Optikusneuropathie durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Auf einen Blick: Wichtige Punkte

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) sind Immuntherapeutika gegen bösartige Tumore und können eine autoimmune Optikusneuropathie verursachen.
Die Inzidenz neuroophthalmologischer immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (irAE) nach ICI-Behandlung beträgt bis zu 0,46 %, die Gesamtinzidenz okulärer irAE wird auf 1–3 % geschätzt.
Hauptsymptome sind Sehverschlechterung, Gesichtsfeldausfälle und Farbsehstörungen, oft begleitet von einer Papillenschwellung.
Die Erstlinientherapie besteht aus einer Steroid-Puls- oder Halbpulstherapie; bei angemessener Behandlung erholen sich etwa 70 % oder mehr der Patienten in der Sehfunktion.
Die Entscheidung, den ICI abzusetzen oder fortzuführen, wird von einem multidisziplinären Team einschließlich Ophthalmologie und Onkologie von Fall zu Fall getroffen.
Die Abgrenzung zu metastatischen, strahleninduzierten oder paraneoplastischen Optikusneuropathien ist wichtig; derzeit handelt es sich um eine Ausschlussdiagnose.

1. Was ist eine durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren induzierte Optikusneuropathie?

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) sind eine Klasse von Medikamenten, die die von Krebszellen genutzten „Immun-Checkpoint-Wege“ blockieren, um dem Immunsystem zu entgehen, und so das eigene Immunsystem des Patienten reaktivieren, um den Tumor anzugreifen. Andererseits kann die Überaktivierung des Immunsystems zu immunvermittelten unerwünschten Ereignissen (irAE) führen, bei denen normales Gewebe angegriffen wird, und der Sehnerv kann ebenfalls ein Ziel sein.

Arten von Immun-Checkpoint-Inhibitoren

ICIs werden basierend auf ihrem Wirkziel in 4 Klassen eingeteilt. Die derzeit von der FDA zugelassenen Hauptmedikamente sind wie folgt:

Klasse	Wichtigste zugelassene Medikamente (Zulassungsjahr)
CTLA-4-Inhibitor	Ipilimumab (2011), Tremelimumab (2022)
PD-1-Inhibitor	Pembrolizumab (2014), Nivolumab (2014), Cemiplimab (2018)
PD-L1-Inhibitor	Atezolizumab (2016), Avelumab (2017), Durvalumab (2017)
LAG-3-Inhibitor	Relatlimab (2022)

Inzidenz und Epidemiologie

Inzidenz neuroophthalmologischer irAE: Die Inzidenz neuroophthalmologischer irAE nach ICI-Therapie beträgt maximal 0,46 %.
Gesamte okuläre irAE: Okuläre irAE treten bei 1–3 % auf und manifestieren sich hauptsächlich als Erkrankungen der Augenoberfläche oder anteriore Uveitis¹⁾.
Entzündung des hinteren Augenabschnitts: Sie macht etwa 5–20 % der okulären irAE aus; Netzhaut-, Aderhaut- und Sehnervenläsionen sind schwerwiegender und bergen ein hohes Risiko für Sehbehinderung¹⁾.
Grunderkrankung: Das kutane Melanom ist die häufigste Indikation; auch in systematischen Übersichten zur ICI-assoziierten Optikusneuropathie ist das maligne Melanom am häufigsten (Männer 57 %, Frauen 43 %, Durchschnittsalter 60 Jahre).
Verwendete Medikamente: In einem Bericht über 31 Fälle aus dem Jahr 2021 war Pembrolizumab das am häufigsten verwendete ICI, gefolgt von der Kombination Ipilimumab + Nivolumab.

Q Wie häufig tritt eine Optikusneuropathie durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren auf?

Die Inzidenz neuroophthalmologischer irAE nach ICI-Therapie wird mit maximal 0,46 % angegeben. Die gesamten okulären irAE betragen 1–3 %, wovon die Entzündung des hinteren Augenabschnitts (einschließlich Optikusneuropathie) 5–20 % ausmacht¹⁾. Die Optikusneuropathie wird als schwerwiegendere okuläre irAE eingestuft.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

Der Zeitraum zwischen Beginn der ICI und Auftreten der Symptome variiert je nach Fall und Medikament und reicht von einigen Wochen bis zu mehreren Monaten.

