Tipe 1a
Reaksi silang sel T antitumor: Reaksi silang dengan sel yang mengandung melanin memicu panuveitis mirip VKH.
Frekuensi: 5–14% reaksi okular terkait ICI pada pasien melanoma adalah reaksi mirip VKH.
Neuropati optik akibat inhibitor checkpoint imun
Poin-poin penting sekilas
Section titled “Poin-poin penting sekilas”1. Apa itu neuropati optik akibat inhibitor checkpoint imun
Section titled “1. Apa itu neuropati optik akibat inhibitor checkpoint imun”Inhibitor checkpoint imun (ICI) adalah kelompok obat yang mereaktivasi sistem imun pasien sendiri untuk menyerang tumor dengan memblokir “jalur checkpoint imun” yang digunakan sel kanker untuk menghindari serangan imun. Di sisi lain, hal ini dapat menyebabkan hiperaktivasi sistem imun yang mengakibatkan serangan pada jaringan normal di seluruh tubuh, yang dikenal sebagai efek samping terkait imun (irAE), dan saraf optik juga dapat menjadi sasaran.
Jenis-jenis inhibitor checkpoint imun
Section titled “Jenis-jenis inhibitor checkpoint imun”ICI diklasifikasikan menjadi 4 kelas berdasarkan target kerjanya. Obat utama yang saat ini disetujui FDA adalah sebagai berikut:
| Kelas | Obat utama yang disetujui (tahun persetujuan) |
|---|---|
| Inhibitor CTLA-4 | Ipilimumab (2011), Tremelimumab (2022) |
| Penghambat PD-1 | Pembrolizumab (2014), Nivolumab (2014), Cemiplimab (2018) |
| Penghambat PD-L1 | Atezolizumab (2016), Avelumab (2017), Durvalumab (2017) |
| Penghambat LAG-3 | Relatlimab (2022) |
Insiden dan Epidemiologi
Section titled “Insiden dan Epidemiologi”- Insiden irAE neuro-oftalmik: irAE neuro-oftalmik setelah terapi ICI terjadi hingga 0,46%.
- Semua irAE okular: irAE okular terjadi pada 1-3%, terutama muncul sebagai penyakit permukaan okular atau uveitis anterior 1).
- Inflamasi segmen posterior okular: Mencakup sekitar 5-20% dari irAE okular, lesi retina, koroid, dan saraf optik lebih berat dengan risiko gangguan penglihatan yang lebih tinggi 1).
- Penyakit primer: Melanoma kulit adalah indikasi paling umum, dan dalam tinjauan sistematis neuropati optik terkait ICI, melanoma maligna adalah yang paling sering (pria 57%, wanita 43%, usia rata-rata 60 tahun).
- Obat yang digunakan: Dalam laporan 31 kasus tahun 2021, pembrolizumab adalah ICI yang paling sering digunakan, diikuti oleh kombinasi ipilimumab + nivolumab.
Q
Seberapa sering neuropati optik akibat penghambat checkpoint imun terjadi?
A
Insiden irAE neuro-oftalmik setelah terapi ICI diperkirakan hingga 0,46%. Total irAE okular adalah 1-3%, namun di antaranya inflamasi segmen posterior (termasuk neuropati optik) mencakup 5-20% 1). Neuropati optik dianggap sebagai irAE okular yang lebih berat.
2. Gejala Utama dan Temuan Klinis
Section titled “2. Gejala Utama dan Temuan Klinis”Gejala Subjektif
Section titled “Gejala Subjektif”Waktu dari awal pemberian ICI hingga timbulnya gejala bervariasi tergantung kasus dan obat, berkisar dari beberapa minggu hingga beberapa bulan.
- Penurunan ketajaman penglihatan: Terjadi unilateral atau bilateral.
- Penglihatan kabur: Sering dikeluhkan sebagai pandangan buram.
- Gangguan lapang pandang: Muncul sebagai skotoma atau defek lapang pandang horizontal.
- Perubahan penglihatan warna: Cara melihat warna berubah.
