مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) هي مجموعة من الأدوية التي تعمل على إعادة تنشيط جهاز المناعة لدى المريض لمهاجمة الورم عن طريق منع «مسارات نقاط التفتيش المناعية» التي تستخدمها الخلايا السرطانية لتجنب هجوم الجهاز المناعي. ومع ذلك، يمكن أن تسبب فرط نشاط الجهاز المناعي مما يؤدي إلى هجوم على الأنسجة الطبيعية في جميع أنحاء الجسم، وهو ما يُعرف بالأحداث الضائرة المرتبطة بالمناعة (irAE)، ويمكن أن يكون العصب البصري هدفًا لذلك.
تصنف ICIs إلى 4 فئات بناءً على الهدف. الأدوية الرئيسية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) حاليًا هي كما يلي:
| الفئة | الأدوية المعتمدة الرئيسية (سنة الاعتماد) |
|---|---|
| مثبطات CTLA-4 | إيبيليموماب (2011)، تريميليموماب (2022) |
| مثبطات PD-1 | بيمبروليزوماب (2014)، نيفولوماب (2014)، سيميبريماف (2018) |
| مثبطات PD-L1 | أتيزوليزوماب (2016)، أفيلوماب (2017)، دورفالوماب (2017) |
| مثبطات LAG-3 | ريلاراتيماب (2022) |
يُقدر معدل حدوث irAE العصبية العينية بعد علاج ICI بنسبة تصل إلى 0.46%. تبلغ نسبة irAE العينية الإجمالية 1-3%، لكن منها التهاب الجزء الخلفي للعين (بما في ذلك اعتلال العصب البصري) يشكل 5-20% 1). يُعتبر اعتلال العصب البصري من irAE العينية الأكثر شدة.
تختلف الفترة من بدء العلاج بمثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI) إلى ظهور الأعراض حسب الحالة والدواء، وتتراوح من بضعة أسابيع إلى عدة أشهر.
فيما يلي السمات السريرية المميزة المبلغ عنها لكل دواء.
السبب المباشر لاعتلال العصب البصري الناجم عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية هو أن هذه المثبطات تطلق نقاط التفتيش المناعية مما يؤدي إلى استجابة مناعية ذاتية غير مقصودة تتلف العصب البصري.
مثبطات PD-1 (مثل بيمبروليزوماب) هي الأدوية الأكثر استخدامًا ولديها العديد من التقارير عن الحالات، ولكن تم الإبلاغ أيضًا عن اعتلال العصب البصري مع مثبطات CTLA-4 (إيبيليموماب) ومثبطات PD-L1 (أتيزوليزوماب، دورفالوماب). على وجه الخصوص، يزيد الجمع بين إيبيليموماب ونيفولوماب من خطر الآثار الضارة المرتبطة بالمناعة 1).
لا توجد علامات حيوية مؤكدة لاعتلال العصب البصري المرتبط بمثبطات نقاط التفتيش المناعية، وفي الوقت الحالي يتم التشخيص عن طريق الاستبعاد.
يوصى بإجراء تقييم عيني كامل يشمل فحص حدة البصر، فحص مجال الرؤية، فحص رؤية الألوان، تفاعل الحدقة (تأكيد العيب الحدقي الوارد النسبي)، وفحص قاع العين. الفحوصات الإضافية التالية مفيدة 1).
التصوير بالرنين المغناطيسي للرأس والمحجر (مع وبدون تباين) إلزامي. يتم إجراؤه لتمييز اعتلال العصب البصري النقيلي، الناتج عن الإشعاع، أو المرتبط بالأورام. تم تأكيد تعزيز تباين العصب البصري في حالتين من أصل 4، كما تم الإبلاغ عن تغيرات إقفارية في الأوعية الدموية الصغيرة.
يمكن أن يكون فحص مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA) وفحص الأجسام المضادة الذاتية للشبكية مفيدًا كمساعد للتشخيص السريري 1).
