Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) son un grupo de fármacos que bloquean las “vías de puntos de control inmunitario” utilizadas por las células cancerosas para evadir el ataque del sistema inmunitario, reactivando así el propio sistema inmunitario del paciente para atacar los tumores. Por otro lado, pueden causar eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) en los que los tejidos normales de todo el cuerpo son atacados debido a la sobreactivación del sistema inmunitario, y el nervio óptico también puede ser un objetivo.
Los ICI se clasifican en cuatro clases según su diana. Los principales fármacos actualmente aprobados por la FDA son los siguientes:
| Clase | Principales fármacos aprobados (año de aprobación) |
|---|---|
| Inhibidor de CTLA-4 | Ipilimumab (2011), Tremelimumab (2022) |
| Inhibidores de PD-1 | Pembrolizumab (2014), Nivolumab (2014), Cemiplimab (2018) |
| Inhibidores de PD-L1 | Atezolizumab (2016), Avelumab (2017), Durvalumab (2017) |
| Inhibidores de LAG-3 | Relatlimab (2022) |
La incidencia de irAE neurooftálmico después del tratamiento con ICI se reporta hasta en un 0.46%. Los irAE oculares generales ocurren en un 1–3%, de los cuales la inflamación del segmento posterior (incluyendo neuropatía óptica) representa el 5–20%1). La neuropatía óptica se considera un irAE ocular más grave.
El tiempo desde el inicio de la ICI hasta la aparición varía según el caso y el fármaco, con un rango de varias semanas a varios meses.
Las características clínicas típicas reportadas para cada fármaco se muestran a continuación.
La causa directa de la neuropatía óptica por ICI es que los ICI liberan los puntos de control inmunitario, desencadenando reacciones autoinmunes no deseadas que dañan el nervio óptico.
Los inhibidores de PD-1 (como pembrolizumab) son los fármacos más utilizados y tienen muchos informes de casos, pero también se ha informado neuropatía óptica con inhibidores de CTLA-4 (ipilimumab) e inhibidores de PD-L1 (atezolizumab, durvalumab). En particular, la combinación de ipilimumab y nivolumab aumenta el riesgo de irAE 1).
No existen biomarcadores establecidos para la neuropatía óptica relacionada con ICI, y actualmente es un diagnóstico de exclusión.
Se recomienda una evaluación oftalmológica completa que incluya prueba de agudeza visual, campimetría, prueba de visión cromática, respuesta pupilar (comprobación de RAPD) y examen de fondo de ojo. Las siguientes pruebas adicionales son útiles 1):
La RM de cabeza y órbita (con y sin contraste) es esencial. Se realiza para diferenciar neuropatías ópticas metastásicas, inducidas por radiación y paraneoplásicas. Se confirmó realce del nervio óptico en 2 de 4 casos, y también se han informado cambios isquémicos de pequeños vasos.
Las pruebas de HLA y de autoanticuerpos antirretinianos pueden ayudar en el diagnóstico clínico 1).
La gravedad se evalúa utilizando la escala de 4 grados de la versión 5 de los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE) del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. La determinación del grado influye directamente en las decisiones de tratamiento (ver sección “Tratamiento estándar”).
El tratamiento de primera línea para la neuropatía óptica es la terapia con pulsos de esteroides o medio pulso. Después de 1 a 3 ciclos, se cambia a esteroides orales. Con el tratamiento adecuado, aproximadamente el 70% o más de los pacientes logran recuperación de la función visual.
| Grado | Criterio | Manejo |
|---|---|---|
| Grado 1 | Deterioro visual leve | Generalmente no se requieren esteroides ni suspensión de ICI |
| Grado 2 | Afecta la vida diaria | Considerar suspender temporalmente ICI e iniciar esteroides sistémicos; considerar reanudar ICI tras mejoría |
| Grado 3 | Pérdida marcada de la visión | Considerar suspender ICI; si no hay mejoría en 4–6 semanas, considerar discontinuar + esteroides sistémicos |
| Grado 4 | Agudeza visual 20/200 o peor | Generalmente discontinuar ICI + administrar esteroides sistémicos |
La decisión de continuar o suspender el tratamiento con ICI debe tomarse caso por caso mediante un equipo multidisciplinario que incluya oftalmología y oncología, sopesando los riesgos y beneficios.