Sehverschlechterung : kann einseitig oder beidseitig auftreten.
Verschwommenes Sehen : Patienten klagen häufig über verschwommenes Sehen.
Gesichtsfeldausfälle : äußern sich als Skotome oder horizontale Gesichtsfelddefekte.
Farbsehstörungen : die Farbwahrnehmung verändert sich.
Unbehagen bei Augenbewegungen : wird in einigen Fällen berichtet.

Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellt)

Papillenödem : bei 5 von 7 Fällen festgestellt, einseitig oder beidseitig. Dies ist der häufigste Befund.
RAPD (relative afferente Pupillenstörung) : einseitig oder asymmetrisch beidseitig feststellbar.
Blasse Papille : einige Fälle weisen eine Blässe des Sehnervs auf.
Retrobulbäre Neuritis-Muster : in einigen Fällen liegt eine Entzündung hinter dem Augapfel vor, obwohl die Papille normal erscheint.
Begleitende anteriore Uveitis : einige Fälle weisen Vorderkammerzellen und hintere Synechien auf.
MRT-Befunde : bei 2 von 4 Fällen wurde eine Kontrastmittelaufnahme des Sehnervs bestätigt, und es wurde auch über eine erhöhte Liquorsignalintensität berichtet.

Die für jedes Medikament berichteten charakteristischen klinischen Bilder sind unten aufgeführt.

Atezolizumab : Befunde ähnlich einer arteritischen AION (Papillenschwellung + RAPD + verzögerte Aderhaut- und Netzhautarterienfüllung).
Pembrolizumab : Kann nach einseitigem Auftreten auf die Gegenseite übergreifen.
Ipilimumab : Bilaterales Papillenödem, manchmal mit Vorderkammerentzündung.
Durvalumab : Einseitiges Papillenödem Grad 4 und unterer horizontaler Gesichtsfeldausfall.
Nivolumab : Bilaterale Papillitis mit intermediärer Uveitis und akuter anteriorer ischämischer Optikusneuropathie.
Cemiplimab : Bilaterale Optikusneuropathie und Gesichtsfeldausfall.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Die direkte Ursache der ICI-induzierten Optikusneuropathie ist, dass ICIs durch Aufhebung der Immuncheckpoints eine unbeabsichtigte Autoimmunreaktion auslösen, die den Sehnerv schädigt.

ICI-Typ und Risiko : CTLA-4-Inhibitoren heben die Unterdrückung der T-Zell-Aktivierung auf und prädisponieren für Autoimmunerkrankungen. PD-1/PD-L1-Inhibitoren hemmen die periphere Immuntoleranz, verhindern die Tumorimmunflucht und induzieren gleichzeitig Autoimmunität. LAG-3-Inhibitoren hemmen den Mechanismus zur Begrenzung der Proliferation aktivierter T-Zellen, und die Kombination mit anderen ICIs nimmt zu.
ICI-Kombinationstherapie : Kombinationen wie Ipilimumab + Nivolumab erhöhen das irAE-Risiko im Vergleich zur Monotherapie ¹⁾.
Genetische Prädisposition des Wirts : Der HLA-Typ kann für Autoimmunereignisse prädisponieren ¹⁾.
Aufhebung des Augenimmunprivilegs : Eine vorbestehende Störung der Blut-Retina-Schranke (BRB) (z. B. bei diabetischer Augenerkrankung) kann ein Risikofaktor sein ¹⁾.
Grunderkrankung : Das kutane Melanom ist am häufigsten, aber auch bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, Hodgkin-Lymphom, Nierenzellkarzinom, Prostatakarzinom und Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs wurde berichtet.

Q Welche Arten von Immun-Checkpoint-Inhibitoren verursachen am ehesten eine Optikusneuropathie?

