Tip 1a
Anti-tümör T hücrelerinin çapraz reaksiyonu: Melanin içeren hücrelerle çapraz reaksiyon, VKH benzeri panüveite neden olur.
Sıklık: Melanom hastalarında ICI ile ilişkili oküler advers reaksiyonların %5-14’ü VKH benzeri reaksiyondur.
İmmün Kontrol Noktası İnhibitörlerine Bağlı Optik Nöropati
Bir bakışta önemli noktalar
Section titled “Bir bakışta önemli noktalar”1. İmmün Kontrol Noktası İnhibitörlerine Bağlı Optik Nöropati Nedir?
Section titled “1. İmmün Kontrol Noktası İnhibitörlerine Bağlı Optik Nöropati Nedir?”İmmün kontrol noktası inhibitörleri (İKNİ), kanser hücrelerinin bağışıklık sisteminin saldırısından kaçmak için kullandığı “immün kontrol noktası yollarını” bloke ederek hastanın kendi bağışıklık sistemini yeniden aktive eden ve tümöre saldırmasını sağlayan bir ilaç grubudur. Bununla birlikte, bağışıklık sisteminin aşırı aktivasyonu nedeniyle vücuttaki normal dokuların saldırıya uğradığı immün ilişkili advers olaylara (irAE) neden olabilirler ve optik sinir de hedef olabilir.
İmmün Kontrol Noktası İnhibitörlerinin Türleri
Section titled “İmmün Kontrol Noktası İnhibitörlerinin Türleri”İKNİ’ler etki hedeflerine göre dört sınıfa ayrılır. FDA tarafından onaylanmış başlıca ilaçlar aşağıda listelenmiştir:
| Sınıf | Başlıca Onaylı İlaçlar (Onay Yılı) |
|---|---|
| CTLA-4 İnhibitörü | İpilimumab (2011), Tremelimumab (2022) |
| PD-1 inhibitörü | Pembrolizumab (2014), Nivolumab (2014), Semplimab (2018) |
| PD-L1 inhibitörü | Atezolizumab (2016), Avelumab (2017), Durvalumab (2017) |
| LAG-3 inhibitörü | Relatlimab (2022) |
Görülme sıklığı ve epidemiyoloji
Section titled “Görülme sıklığı ve epidemiyoloji”- Nöro-oftalmik irAE insidansı: ICI tedavisi sonrası nöro-oftalmik irAE en fazla %0.46 oranında görülür.
- Tüm oküler irAE: Oküler irAE %1-3 oranında ortaya çıkar ve esas olarak oküler yüzey hastalığı veya ön üveit olarak kendini gösterir1).
- Arka segment inflamasyonu: Oküler irAE’lerin yaklaşık %5-20’sini oluşturur; retina, koroid ve optik sinir lezyonları daha şiddetlidir ve görme kaybı riski yüksektir1).
- Primer hastalık: En sık endikasyon kutanöz melanomdur ve ICI ilişkili optik nöropatinin sistematik incelemesinde de malign melanom en sık görülür (erkek %57, kadın %43, ortalama yaş 60).
- Kullanılan ilaçlar: 2021’deki 31 vaka raporunda en sık kullanılan ICI pembrolizumab, ardından ipilimumab + nivolumab kombinasyonuydu.
Q
İmmün kontrol noktası inhibitörlerine bağlı optik nöropati ne sıklıkta görülür?
A
ICI tedavisi sonrası nöro-oftalmik irAE insidansı en fazla %0.46 olarak bildirilmiştir. Toplam oküler irAE %1-3’tür, bunun %5-20’sini arka segment inflamasyonu (optik nöropati dahil) oluşturur1). Optik nöropati daha şiddetli bir oküler irAE olarak kabul edilir.
2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular”Subjektif Semptomlar
Section titled “Subjektif Semptomlar”ICI başlangıcından semptomların ortaya çıkmasına kadar geçen süre, vakaya ve ilaca bağlı olarak değişir ve birkaç haftadan birkaç aya kadar değişebilir.
- Görme azalması: Tek veya iki taraflı olabilir.
- Bulanık görme: Hastalar sıklıkla görüşün bulanık olduğundan şikayet eder.
