Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) sont une classe de médicaments qui bloquent les « voies de points de contrôle immunitaires » utilisées par les cellules cancéreuses pour échapper au système immunitaire, réactivant ainsi le système immunitaire du patient pour attaquer la tumeur. Cependant, cette hyperactivation du système immunitaire peut entraîner des événements indésirables liés au système immunitaire (irAE) où les tissus normaux sont attaqués, et le nerf optique peut également être une cible.
Les ICI sont classés en 4 classes en fonction de leur cible d’action. Les principaux médicaments actuellement approuvés par la FDA sont les suivants :
| Classe | Principaux médicaments approuvés (année d’approbation) |
|---|---|
| Inhibiteur de CTLA-4 | Ipilimumab (2011), Trémélimumab (2022) |
| Inhibiteur de PD-1 | Pembrolizumab (2014), Nivolumab (2014), Cemiplimab (2018) |
| Inhibiteur de PD-L1 | Atézolizumab (2016), Avélumab (2017), Durvalumab (2017) |
| Inhibiteur de LAG-3 | Relatlimab (2022) |
L’incidence des irAE neuro-ophtalmiques après traitement par ICI est estimée à un maximum de 0,46 %. Les irAE oculaires globaux sont de 1 à 3 %, mais parmi eux, l’inflammation du segment postérieur (y compris la neuropathie optique) représente 5 à 20 %1). La neuropathie optique est considérée comme un irAE oculaire plus grave.
Le délai entre le début de l’ICI et l’apparition des symptômes varie selon les cas et les médicaments, allant de quelques semaines à plusieurs mois.
Les caractéristiques cliniques rapportées pour chaque médicament sont présentées ci-dessous.
La cause directe de la neuropathie optique induite par les ICI est que les ICI, en levant le blocage des points de contrôle immunitaires, déclenchent une réaction auto-immune non intentionnelle qui endommage le nerf optique.
Les inhibiteurs de PD-1 (comme le pembrolizumab) sont les médicaments les plus utilisés et les cas rapportés sont nombreux, mais des neuropathies optiques ont également été rapportées avec les inhibiteurs de CTLA-4 (ipilimumab) et les inhibiteurs de PD-L1 (atézolizumab, durvalumab). En particulier, l’association ipilimumab et nivolumab augmente le risque d’irAE 1).
Il n’existe pas de biomarqueur établi pour la neuropathie optique associée aux ICI ; à l’heure actuelle, le diagnostic est un diagnostic d’exclusion.
Une évaluation ophtalmologique complète comprenant un test d’acuité visuelle, un champ visuel, un test de vision des couleurs, une réaction pupillaire (vérification du RAPD) et un examen du fond d’œil est recommandée. Les examens complémentaires suivants sont utiles 1).
Une IRM cérébrale et orbitaire (avec et sans contraste) est indispensable. Elle est réalisée pour différencier les neuropathies optiques métastatiques, radio-induites et paranéoplasiques. Un rehaussement du nerf optique a été confirmé dans 2 cas sur 4, et des modifications ischémiques des petits vaisseaux ont également été rapportées.
Le typage HLA et la recherche d’auto-anticorps anti-rétiniens peuvent aider au diagnostic clinique 1).
La sévérité est évaluée selon les grades à 4 niveaux des Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) version 5 du Département américain de la Santé et des Services sociaux. La détermination du grade influence directement la décision thérapeutique (voir la section « Traitement standard »).
Le traitement de première intention de la neuropathie optique est la corticothérapie par bolus ou demi-bolus. Après 1 à 3 cures, on passe à une corticothérapie orale. Avec un traitement approprié, environ 70 % ou plus des patients récupèrent une fonction visuelle.
| Grade | Critère | Prise en charge |
|---|---|---|
| Grade 1 | Baisse légère de l’acuité visuelle | Généralement, pas besoin de stéroïdes ni d’arrêt de l’ICI |
| Grade 2 | Impact sur la vie quotidienne | Envisager une interruption temporaire de l’ICI + début de corticostéroïdes systémiques, envisager la reprise de l’ICI après amélioration |
| Grade 3 | Baisse marquée de l’acuité visuelle | Envisager l’interruption de l’ICI, envisager l’arrêt si aucune amélioration après 4 à 6 semaines + corticostéroïdes systémiques |
| Grade 4 | Acuité visuelle ≤ 20/200 | Arrêt habituel de l’ICI + administration de corticostéroïdes systémiques |
La décision de poursuivre ou d’arrêter le traitement par ICI doit être prise au cas par cas par une équipe pluridisciplinaire incluant ophtalmologistes et oncologues, en pesant les risques et les bénéfices.