يتم تقييم الشدة باستخدام الدرجات الأربع للمعايير المشتركة للأحداث الضارة (CTCAE) الإصدار الخامس من وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية. يحدد التقييم الدرجة التي تؤثر مباشرة على قرارات العلاج (انظر قسم “العلاجات القياسية”).
العلاج الأول لاعتلال العصب البصري هو العلاج بالستيرويد النبضي أو نصف النبضي. بعد 1-3 دورات، يتم التحول إلى الستيرويد الفموي. مع العلاج المناسب، يحقق أكثر من 70% من المرضى تحسنًا في الوظيفة البصرية.
| الدرجة | المعيار | سياسة الإدارة |
|---|---|---|
| الدرجة 1 | انخفاض طفيف في الرؤية | عادة لا حاجة للستيرويدات أو إيقاف مثبطات المناعة |
| الدرجة 2 | تأثير على الأنشطة اليومية | إيقاف مؤقت لـ ICI + بدء الستيرويدات الجهازية، ثم إعادة البدء بعد التحسن |
| الدرجة 3 | انخفاض ملحوظ في حدة البصر | النظر في إيقاف ICI، إذا لم يتحسن خلال 4-6 أسابيع فكر في الإيقاف الدائم + الستيرويدات الجهازية |
| الدرجة 4 | حدة البصر 20/200 أو أقل | عادةً إيقاف ICI + إعطاء الستيرويدات الجهازية |
أما بالنسبة لاستمرار أو إيقاف علاج مثبطات المناعة النقطية (ICI)، فيجب مناقشة المخاطر والفوائد من قبل فريق متعدد التخصصات يشمل طب العيون والأورام، واتخاذ القرار لكل حالة على حدة.
إيقاف ICI ليس إلزاميًا، بل يتم اتخاذ القرار بناءً على درجة الشدة وحالة المرض الأساسي للمريض. في الدرجة 1، يمكن عادةً الاستمرار في ICI، وفي الدرجة 2، يمكن النظر في إعادة العلاج بعد التوقف المؤقت. تم الإبلاغ عن حالات تحسنت باستخدام قطرات الستيرويد فقط مع استمرار ICI. يتم اتخاذ القرار النهائي من قبل فريق متعدد التخصصات يشمل طب العيون والأورام.
تمتلك العين امتيازًا مناعيًا (ocular immune privilege) بفضل الحواجز التشريحية مثل حاجز الدم الشبكي (BRB) وندرة الأوعية اللمفاوية. يمنع BRB الطبيعي دخول الخلايا التائية المحيطية إلى الجسم الزجاجي والمشيمية 1). تعمل تعبيرات CTLA-2α وPD-L1 وPD-L2 على خلايا RPE، وتعبير PD-L1 على خلايا مولر الدبقية والخلايا الدبقية الصغيرة في الشبكية على تحويل الخلايا التائية إلى خلايا تائية تنظيمية (Treg) لتقليل الالتهاب بوساطة الخلايا التائية 1). تستهدف ICI هذه الآليات الدفاعية، مما قد يؤدي إلى هجوم مناعي على العين.
صنف Haliyur et al. (2025) آليات الالتهاب الخلفي للعين المرتبط بـ ICI إلى ثلاثة أنواع 1).
النوع 1a
تفاعل الخلايا التائية المضادة للورم بشكل متصالب: يؤدي التفاعل المتصالب مع الخلايا المحتوية على الميلانين إلى إحداث التهاب العنبية الشامل الشبيه بمرض VKH.
التكرار: 5-14% من التفاعلات العكسية العينية المرتبطة بمثبطات نقاط التفتيش المناعية لدى مرضى الميلانوما هي تفاعلات شبيهة بمرض VKH.
النوع 1b
تفاعل ذاتي ضد الببتيدات الذاتية الخاصة بالعين: يلعب الاستعداد الوراثي (مثل HLA-DR4) دورًا في الأفراد المهيئين.
النمط الظاهري: التهاب العنبية الحبيبي، التهاب المشيمية والشبكية متعدد البؤر الخريطي، التهاب المشيمية والشبكية الشبيه بـ Birdshot، MEWDS، إلخ.