- Görme alanı defekti: Skotom veya horizontal görme alanı kaybı olarak ortaya çıkar.
- Renk görme değişikliği: Renklerin görünüşü değişir.
- Göz hareketlerinde rahatsızlık: Bazı vakalarda bildirilmiştir.
Klinik Bulgular (Doktorun muayenede saptadığı bulgular)
Section titled “Klinik Bulgular (Doktorun muayenede saptadığı bulgular)”- Optik disk ödemi: 7 vakanın 5’inde görülür, tek veya iki taraflı olabilir. En sık görülen bulgudur.
- RAPD (Rölatif afferent pupil defekti): Tek taraflı veya asimetrik iki taraflı olarak görülür.
- Optik disk solukluğu: Bazı vakalarda optik sinir solukluğu eşlik eder.
- Retrobulber nörit paterni: Optik disk bulguları normal olsa bile, göz küresinin arkasında iltihaplanma olabilir.
- Eşlik eden ön üveit: Ön kamara hücreleri ve arka sineşi ile birlikte olabilir.
- MRG bulguları: 4 vakanın 2’sinde optik sinir kontrast tutulumu doğrulanmış ve BOS sinyal artışı da bildirilmiştir.
Her ilaç için bildirilen karakteristik klinik tablolar aşağıda gösterilmiştir.
- Atezolizumab: Arteritik AION benzeri bulgular (optik disk şişmesi + RAPD + koroid ve retina arter dolumunda gecikme).
- Pembrolizumab: Tek taraflı başlangıçtan sonra karşı tarafa da yayılan vakalar.
- İpilimumab: Bilateral optik disk ödemi, ön kamara inflamasyonu eşlik eden vakalar.
- Durvalumab: Tek taraflı grade 4 papil ödemi ve alt horizontal görme alanı defekti.
- Nivolumab: Orta üveit eşliğinde bilateral papillit ve akut anterior iskemik optik nöropati.
- Semipilimab: Bilateral optik nöropati ve görme alanı defekti.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”ICI’ye bağlı optik nöropatinin doğrudan nedeni, ICI’nin immün kontrol noktasını bloke ederek istenmeyen bir otoimmün yanıtı tetiklemesi ve optik sinirin hasar görmesidir.
- ICI türü ve risk: CTLA-4 inhibitörleri, T hücre aktivasyonunun baskılanmasını kaldırarak otoimmün hastalığı kolayca indükler. PD-1/PD-L1 inhibitörleri periferik immün toleransı inhibe eder, tümör immün kaçışını önlerken otoimmüniteyi indükler. LAG-3 inhibitörleri, aktif T hücre proliferasyonunu sınırlayan mekanizmayı inhibe eder ve diğer ICI’lerle kombinasyon kullanımı artmaktadır.
- ICI kombinasyon tedavisi: İpilimumab + nivolumab gibi kombinasyon tedavileri, tek ajanlı tedaviye göre irAE riskini artırır1).
- Konak genetik yatkınlığı: HLA tipi, otoimmün olaylara yatkınlık oluşturabilir1).
- Göz immün ayrıcalığının bozulması: Kan-retina bariyerinin (KRB) önceden var olan bozukluğu (diyabetik göz hastalığı gibi) risk faktörü olabilir1).
- Primer hastalık: En sık kutanöz melanom, ayrıca küçük hücreli dışı akciğer kanseri, Hodgkin lenfoma, renal hücreli karsinom, prostat kanseri ve baş-boyun skuamöz hücreli karsinomunda da bildirilmiştir.
Q
Hangi tip immün kontrol noktası inhibitörleri optik nöropatiye daha yatkındır?
A
PD-1 inhibitörleri (pembrolizumab gibi) en sık kullanılan ilaçlardır ve vaka raporları fazladır, ancak CTLA-4 inhibitörleri (ipilimumab) ve PD-L1 inhibitörleri (atezolizumab, durvalumab) ile de optik nöropati bildirilmiştir. Özellikle ipilimumab ve nivolumab kombinasyonu irAE riskini artırır 1).
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”ICI ile ilişkili optik nöropati için yerleşik bir biyobelirteç yoktur ve şu anda dışlama tanısıdır.