- Ketidaknyamanan saat gerakan mata: Dilaporkan pada beberapa kasus.
Temuan Klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)
Section titled “Temuan Klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)”- Edema papil saraf optik: Ditemukan pada 5 dari 7 kasus, dapat unilateral atau bilateral. Ini adalah temuan yang paling sering.
- Defek pupil aferen relatif (RAPD): Ditemukan pada kasus unilateral atau bilateral asimetris.
- Papil saraf optik pucat: Beberapa kasus disertai pucatnya saraf optik.
- Pola neuritis optik retrobulbar: Peradangan terjadi di bagian retrobulbar meskipun temuan papil normal.
- Uveitis anterior penyerta: Beberapa kasus disertai sel bilik anterior atau sinekia posterior.
- Temuan MRI: Peningkatan kontras saraf optik ditemukan pada 2 dari 4 kasus, dan dilaporkan pula peningkatan sinyal cairan serebrospinal.
Berikut adalah gambaran klinis khas yang dilaporkan untuk masing-masing obat.
- Atezolizumab: Temuan seperti AION arteritik (pembengkakan diskus optikus + RAPD + keterlambatan pengisian koroid dan arteri retina).
- Pembrolizumab: Dapat meluas ke sisi kontralateral setelah onset unilateral.
- Ipilimumab: Edema diskus optikus bilateral, kadang disertai inflamasi bilik anterior.
- Durvalumab: Edema papil grade 4 unilateral dengan defek lapang pandang horizontal inferior.
- Nivolumab: Papilitis bilateral dengan uveitis intermediet dan neuropati optik iskemik anterior akut.
- Cemiplimab: Neuropati optik bilateral dan defek lapang pandang.
3. Penyebab dan Faktor Risiko
Section titled “3. Penyebab dan Faktor Risiko”Penyebab langsung neuropati optik akibat ICI adalah bahwa ICI melepaskan checkpoint imun sehingga memicu respons autoimun yang tidak diinginkan yang merusak saraf optik.
- Jenis ICI dan Risiko: Penghambat CTLA-4 melepaskan penekanan aktivasi sel T dan mudah memicu penyakit autoimun. Penghambat PD-1/PD-L1 menghambat toleransi imun perifer, mencegah pelarian imun tumor sekaligus memicu autoimun. Penghambat LAG-3 menghambat mekanisme pembatasan proliferasi sel T teraktivasi, dan penggunaannya meningkat dengan kombinasi ICI lain.
- Terapi Kombinasi ICI: Terapi kombinasi seperti ipilimumab + nivolumab meningkatkan risiko irAE dibandingkan monoterapi1).
- Predisposisi Genetik Host: Tipe HLA dapat menjadi faktor predisposisi untuk kejadian autoimun1).
- Pelanggaran Hak Istimewa Imun Mata: Gangguan sawar darah-retina yang sudah ada sebelumnya (misalnya pada penyakit mata diabetik) dapat menjadi faktor risiko1).
- Penyakit Primer: Melanoma kulit adalah yang paling umum, selain itu juga dilaporkan pada kanker paru non-sel kecil, limfoma Hodgkin, karsinoma sel ginjal, kanker prostat, dan karsinoma sel skuamosa kepala dan leher.
Q
Jenis penghambat checkpoint imun mana yang lebih mungkin menyebabkan neuropati optik?
A
Penghambat PD-1 (seperti pembrolizumab) adalah obat yang paling sering digunakan dan memiliki banyak laporan kasus, tetapi neuropati optik juga telah dilaporkan dengan penghambat CTLA-4 (ipilimumab) dan penghambat PD-L1 (atezolizumab, durvalumab). Secara khusus, kombinasi ipilimumab dan nivolumab meningkatkan risiko efek samping terkait imun 1).
4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan
Section titled “4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan”Tidak ada biomarker yang mapan untuk neuropati optik terkait ICI, dan saat ini diagnosis ditegakkan dengan eksklusi.