L’arrêt des ICI n’est pas obligatoire ; il dépend du grade de sévérité et de l’état de la maladie primitive du patient. En grade 1, la poursuite des ICI est généralement possible ; en grade 2, une reprise après interruption temporaire peut être envisagée. Des cas d’amélioration sous simples collyres corticoïdes avec poursuite des ICI ont été rapportés. La décision finale revient à une équipe pluridisciplinaire incluant ophtalmologistes et oncologues.
L’œil possède un privilège immunitaire (ocular immune privilege) grâce à des barrières anatomiques telles que la barrière hémato-rétinienne (BHR) et la rareté des vaisseaux lymphatiques. La BHR normale empêche l’entrée des cellules T périphériques dans l’espace vitréen et choroïdien 1). L’expression de CTLA-2α, PD-L1 et PD-L2 sur les cellules RPE, ainsi que l’expression de PD-L1 sur les cellules de Müller et la microglie rétiniennes, convertissent les cellules T en cellules T régulatrices (Treg) et minimisent l’inflammation à médiation T 1). Les ICI, en ciblant ces mécanismes de défense, peuvent entraîner une attaque immunitaire contre l’œil.
Haliyur et al. (2025) ont classé les mécanismes de l’inflammation postérieure liée aux ICI en trois types 1).
Type 1a
Réaction croisée des lymphocytes T antitumoraux : La réaction croisée avec les cellules contenant de la mélanine provoque une panuvéite de type VKH.
Fréquence : 5 à 14 % des effets indésirables oculaires liés aux ICI chez les patients atteints de mélanome sont des réactions de type VKH.
Type 1b
Autoréactivité contre des peptides auto-immuns spécifiques de l’œil : Implication de prédispositions HLA (comme HLA-DR4) chez les individus prédisposés.
Phénotypes : Uvéite granulomateuse, choriorétinite multifocale géographique, choriorétinite de type Birdshot, MEWDS, etc.
Type 2
Vascularite non spécifique : L’inflammation non spécifique induite par les ICI provoque une vascularite rétinienne et une occlusion vasculaire.
Mécanisme : Infiltration lymphoplasmocytaire à prédominance de lymphocytes T CD4+ et régulation positive des molécules d’adhésion cellulaire. Plus fréquent avec l’anti-PD-1.
Type 3
Inflammation médiée par les auto-anticorps : Inhibition de CTLA-4 → suppression des Treg + activation des lymphocytes B. Inhibition de PD-1 → activation des lymphocytes T mémoire → expansion clonale des lymphocytes B.
Évolution : Progression vers la rétinopathie auto-immune (AIR), CAR, MAR.
L’œil possède normalement un « privilège immunitaire » grâce à la BRB, etc., mais en ciblant les mécanismes de défense comme PD-L1, les ICI facilitent l’entrée des lymphocytes T immunitaires dans l’œil1). De plus, plusieurs mécanismes, tels que la réaction croisée des lymphocytes T antitumoraux avec les tissus oculaires (type 1a), la réaction contre des auto-antigènes chez les individus prédisposés génétiquement (type 1b), la vascularite non spécifique (type 2) et l’inflammation médiée par les auto-anticorps (type 3), peuvent endommager les tissus oculaires, y compris le nerf optique.
Le rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20) est considéré comme une contre-mesure immunitaire pour les irAE résistants aux stéroïdes. Une amélioration significative a été rapportée dans 7 cas d’événements indésirables cutanés liés à l’immunité résistants aux stéroïdes, et une autre étude a montré une amélioration d’au moins 2 grades des irCAE chez tous les patients. Il est également étudié en association avec la plasmaphérèse pour les irAE neurologiques résistants au traitement (encéphalite auto-immune, myasthénie grave). Cependant, il n’existe pas encore de preuve directe pour la neuropathie optique, et cela reste discutable.
Haliyur et al. (2025) ont déclaré que le cadre de classification de type 3 de l’inflammation du segment postérieur de l’œil liée aux ICI (voir la section « Physiopathologie ») devrait améliorer la prédiction du pronostic et la prise de décision thérapeutique1). Pour les types 1a/1b et 3, les tests HLA et d’auto-anticorps rétiniens peuvent soutenir le diagnostic clinique. Des études mécanistiques en laboratoire à l’avenir devraient permettre de développer des stratégies thérapeutiques ciblées pour contrôler l’inflammation oculaire tout en évitant l’arrêt des ICI.
Actuellement, il n’existe pas de biomarqueur pour les OirAE, et le diagnostic repose sur l’exclusion. Le développement de biomarqueurs est considéré comme un enjeu important pour l’avenir. Avec l’extension des indications des ICI approuvés par la FDA, une augmentation du nombre de cas d’irAE du segment postérieur est prévue, et la nécessité d’un suivi à long terme a également été soulignée1).