Göz Muayeneleri
Section titled “Göz Muayeneleri”Görme keskinliği testi, görme alanı testi, renk görme testi, pupilla yanıtı (RAPD kontrolü) ve fundus muayenesini içeren tam bir oftalmolojik değerlendirme önerilir. Ek testler olarak aşağıdakiler faydalıdır 1):
- OCT (Optik Koherens Tomografi): Optik disk çevresi retina sinir lifi tabakasının (pRNFL) değerlendirilmesi.
- Fundus fotoğrafı ve fundus otofloresansı: Optik disk morfolojisinin değerlendirilmesi.
- Floresein anjiyografi (FA): Vasküler dolum dinamiğinin değerlendirilmesi. Gerekirse ICGA (İndosiyanin yeşili anjiyografi) de yapılır.
- B-scan ultrason: Gözün arka segmentinin değerlendirilmesi.
Nörogörüntüleme
Section titled “Nörogörüntüleme”Kafa ve orbita MRG’si (kontrastlı ve kontrastsız) zorunludur. Metastatik, radyasyona bağlı veya paraneoplastik optik nöropatiyi ayırt etmek için yapılır. 4 vakanın 2’sinde optik sinir kontrastlanması doğrulanmış ve küçük damar iskemik değişiklikleri de bildirilmiştir.
Yardımcı Testler
Section titled “Yardımcı Testler”HLA testi ve anti-retinal otoantikor testleri klinik tanıya yardımcı olabilir 1).
Ayırıcı Tanı
Section titled “Ayırıcı Tanı”- Metastatik lezyonlar (özellikle melanom)
- Radyasyona bağlı optik nöropati
- Paraneoplastik optik nöropati
- Enfeksiyöz nedenler (özellikle immünosupresyon durumunda)
- Tromboembolik olaylar
Şiddet Derecelendirmesi
Section titled “Şiddet Derecelendirmesi”Şiddet, ABD Sağlık ve İnsani Hizmetler Bakanlığı’nın Ortak Toksisite Kriterleri (CTCAE) 5. baskısındaki 4 dereceli sistem kullanılarak değerlendirilir. Derece belirlemesi, tedavi kararını doğrudan etkiler (bkz. “Standart Tedavi Yöntemleri” bölümü).
5. Standart Tedavi Yöntemleri
Section titled “5. Standart Tedavi Yöntemleri”Steroid Tedavisi (Japonya standardı)
Section titled “Steroid Tedavisi (Japonya standardı)”Optik nöropati tedavisinde ilk seçenek steroid pulse veya yarım pulse tedavisidir. 1-3 kür uygulandıktan sonra oral steroid tedavisine geçilir. Uygun tedavi ile hastaların yaklaşık %70’inden fazlası görme fonksiyonunda iyileşme elde eder.
Dereceye Göre Yönetim Kılavuzu (SITC önerisi)
Section titled “Dereceye Göre Yönetim Kılavuzu (SITC önerisi)”| Derece | Kriter | Yönetim Stratejisi |
|---|---|---|
| Derece 1 | Hafif görme azalması | Genellikle steroid veya ICI kesilmesi gerekmez |
| Derece 2 | Günlük yaşamı etkiler | ICI’yi geçici olarak durdur + sistemik steroid başlamayı düşün, düzelme sonrası ICI’yi yeniden başlatmayı değerlendir |
| Derece 3 | Belirgin görme azalması | ICI’yi durdurmayı düşün, 4-6 hafta içinde düzelme olmazsa kalıcı olarak kesmeyi değerlendir + sistemik steroid |
| Derece 4 | Görme 20/200 veya daha kötü | Genellikle ICI’nin kesilmesi + sistemik steroid uygulaması |
Tipik tedavi örnekleri
Section titled “Tipik tedavi örnekleri”- Atezolizumab ile ilişkili: Metilprednizolon IV → prednizolon oral azaltılarak, ICI kesilir.
- Pembrolizumab ile ilişkili (nüks olgusu): Metilprednizolon IV + plazma değişimi + immünoglobulin tedavisi + mikofenolat mofetil → 6 ay steroid azaltımı.