Pemeriksaan Mata
Section titled “Pemeriksaan Mata”Evaluasi oftalmologi lengkap yang mencakup pemeriksaan ketajaman penglihatan, pemeriksaan lapang pandang, pemeriksaan penglihatan warna, reaksi pupil (konfirmasi RAPD), dan pemeriksaan fundus dianjurkan. Pemeriksaan tambahan berikut berguna 1).
- OCT (Optical Coherence Tomography) : Evaluasi lapisan serabut saraf retina peripapiler (pRNFL).
- Foto fundus dan autofluoresensi fundus (autofluoresensi) : Evaluasi morfologi diskus optikus.
- Angiografi fluorescein (FA) : Evaluasi dinamika pengisian pembuluh darah. Jika perlu, juga dilakukan ICGA (angiografi hijau indosianin).
- Ultrasonografi B-scan : Evaluasi segmen posterior bola mata.
Pencitraan Saraf
Section titled “Pencitraan Saraf”MRI kepala dan orbita (dengan dan tanpa kontras) wajib dilakukan. Dilakukan untuk membedakan neuropati optik metastatik, akibat radiasi, atau paraneoplastik. Peningkatan kontras saraf optik dikonfirmasi pada 2 dari 4 kasus, dan perubahan iskemik pembuluh darah kecil juga telah dilaporkan.
Pemeriksaan Penunjang
Section titled “Pemeriksaan Penunjang”Pemeriksaan HLA dan pemeriksaan autoantibodi anti-retina dapat membantu sebagai penunjang diagnosis klinis 1).
Diagnosis Banding
Section titled “Diagnosis Banding”- Lesi metastasis (terutama melanoma)
- Neuropati optik akibat radiasi
- Neuropati optik paraneoplastik
- Penyebab infeksi (perhatian khusus karena status imunosupresi)
- Kejadian tromboemboli
Penilaian Tingkat Keparahan
Section titled “Penilaian Tingkat Keparahan”Tingkat keparahan dinilai menggunakan 4 tingkatan Kriteria Umum untuk Efek Samping (CTCAE) versi 5 dari Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS. Penentuan tingkat secara langsung memengaruhi keputusan pengobatan (lihat bagian “Terapi Standar”).
5. Terapi Standar
Section titled “5. Terapi Standar”Terapi Steroid (Standar Jepang)
Section titled “Terapi Steroid (Standar Jepang)”Pilihan pertama untuk pengobatan neuropati optik adalah terapi steroid pulsa atau setengah pulsa. Setelah 1-3 siklus, beralih ke steroid oral. Dengan pengobatan yang tepat, lebih dari 70% pasien mendapatkan pemulihan fungsi penglihatan.
Pedoman Manajemen Berdasarkan Tingkat (Rekomendasi SITC)
Section titled “Pedoman Manajemen Berdasarkan Tingkat (Rekomendasi SITC)”| Tingkat | Kriteria | Kebijakan Manajemen |
|---|---|---|
| Tingkat 1 | Penurunan penglihatan ringan | Biasanya tidak perlu steroid atau penghentian ICI |
| Grade 2 | Mempengaruhi aktivitas sehari-hari | Hentikan ICI sementara + pertimbangkan steroid sistemik, lanjutkan ICI setelah perbaikan |
| Grade 3 | Penurunan tajam penglihatan yang signifikan | Pertimbangkan hentikan ICI, jika tidak membaik dalam 4-6 minggu pertimbangkan penghentian permanen + steroid sistemik |
| Grade 4 | Ketajaman penglihatan 20/200 atau kurang | Biasanya hentikan ICI + berikan steroid sistemik |
Contoh pengobatan representatif
Section titled “Contoh pengobatan representatif”- Terkait Atezolizumab: Metilprednisolon intravena → Prednisolon oral tappering, hentikan ICI.
- Terkait Pembrolizumab (kasus kambuh): Metilprednisolon intravena + plasmaferesis + imunoglobulin + mikofenolat mofetil → tappering steroid selama 6 bulan.
