобренных FDA ICI прогнозируется увеличение числа случаев irAE заднего сегмента, и также указана необходимость долгосрочного наблюдения1).