- İpilimumab ile ilişkili (ön kamara inflamasyonu olan olgu): Prednizolon göz damlası + atropin göz damlası ile ICI’ye devam edilir.
- Semiprimab ile ilişkili: ICI bekletilir, metilprednizolon IV maksimum 1 g/gün × 1-7 gün → birkaç ay oral azaltma ile belirgin düzelme.
ICI kesme veya devam kararı
Section titled “ICI kesme veya devam kararı”ICI tedavisine devam edilip edilmeyeceği, oftalmoloji ve onkolojiyi içeren multidisipliner bir ekip tarafından risk ve faydalar karşılaştırılarak vaka bazında kararlaştırılır.
Q
ICI ile ilişkili optik nöropati tanısı konulduğunda ICI tedavisi mutlaka durdurulmalı mıdır?
A
ICI’nin durdurulması zorunlu değildir; şiddet derecesine ve hastanın primer hastalığının durumuna göre karar verilir. Derece 1’de genellikle ICI’ye devam edilebilir, derece 2’de geçici kesintiden sonra tekrar başlanması düşünülebilir. ICI devam ederken sadece steroid göz damlası ile düzelen vakalar da bildirilmiştir. Nihai karar oftalmoloji ve onkolojiyi içeren multidisipliner ekip tarafından verilir.
6. Patofizyoloji ve ayrıntılı oluşum mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve ayrıntılı oluşum mekanizması”ICI’nin temel etki mekanizması
Section titled “ICI’nin temel etki mekanizması”- CTLA-4: T lenfositler üzerinde bulunan, B7’ye bağlanarak T hücre aktivasyonunu baskılayan (immün kontrol noktası) bir reseptör. CTLA-4 inhibitörleri bu kontrolü ortadan kaldırarak T hücrelerini aşırı aktive eder.
- PD-1: T lenfositler üzerindeki inhibitör reseptör. PD-L1 ile etkileşimi periferik immün toleransa aracılık eder. Tümörler bu yolu immün kaçış için yukarı regüle eder, ancak PD-1 inhibitörleri bunu bloke eder.
- LAG-3: Aktive CD4+/CD8+ T hücreleri üzerindeki ko-inhibitör reseptör. MHC sınıf II’ye bağlanarak sitokin ve granzim üretimini ve proliferasyonu baskılar.
Göz immün ayrıcalığı ve ICI ilişkisi
Section titled “Göz immün ayrıcalığı ve ICI ilişkisi”Göz, kan-retina bariyeri (BRB) ve göz lenfatiklerinin azlığı gibi anatomik engeller sayesinde immün ayrıcalığa (ocular immune privilege) sahiptir. Normal BRB, periferik T hücrelerinin vitreus ve koroid boşluğuna girişini engeller1). RPE hücrelerinde CTLA-2α, PD-L1 ve PD-L2 ekspresyonu ve retina Müller glial hücreleri ile mikroglialarda PD-L1 ekspresyonu, T hücrelerini düzenleyici T hücrelerine (Treg) dönüştürerek T hücre aracılı inflamasyonu en aza indirir1). ICI, bu savunma mekanizmalarını hedef alarak göze immün saldırıya yol açabilir.
ICI’ye bağlı arka segment oküler advers reaksiyonların 3 tip sınıflandırması
Section titled “ICI’ye bağlı arka segment oküler advers reaksiyonların 3 tip sınıflandırması”Haliyur ve ark. (2025), ICI ile ilişkili arka segment inflamasyonunun mekanizmasını aşağıdaki üç tipe ayırmıştır1).
Tip 1b
Göze özgü kendi peptitlerine oto-reaktivite: Yatkın bireylerde HLA yatkınlığı (HLA-DR4 vb.) rol oynar.
Fenotip: Granülomatöz üveit, multifokal harita şeklinde koryoretinit, Birdshot benzeri koryoretinit, MEWDS vb.
Tip 2
Non-spesifik vaskülit: ICI’ye bağlı non-spesifik inflamasyon, retinal vaskülit ve vasküler tıkanıklığa neden olur.