النوع 2
التهاب الأوعية غير النوعي: يؤدي الالتهاب غير النوعي الناجم عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية إلى التهاب الأوعية الشبكية وانسدادها.
الآلية: تسلل الخلايا البلازمية اللمفاوية السائدة بواسطة الخلايا التائية CD4+ وتنظيم جزيئات الالتصاق الخلوي. أكثر شيوعًا مع علاج مضاد PD-1.
النوع 3
التهاب بوساطة الأجسام المضادة الذاتية: تثبيط CTLA-4 → تثبيط الخلايا التائية التنظيمية + تنشيط الخلايا البائية. تثبيط PD-1 → تنشيط الخلايا التائية الذاكرة → توسع النسائل الخلوية البائية.
النتائج: التقدم إلى اعتلال الشبكية المناعي الذاتي (AIR)، CAR، MAR.
عادةً ما تتمتع العين بـ “الامتياز المناعي” عبر حاجز الدم الشبكي وغيره، ولكن عندما تستهدف مثبطات نقاط التفتيش المناعية آليات الحماية مثل PD-L1، يصبح من الأسهل للخلايا التائية المناعية غزو العين 1). بالإضافة إلى ذلك، يمكن لعدة آليات أن تلحق الضرر بأنسجة العين بما في ذلك العصب البصري: التفاعل المتصالب للخلايا التائية المضادة للورم مع أنسجة العين (النوع 1a)، والتفاعل مع المستضدات الذاتية لدى الأفراد المهيئين وراثيًا (النوع 1b)، والتهاب الأوعية غير النوعي (النوع 2)، والالتهاب بوساطة الأجسام المضادة الذاتية (النوع 3).
ريتوكسيماب (جسم مضاد وحيد النسيلة CD-20) يُعتبر استراتيجية مناعية ضد الأحداث الضائرة المرتبطة بالمناعة المقاومة للستيرويدات. تم الإبلاغ عن تحسن ملحوظ في 7 حالات من الأحداث الجلدية الضائرة المرتبطة بالمناعة المقاومة للستيرويدات، وأظهرت دراسة أخرى تحسنًا في درجتين أو أكثر من الأحداث الضائرة العينية المرتبطة بالمناعة لدى جميع المرضى. كما يتم دراسته بالاشتراك مع تبادل البلازما للأحداث العصبية الضائرة المرتبطة بالمناعة المقاومة للعلاج (اعتلال دماغي مناعي ذاتي، وهن عضلي وخيم). ومع ذلك، لا توجد أدلة مباشرة على اعتلال العصب البصري حتى الآن، ولا يزال الأمر محل نقاش.
ذكر Haliyur et al. (2025) أن إطار التصنيف الثلاثي للالتهابات الخلفية للعين المرتبطة بمثبطات نقاط التفتيش المناعية (انظر قسم «الفيزيولوجيا المرضية») قد يحسن التنبؤ بالنتائج واتخاذ القرارات العلاجية1). في النوع 1a/1b والنوع 3، يمكن أن تدعم اختبارات HLA والأجسام المضادة الذاتية الشبكية التشخيص السريري. من المتوقع أن تؤدي الدراسات المختبرية الآلية المستقبلية إلى تطوير استراتيجيات علاجية مستهدفة للسيطرة على التهاب العين مع تجنب إيقاف مثبطات نقاط التفتيش المناعية.
حاليًا، لا توجد مؤشرات حيوية للأحداث الضائرة العينية المرتبطة بالمناعة، ويعتمد التشخيص على الاستبعاد. يُعتبر تطوير المؤشرات الحيوية مهمة رئيسية في المستقبل. مع توسع مؤشرات مثبطات نقاط التفتيش المناعية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، من المتوقع زيادة عدد حالات الأحداث الضائرة العينية الخلفية، وقد تمت الإشارة إلى الحاجة إلى متابعة طويلة الأمد1).