PD-1-Inhibitoren (wie Pembrolizumab) sind die am häufigsten verwendeten Medikamente und es gibt viele Fallberichte, aber auch mit CTLA-4-Inhibitoren (Ipilimumab) und PD-L1-Inhibitoren (Atezolizumab, Durvalumab) wurde über Optikusneuropathien berichtet. Insbesondere die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab erhöht das Risiko für irAE ¹⁾.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Es gibt keinen etablierten Biomarker für die ICI-assoziierte Optikusneuropathie; derzeit handelt es sich um eine Ausschlussdiagnose.

Augenärztliche Untersuchung

Eine vollständige augenärztliche Untersuchung einschließlich Sehschärfentest, Gesichtsfeldtest, Farbsehtest, Pupillenreaktion (Überprüfung auf RAPD) und Fundusuntersuchung wird empfohlen. Folgende Zusatzuntersuchungen sind nützlich ¹⁾.

OCT (Optische Kohärenztomographie) : Beurteilung der peripapillären retinalen Nervenfaserschicht (pRNFL).
Fundusfotografie und Fundusautofluoreszenz : Beurteilung der Morphologie der Papille.
Fluoreszenzangiographie (FA) : Beurteilung der Gefäßfüllungsdynamik. Bei Bedarf wird auch eine ICGA (Indocyaningrün-Angiographie) durchgeführt.
B-Scan-Sonographie : Beurteilung des hinteren Augenabschnitts.

Neuroradiologische Bildgebung

Eine MRT des Kopfes und der Orbita (mit und ohne Kontrastmittel) ist obligatorisch. Sie wird durchgeführt, um metastatische, strahleninduzierte und paraneoplastische Optikusneuropathien zu unterscheiden. Bei 2 von 4 Fällen wurde eine Kontrastmittelanreicherung des Sehnervs bestätigt, und es wurde auch über kleingefäßischämische Veränderungen berichtet.

Hilfsuntersuchungen

HLA-Testung und Anti-Retina-Autoantikörpertests können die klinische Diagnose unterstützen ¹⁾.

Differenzialdiagnose

Metastatische Läsionen (insbesondere Melanom)
Strahlungsinduzierte Optikusneuropathie
Paraneoplastische Optikusneuropathie
Infektiöse Ursachen (aufgrund der Immunsuppression besondere Vorsicht)
Thromboembolische Ereignisse

Schweregradeinteilung

Der Schweregrad wird anhand der 4-stufigen Grade der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5 des US-Gesundheitsministeriums bewertet. Die Gradeinstufung beeinflusst direkt die Therapieentscheidung (siehe Abschnitt « Standardbehandlung »).

5. Standardbehandlung

Steroidtherapie (japanischer Standard)

Die Erstlinientherapie der Optikusneuropathie ist die Steroid-Puls- oder Halbpulstherapie. Nach 1–3 Zyklen wird auf orale Steroide umgestellt. Bei angemessener Behandlung erholen sich etwa 70 % oder mehr der Patienten in der Sehfunktion.

Graduierte Managementrichtlinien (SITC-Empfehlung)

Grad	Kriterium	Managementstrategie
Grad 1	Leichte Sehverschlechterung	In der Regel keine Steroide oder ICI-Unterbrechung erforderlich
Grad 2	Beeinträchtigung des täglichen Lebens	Erwägung einer vorübergehenden Unterbrechung der ICI + Beginn systemischer Kortikosteroide, nach Besserung Wiederaufnahme der ICI erwägen
Grad 3	Deutlicher Sehverlust	Unterbrechung der ICI erwägen, bei fehlender Besserung nach 4–6 Wochen Abbruch erwägen + systemische Kortikosteroide
Grad 4	Sehschärfe ≤ 20/200	In der Regel ICI-Abbruch + systemische Kortikosteroide

Repräsentative Behandlungsbeispiele

Atezolizumab-assoziiert: Methylprednisolon i.v. → Prednisolon oral ausschleichend, ICI-Abbruch.
Pembrolizumab-assoziiert (Rezidivfall): Methylprednisolon i.v. + Plasmapherese + Immunglobulintherapie + Mycophenolatmofetil → Steroidausschleichung über 6 Monate.
Ipilimumab-assoziiert (mit Vorderkammerentzündung): Prednisolon-Augentropfen + Atropin-Augentropfen, ICI-Fortsetzung.
Cemiplimab-assoziiert: ICI-Pause, Methylprednisolon i.v. max. 1 g/Tag × 1–7 Tage → orale Ausschleichung über mehrere Monate mit deutlicher Besserung.