Mekanizma: CD4+ T hücre baskın lenfoplazmasitik infiltrasyon ve hücre adezyon moleküllerinin yukarı regülasyonu. Anti-PD-1 tedavisinde daha sık görülür.
Tip 3
Otoantikor aracılı inflamasyon: CTLA-4 inhibisyonu → Treg baskılanması + B hücre aktivasyonu. PD-1 inhibisyonu → bellek T hücre aktivasyonu → B hücre klonal genişlemesi.
Sonuç: Otoimmün retinopati (AIR), CAR, MAR’a ilerleme.
Q
İmmün kontrol noktası inhibitörleri neden gözde iltihaba neden olur?
A
Göz normalde BRB vb. yoluyla “immün ayrıcalığa” sahiptir, ancak ICI’ler PD-L1 gibi savunma mekanizmalarını hedef aldığında, immün T hücreleri göz içine daha kolay girebilir1). Ayrıca, anti-tümör T hücrelerinin göz dokusuyla çapraz reaksiyonu (Tip 1a), genetik yatkınlığı olan bireylerde kendi antijenlerine reaksiyon (Tip 1b), non-spesifik vaskülit (Tip 2) ve otoantikor aracılı inflamasyon (Tip 3) gibi birden fazla mekanizma, optik sinir dahil göz dokusuna zarar verebilir.
7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifi (araştırma aşamasındaki raporlar)
Section titled “7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifi (araştırma aşamasındaki raporlar)”Rituksimabın Potansiyeli
Section titled “Rituksimabın Potansiyeli”Rituksimab (CD-20 monoklonal antikoru), steroide dirençli irAE’ye karşı bir immün karşı önlem olarak dikkat çekmektedir. Steroide dirençli immün ilişkili deri advers olaylarının 7 vakasında anlamlı iyileşme bildirilmiş ve başka bir çalışmada tüm hastalarda 2 derece veya daha fazla irCAE iyileşmesi gösterilmiştir. Ayrıca tedaviye dirençli nörolojik irAE’lerde (otoimmün ensefalopati, myastenia gravis) plazma değişimi ile kombinasyon halinde araştırılmaktadır. Ancak optik nöropati üzerine doğrudan kanıt henüz yoktur ve tartışmalıdır.
Tip 3 Sınıflandırmasına Dayalı Tedavi Optimizasyonu
Section titled “Tip 3 Sınıflandırmasına Dayalı Tedavi Optimizasyonu”Haliyur ve ark. (2025), ICI ile ilişkili arka segment oküler inflamasyonun tip 3 sınıflandırma çerçevesinin («Patofizyoloji» bölümüne bakınız) prognoz tahmini ve tedavi karar vermeyi iyileştirebileceğini belirtmiştir1). Tip 1a/1b ve Tip 3’te HLA ve anti-retinal otoantikor testleri klinik tanıyı destekleyebilir. Gelecekteki mekanistik laboratuvar çalışmaları, ICI kesilmesini önlerken oküler inflamasyonu kontrol eden hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesine yol açabilir.
OirAE Biyobelirteçlerinin Geliştirilmesi
Section titled “OirAE Biyobelirteçlerinin Geliştirilmesi”Şu anda OirAE için biyobelirteç mevcut değildir ve tanı dışlama tanısına dayanmaktadır. Biyobelirteçlerin geliştirilmesi gelecekte önemli bir konu olarak kabul edilmektedir. FDA onaylı ICI endikasyonlarının genişlemesiyle birlikte, arka segment irAE vaka sayısında artış öngörülmekte ve uzun süreli takip ihtiyacı da belirtilmiştir1).
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic mechanisms of immune checkpoint inhibitor (ICI)-associated retinal and choroidal adverse reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
- Pietris J, Santhosh S, Ferdinando Cirocco G, Lam A, Bacchi S, Tan Y, et al. Immune Checkpoint Inhibitors and Optic Neuropathy: A Systematic Review. Semin Ophthalmol. 2023;38(6):547-558. PMID: 36683270.
- Ostroumova OD, Chikh EV, Rebrova EV, Ryazanova AY, Panteleeva LR, Arzhimatova GS, et al. [Drug-induced uveitis]. Vestn Oftalmol. 2021;137(1):94-101. PMID: 33610156.