- Terkait Ipilimumab (dengan peradangan bilik mata depan): Prednisolon tetes + Atropin tetes, lanjutkan ICI.
- Terkait Semiplimab: Tunda ICI, Metilprednisolon intravena maksimal 1 g/hari × 1-7 hari → tappering oral selama beberapa bulan dengan perbaikan signifikan.
Keputusan menghentikan atau melanjutkan ICI
Section titled “Keputusan menghentikan atau melanjutkan ICI”Mengenai kelanjutan atau penghentian terapi ICI, risiko dan manfaat harus dipertimbangkan oleh tim multidisiplin yang mencakup oftalmologi dan onkologi, dan keputusan dibuat berdasarkan kasus per kasus.
Q
Jika didiagnosis neuropati optik terkait ICI, apakah terapi ICI harus dihentikan?
A
Penghentian ICI tidak wajib, keputusan didasarkan pada tingkat keparahan dan kondisi penyakit dasar pasien. Pada grade 1, ICI biasanya dapat dilanjutkan; pada grade 2, dapat dipertimbangkan untuk dimulai kembali setelah penghentian sementara. Telah dilaporkan kasus yang membaik hanya dengan tetes mata steroid sambil melanjutkan ICI. Keputusan akhir dibuat oleh tim multidisiplin yang mencakup oftalmologi dan onkologi.
6. Fisiopatologi dan mekanisme terjadinya secara rinci
Section titled “6. Fisiopatologi dan mekanisme terjadinya secara rinci”Mekanisme kerja dasar ICI
Section titled “Mekanisme kerja dasar ICI”- CTLA-4: Reseptor pada limfosit T yang bertanggung jawab untuk menekan aktivasi sel T melalui pengikatan dengan B7 (pos pemeriksaan imun). Penghambat CTLA-4 membatalkan kontrol ini, menyebabkan hiperaktivasi sel T.
- PD-1: Reseptor inhibitor pada limfosit T. Memediasi toleransi imun perifer melalui interaksi dengan PD-L1. Tumor mengatur jalur ini ke atas untuk menghindari imunitas, tetapi penghambat PD-1 memblokirnya.
- LAG-3: Reseptor ko-inhibitor pada sel T CD4+/CD8+ yang teraktivasi. Berikatan dengan MHC kelas II dan menekan produksi sitokin, granzim, dan proliferasi.
Hubungan hak istimewa imun mata dengan ICI
Section titled “Hubungan hak istimewa imun mata dengan ICI”Mata memiliki hak istimewa imun (ocular immune privilege) berkat hambatan anatomis seperti sawar darah-retina (BRB) dan kelangkaan pembuluh limfatik. BRB normal mencegah masuknya sel T perifer ke dalam vitreus dan koroid 1). Ekspresi CTLA-2α, PD-L1, dan PD-L2 pada sel RPE, serta ekspresi PD-L1 pada sel glial Müller dan mikroglia retina, mengubah sel T menjadi sel T regulator (Treg) untuk meminimalkan peradangan yang dimediasi sel T 1). ICI menargetkan mekanisme pertahanan ini, yang dapat menyebabkan serangan imun pada mata.
Klasifikasi tiga tipe reaksi merugikan segmen posterior mata akibat ICI
Section titled “Klasifikasi tiga tipe reaksi merugikan segmen posterior mata akibat ICI”Haliyur et al. (2025) mengklasifikasikan mekanisme peradangan segmen posterior terkait ICI menjadi tiga tipe 1).
Tipe 1b
Reaksi autoimun terhadap peptida diri spesifik mata: Predisposisi HLA (misalnya HLA-DR4) berperan pada individu yang rentan.
Fenotipe: Uveitis granulomatosa, koroiditis multifokal geografis, koroiditis mirip Birdshot, MEWDS, dll.
Tipe 2
Vaskulitis nonspesifik: Peradangan nonspesifik akibat ICI menyebabkan vaskulitis retina dan oklusi vaskular.