Entscheidung über ICI-Abbruch oder -Fortsetzung

Die Entscheidung über die Fortsetzung oder den Abbruch der ICI-Therapie sollte von einem multidisziplinären Team, einschließlich Ophthalmologie und Onkologie, unter Abwägung von Risiken und Nutzen von Fall zu Fall getroffen werden.

Q Muss die ICI-Therapie bei Diagnose einer ICI-assoziierten Optikusneuropathie zwingend abgebrochen werden?

Ein Abbruch der ICI ist nicht zwingend erforderlich; er richtet sich nach dem Schweregrad und dem Zustand der Grunderkrankung des Patienten. Bei Grad 1 ist eine Fortsetzung der ICI in der Regel möglich, bei Grad 2 kann eine Wiederaufnahme nach vorübergehender Unterbrechung erwogen werden. Es wurden auch Fälle von Besserung allein unter steroidhaltigen Augentropfen bei fortgesetzter ICI berichtet. Die endgültige Entscheidung trifft ein multidisziplinäres Team, einschließlich Ophthalmologie und Onkologie.

6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese

Grundlegender Wirkmechanismus von ICI

CTLA-4 : Rezeptor auf T-Lymphozyten, der durch Bindung an B7 die T-Zell-Aktivierung hemmt (Immuncheckpoint). CTLA-4-Inhibitoren heben diese Kontrolle auf und hyperaktivieren T-Zellen.
PD-1 : Inhibitorischer Rezeptor auf T-Lymphozyten. Die Interaktion mit PD-L1 vermittelt periphere Immuntoleranz. Tumore regulieren diesen Weg hoch, um der Immunantwort zu entgehen, aber PD-1-Inhibitoren blockieren ihn.
LAG-3 : Co-inhibitorischer Rezeptor auf aktivierten CD4+/CD8+ T-Zellen. Er bindet an MHC-Klasse II und hemmt die Produktion von Zytokinen und Granzymen sowie die Proliferation.

Okuläres Immunprivileg und Beziehung zu ICI

Das Auge besitzt ein Immunprivileg (ocular immune privilege) aufgrund anatomischer Barrieren wie der Blut-Retina-Schranke (BRB) und des Mangels an Augenlymphgefäßen. Die normale BRB verhindert das Eindringen peripherer T-Zellen in den Glaskörper- und Aderhautraum ¹⁾. Die Expression von CTLA-2α, PD-L1 und PD-L2 auf RPE-Zellen sowie die PD-L1-Expression auf retinalen Müller-Gliazellen und Mikroglia wandeln T-Zellen in regulatorische T-Zellen (Treg) um und minimieren die T-Zell-vermittelte Entzündung ¹⁾. ICI können durch Angriff auf diese Abwehrmechanismen einen Immunangriff auf das Auge auslösen.

3-Typen-Klassifikation der ICI-induzierten hinteren Augenabschnitts-Nebenwirkungen

Haliyur et al. (2025) klassifizierten die Mechanismen der ICI-assoziierten hinteren Augenentzündung in die folgenden drei Typen ¹⁾.

Typ 1a

Kreuzreaktion von Antitumor-T-Zellen: Die Kreuzreaktion mit melaninhaltigen Zellen führt zu einer VKH-ähnlichen Panuveitis.

Häufigkeit: 5–14 % der ICI-bedingten Augen-Nebenwirkungen bei Melanompatienten sind VKH-ähnliche Reaktionen.

Typ 1b

Autoimmunreaktion gegen augenspezifische Selbstpeptide: Bei prädisponierten Personen spielen HLA-Faktoren (z. B. HLA-DR4) eine Rolle.

Phänotypen: Granulomatöse Uveitis, multifokale landkartenartige Chorioretinitis, Birdshot-ähnliche Chorioretinitis, MEWDS usw.