La suspensión de ICI no es obligatoria; la decisión se basa en el grado de gravedad y la situación de la enfermedad subyacente del paciente. Para el grado 1, generalmente se puede continuar con ICI; para el grado 2, se puede considerar la reanudación después de una interrupción temporal. Se han reportado casos de mejoría solo con gotas oftálmicas de esteroides mientras se continúa con ICI. La decisión final la toma un equipo multidisciplinario que incluye oftalmología y oncología.
El ojo tiene privilegio inmunitario ocular debido a barreras anatómicas como la barrera hematorretiniana (BHR) y la escasez de linfáticos oculares. La BHR normal impide que las células T periféricas entren en el espacio vítreo y coroideo 1). La expresión de CTLA-2α, PD-L1 y PD-L2 en las células del EPR, y la expresión de PD-L1 en las células de Müller y microglía de la retina, convierten las células T en células T reguladoras (Treg), minimizando la inflamación mediada por células T 1). Los ICI se dirigen a estos mecanismos de defensa, lo que puede provocar un ataque inmunitario al ojo.
Haliyur et al. (2025) clasificaron los mecanismos de la inflamación del segmento posterior relacionada con ICI en los siguientes tres tipos 1).
Tipo 1a
Reacción cruzada de células T antitumorales: La reacción cruzada con células que contienen melanina induce panuveítis similar a VKH.
Frecuencia: El 5–14% de las reacciones adversas oculares relacionadas con ICI en pacientes con melanoma son reacciones similares a VKH.
Tipo 1b
Autorreactividad a péptidos propios específicos del ojo: Implica predisposición HLA (p. ej., HLA-DR4) en individuos susceptibles.
Fenotipos: Uveítis granulomatosa, coriorretinitis geográfica multifocal, coriorretinitis similar a Birdshot, MEWDS, etc.
Tipo 2
Vasculitis inespecífica: La inflamación inespecífica inducida por ICI causa vasculitis retiniana y oclusión vascular.
Mecanismo: Infiltración linfoplasmocitaria con predominio de células T CD4+ y regulación al alza de moléculas de adhesión celular. Más común con terapia anti-PD-1.
Tipo 3
Inflamación mediada por autoanticuerpos: Inhibición de CTLA-4 → supresión de Treg + activación de células B. Inhibición de PD-1 → activación de células T de memoria → expansión clonal de células B.
Resultado: Progresión a retinopatía autoinmune (AIR), CAR, MAR.
El ojo normalmente tiene “privilegio inmunitario” debido a la barrera hematorretiniana (BRB), pero los ICI se dirigen a mecanismos de defensa como PD-L1, facilitando la entrada de células T inmunitarias al ojo 1). Además, múltiples mecanismos—incluyendo reacción cruzada de células T antitumorales con tejidos oculares (Tipo 1a), reacción a autoantígenos en individuos genéticamente predispuestos (Tipo 1b), vasculitis inespecífica (Tipo 2) e inflamación mediada por autoanticuerpos (Tipo 3)—pueden dañar los tejidos oculares, incluido el nervio óptico.
Rituximab (anticuerpo monoclonal CD-20) está atrayendo la atención como contramedida inmunológica contra irAE resistentes a esteroides. Se ha informado una mejora significativa en 7 casos de eventos adversos cutáneos relacionados con el sistema inmunitario resistentes a esteroides, y otro estudio mostró una mejora de irCAE de 2 o más grados en todos los pacientes. También se está investigando en combinación con plasmaféresis para irAE neurológicos resistentes al tratamiento (encefalitis autoinmune, miastenia gravis). Sin embargo, aún no hay evidencia directa para la neuropatía óptica y sigue siendo controvertido.
Haliyur et al. (2025) afirmaron que el marco de clasificación tipo 3 para la inflamación del segmento posterior relacionada con ICI (ver sección “Fisiopatología”) se espera que mejore la predicción del pronóstico y la toma de decisiones terapéuticas1). En los tipos 1a/1b y 3, las pruebas de HLA y autoanticuerpos antirretinianos pueden respaldar el diagnóstico clínico. Se espera que futuros estudios de laboratorio mecanicistas desarrollen estrategias de tratamiento dirigido que controlen la inflamación ocular evitando la interrupción de ICI.
Actualmente, no existen biomarcadores para OirAE, y el diagnóstico se basa en la exclusión. El desarrollo de biomarcadores se considera una tarea importante para el futuro. Con la expansión de las indicaciones de los ICI aprobados por la FDA, se predice un aumento en el número de casos de irAE del segmento posterior, y también se ha señalado la necesidad de un seguimiento a largo plazo1).