Mekanisme: Infiltrasi limfoplasmasitik dominan sel T CD4+ dan upregulasi molekul adhesi sel. Lebih sering pada terapi anti-PD-1.
Tipe 3
Peradangan yang dimediasi autoantibodi: Inhibisi CTLA-4 → supresi Treg + aktivasi sel B. Inhibisi PD-1 → aktivasi sel T memori → ekspansi klonal sel B.
Luaran: Perkembangan menjadi retinopati autoimun (AIR), CAR, MAR.
Q
Mengapa inhibitor checkpoint imun menyebabkan peradangan pada mata?
A
Mata biasanya memiliki “privilege imun” melalui sawar darah-retina dan lainnya, tetapi ketika ICI menargetkan mekanisme perlindungan seperti PD-L1, sel T imun lebih mudah menginvasi mata 1). Selain itu, beberapa mekanisme dapat merusak jaringan mata termasuk saraf optik: reaksi silang sel T antitumor dengan jaringan mata (Tipe 1a), reaksi terhadap antigen diri pada individu dengan predisposisi genetik (Tipe 1b), vaskulitis nonspesifik (Tipe 2), dan peradangan yang dimediasi autoantibodi (Tipe 3).
7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)
Section titled “7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)”Potensi Rituximab
Section titled “Potensi Rituximab”Rituximab (antibodi monoklonal CD-20) menarik perhatian sebagai strategi imun untuk melawan efek samping terkait imun yang resisten steroid. Perbaikan signifikan dilaporkan pada 7 kasus efek samping kulit terkait imun yang resisten steroid, dan studi lain menunjukkan perbaikan ≥2 grade pada efek samping okular terkait imun pada semua pasien. Juga sedang diteliti dalam kombinasi dengan pertukaran plasma untuk efek samping neurologis terkait imun yang resisten pengobatan (ensefalopati autoimun, miastenia gravis). Namun, belum ada bukti langsung untuk neuropati optik, dan masih diperdebatkan.
Optimalisasi Pengobatan Berdasarkan Klasifikasi Tipe 3
Section titled “Optimalisasi Pengobatan Berdasarkan Klasifikasi Tipe 3”Haliyur et al. (2025) menyatakan bahwa kerangka klasifikasi tipe 3 untuk peradangan segmen posterior mata terkait ICI (lihat bagian «Patofisiologi») diharapkan dapat meningkatkan prediksi prognosis dan pengambilan keputusan pengobatan1). Pada Tipe 1a/1b dan Tipe 3, pemeriksaan HLA dan antibodi anti-retina dapat mendukung diagnosis klinis. Penelitian laboratorium mekanistik di masa depan diharapkan dapat mengembangkan strategi pengobatan yang ditargetkan untuk mengendalikan peradangan mata sambil menghindari penghentian ICI.
Pengembangan Biomarker OirAE
Section titled “Pengembangan Biomarker OirAE”Saat ini, belum ada biomarker untuk efek samping okular terkait imun, dan diagnosis bergantung pada diagnosis eksklusi. Pengembangan biomarker dianggap sebagai masalah penting di masa depan. Seiring dengan perluasan indikasi ICI yang disetujui FDA, diperkirakan jumlah kasus efek samping okular posterior akan meningkat, dan perlunya tindak lanjut jangka panjang juga telah ditunjukkan1).
8. Referensi
Section titled “8. Referensi”- Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic mechanisms of immune checkpoint inhibitor (ICI)-associated retinal and choroidal adverse reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
- Pietris J, Santhosh S, Ferdinando Cirocco G, Lam A, Bacchi S, Tan Y, et al. Immune Checkpoint Inhibitors and Optic Neuropathy: A Systematic Review. Semin Ophthalmol. 2023;38(6):547-558. PMID: 36683270.
- Ostroumova OD, Chikh EV, Rebrova EV, Ryazanova AY, Panteleeva LR, Arzhimatova GS, et al. [Drug-induced uveitis]. Vestn Oftalmol. 2021;137(1):94-101. PMID: 33610156.