Typ 2

Unspezifische Vaskulitis: Die durch ICI verursachte unspezifische Entzündung führt zu retinaler Vaskulitis und Gefäßverschluss.

Mechanismus: Lymphoplasmazelluläre Infiltration mit Vorherrschen von CD4+ T-Zellen und Hochregulation von Zelladhäsionsmolekülen. Häufiger bei Anti-PD-1-Therapie.

Typ 3

Autoantikörper-vermittelte Entzündung: CTLA-4-Hemmung → Treg-Suppression + B-Zell-Aktivierung. PD-1-Hemmung → Gedächtnis-T-Zell-Aktivierung → klonale Expansion von B-Zellen.

Verlauf: Fortschreiten zu autoimmuner Retinopathie (AIR), CAR, MAR.

Q Warum verursachen Immun-Checkpoint-Inhibitoren eine Augenentzündung?

Das Auge besitzt normalerweise ein „Immunprivileg“ durch die BRB usw., aber ICI, die auf Abwehrmechanismen wie PD-L1 abzielen, erleichtern das Eindringen von Immun-T-Zellen in das Auge¹⁾. Darüber hinaus können mehrere Mechanismen wie die Kreuzreaktion von Antitumor-T-Zellen mit Augengewebe (Typ 1a), die Reaktion gegen Autoantigene bei genetisch prädisponierten Personen (Typ 1b), unspezifische Vaskulitis (Typ 2) und Autoantikörper-vermittelte Entzündung (Typ 3) das Augengewebe einschließlich des Sehnervs schädigen.

7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)

Potenzial von Rituximab

Rituximab (CD-20-monoklonaler Antikörper) wird als Immun-Gegenmaßnahme gegen steroidresistente irAE beachtet. Bei 7 Fällen von steroidresistenten immunbedingten Hautnebenwirkungen wurde eine signifikante Besserung berichtet, und eine andere Studie zeigte eine Verbesserung der irCAE um mindestens 2 Grade bei allen Patienten. Es wird auch in Kombination mit Plasmaaustausch für behandlungsresistente neurologische irAE (autoimmune Enzephalopathie, Myasthenia gravis) untersucht. Es gibt jedoch noch keine direkten Belege für Optikusneuropathie, und dies bleibt umstritten.

Behandlungsoptimierung basierend auf der Typ-3-Klassifikation

Haliyur et al. (2025) stellten fest, dass das Typ-3-Klassifikationsrahmenwerk für ICI-assoziierte hintere Augenentzündung (siehe Abschnitt „Pathophysiologie“) die Prognosevorhersage und Therapieentscheidungsfindung verbessern dürfte¹⁾. Bei Typ 1a/1b und Typ 3 können HLA- und Anti-Retina-Autoantikörpertests die klinische Diagnose unterstützen. Zukünftige mechanistische Laborstudien versprechen die Entwicklung gezielter Therapiestrategien, um Augenentzündungen zu kontrollieren und gleichzeitig ein Absetzen von ICI zu vermeiden.

Entwicklung von Biomarkern für OirAE

Derzeit existieren keine Biomarker für OirAE, und die Diagnose stützt sich auf Ausschlussdiagnostik. Die Entwicklung von Biomarkern wird als wichtige zukünftige Aufgabe angesehen. Mit der Erweiterung der Indikationen von FDA-zugelassenen ICI wird ein Anstieg der Fallzahlen von hinteren irAE vorhergesagt, und die Notwendigkeit einer langfristigen Nachbeobachtung wurde ebenfalls aufgezeigt¹⁾.

8. Referenzen

Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic mechanisms of immune checkpoint inhibitor (ICI)-associated retinal and choroidal adverse reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Pietris J, Santhosh S, Ferdinando Cirocco G, Lam A, Bacchi S, Tan Y, et al. Immune Checkpoint Inhibitors and Optic Neuropathy: A Systematic Review. Semin Ophthalmol. 2023;38(6):547-558. PMID: 36683270.
Ostroumova OD, Chikh EV, Rebrova EV, Ryazanova AY, Panteleeva LR, Arzhimatova GS, et al. [Drug-induced uveitis]. Vestn Oftalmol. 2021;137(1):94-101. PMID: 33610156.