Type 1a
免疫检查点抑制剂引起的视神经病变
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是免疫检查点抑制剂引起的视神经病变？
Section titled “1. 什么是免疫检查点抑制剂引起的视神经病变？”免疫检查点抑制剂（ICI）是一类通过阻断癌细胞利用的“免疫检查点通路”来重新激活患者自身免疫系统攻击肿瘤的药物。另一方面，免疫系统的过度激活可能导致全身正常组织受到攻击，即免疫相关不良事件（irAE），视神经也可能成为靶点。
免疫检查点抑制剂的种类
Section titled “免疫检查点抑制剂的种类”ICI根据作用靶点分为四类。目前FDA批准的主要药物如下：
| 类别 | 主要获批药物（获批年份） |
|---|---|
| CTLA-4抑制剂 | 伊匹木单抗（2011）、曲美木单抗（2022） |
| PD-1抑制剂 | 帕博利珠单抗（2014）、纳武利尤单抗（2014）、西米普利单抗（2018） |
| PD-L1抑制剂 | 阿替利珠单抗（2016）、阿维鲁单抗（2017）、度伐利尤单抗（2017） |
| LAG-3抑制剂 | 瑞拉特利单抗（2022） |
发生率与流行病学
Section titled “发生率与流行病学”- 神经眼科irAE的发生率：ICI治疗后神经眼科irAE的发生率最高可达0.46%。
- 眼部irAE总体：眼部irAE的发生率为1%～3%，主要表现为眼表疾病或前葡萄膜炎1)。
- 后段炎症：约占眼部irAE的5%～20%，视网膜、脉络膜和视神经病变更为严重，视力丧失风险较高1)。
- 原发疾病：皮肤黑色素瘤是最常见的适应证，在ICI相关视神经病变的系统评价中，恶性黑色素瘤最常见（男性57%，女性43%，平均年龄60岁）。
- 使用药物：2021年31例病例报告中，帕博利珠单抗是最常用的ICI，其次是伊匹木单抗联合纳武利尤单抗。
Q
免疫检查点抑制剂引起的视神经病变发生频率如何？
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”从ICI开始到发病的时间因病例和药物而异，范围从数周到数月。
- 视力下降：单侧或双侧发生。
- 视物模糊：常主诉视野模糊。
- 视野缺损：表现为暗点或水平视野缺损。
- 色觉改变：颜色感知发生变化。
- 眼球运动时不适：部分病例有报告。
临床所见（医生检查确认的发现）
Section titled “临床所见（医生检查确认的发现）”- 视盘水肿：7例中有5例出现，可为单侧或双侧。是最常见的发现。
- RAPD（相对性传入瞳孔缺陷）：单侧或双侧不对称出现。
- 视盘苍白：部分病例伴有视神经苍白。
- 球后视神经炎模式：即使视盘正常，球后区域也可能发生炎症。
- 并发前葡萄膜炎：部分病例伴有前房细胞和虹膜后粘连。
- MRI所见：4例中有2例确认视神经强化，也有脑脊液信号增高的报告。
各药物报告的典型临床特征如下所示。
- 阿替利珠单抗：类似动脉炎性AION的表现（视盘肿胀 + RAPD + 脉络膜和视网膜动脉充盈延迟）。
- 帕博利珠单抗：单侧发病后可能波及对侧。
- 伊匹木单抗：可能出现双侧视盘水肿和前房炎症。
- 度伐利尤单抗：单侧4级视乳头水肿和下方水平视野缺损。
- 纳武利尤单抗：伴有中间葡萄膜炎的双侧视乳头炎和急性前部缺血性视神经病变。
- 西米普利单抗：双侧视神经病变和视野缺损。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”ICI引起视神经病变的直接原因是ICI解除免疫检查点，引发非预期的自身免疫反应，导致视神经受损。
- ICI类型与风险：CTLA-4抑制剂解除T细胞活化的抑制，易诱发自身免疫疾病。PD-1/PD-L1抑制剂抑制外周免疫耐受，在阻止肿瘤免疫逃逸的同时诱发自身免疫。LAG-3抑制剂抑制活化T细胞增殖限制机制，与其他ICI联合使用增多。
- ICI联合治疗：伊匹木单抗+纳武利尤单抗等联合治疗比单药治疗增加irAE风险1)。
- 宿主遗传易感性：HLA类型可能成为自身免疫事件的易感因素1)。
- 眼免疫特权破坏：血-视网膜屏障（BRB）的既有破坏（如糖尿病眼病）可能是风险因素1)。
- 原发疾病：皮肤黑色素瘤最常见，其他还有非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、肾细胞癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌的报道。
Q
哪种类型的免疫检查点抑制剂更容易引起视神经病变？
A
PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）是最常用的药物，病例报告也较多，但CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）和PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗）也有视神经病变的报道。特别是伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合使用时，irAE风险会增加1)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”ICI相关性视神经病变尚无确定的生物标志物，目前属于排除性诊断。
建议进行全面的眼科评估，包括视力检查、视野检查、色觉检查、瞳孔反应（确认RAPD）和眼底检查。以下附加检查是有用的1)：
- OCT（光学相干断层扫描）：评估视盘周围视网膜神经纤维层（pRNFL）。
- 眼底照相和眼底自发荧光：评估视盘形态。
- 荧光素眼底血管造影（FA）：评估血管充盈动态。必要时也可进行ICGA（吲哚青绿血管造影）。
- B超扫描：评估眼球后段。
神经影像学检查
Section titled “神经影像学检查”头部和眼眶MRI（增强和非增强）是必需的。用于鉴别转移性、放射性、副肿瘤性视神经病变。4例中有2例确认了视神经的强化，也有小血管缺血性改变的报道。
HLA检测和抗视网膜自身抗体检测可能有助于临床诊断1)。
严重程度分级
Section titled “严重程度分级”采用美国卫生与公众服务部不良事件通用术语标准（CTCAE）第5版的4级分级评估严重程度。分级判定直接关系到治疗方案的确定（参见“标准治疗方法”一节）。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”类固醇疗法（日本标准）
Section titled “类固醇疗法（日本标准）”视神经病变的首选治疗是类固醇冲击或半冲击疗法。进行1~3个疗程后，改为口服类固醇。通过适当治疗，约70%以上的患者可获得视功能恢复。
按分级管理指南（SITC推荐）
Section titled “按分级管理指南（SITC推荐）”| 分级 | 标准 | 管理方针 |
|---|---|---|
| 1级 | 轻微视力下降 | 通常无需类固醇或停用ICI |
| 2级 | 影响日常生活 | 考虑暂停ICI并开始全身性类固醇，改善后考虑恢复ICI |
| 3级 | 明显视力下降 | 考虑暂停ICI；若4-6周无改善，考虑停用+全身性类固醇 |
| 4级 | 视力20/200或更差 | 通常停用ICI+给予全身性类固醇 |
代表性治疗案例
Section titled “代表性治疗案例”- 阿替利珠单抗相关：甲泼尼龙静脉注射→泼尼松龙口服逐渐减量，停用ICI。
- 帕博利珠单抗相关（复发案例）：甲泼尼龙静脉注射+血浆置换+免疫球蛋白治疗+吗替麦考酚酯→6个月类固醇逐渐减量。
- 伊匹木单抗相关（伴前房炎症）：泼尼松龙滴眼液+阿托品滴眼液，继续ICI。
- 西米普利单抗相关：暂停ICI，甲泼尼龙静脉注射最高1克/天×1-7天→口服逐渐减量数月，显著改善。
ICI停用或继续的判断
Section titled “ICI停用或继续的判断”关于ICI治疗的继续或中止，应由包括眼科和肿瘤科在内的多学科团队权衡风险与获益，根据具体病例决定。
Q
如果诊断为ICI相关视神经病变，是否必须中止ICI治疗？
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”ICI的基本作用机制
Section titled “ICI的基本作用机制”- CTLA-4：存在于T淋巴细胞上，通过与B7结合抑制T细胞活化（免疫检查点）的受体。CTLA-4抑制剂解除这一调控，使T细胞过度活化。
- PD-1：T淋巴细胞上的抑制性受体。与PD-L1相互作用介导外周免疫耐受。肿瘤上调该通路以逃避免疫，而PD-1抑制剂阻断该通路。
- LAG-3：活化CD4+/CD8+ T细胞上的共抑制受体。与MHC II类分子结合，抑制细胞因子/颗粒酶的产生和增殖。
眼免疫特权与ICI的关系
Section titled “眼免疫特权与ICI的关系”眼通过血-视网膜屏障（BRB）和眼淋巴管稀少等解剖屏障具有免疫特权。正常BRB阻止外周T细胞进入玻璃体和脉络膜空间1)。RPE细胞上的CTLA-2α、PD-L1、PD-L2以及视网膜Müller胶质细胞和小胶质细胞上的PD-L1表达，将T细胞转化为调节性T细胞（Treg），从而最小化T细胞介导的炎症1)。ICI通过靶向这些防御机制，可能导致对眼的免疫攻击。
ICI诱发的后眼部不良反应的3型分类
Section titled “ICI诱发的后眼部不良反应的3型分类”Haliyur等人（2025）将ICI相关后眼部炎症的机制分为以下3型1)。
1b型
对眼特异性自身肽的自身反应：在易感个体中涉及HLA易感性（如HLA-DR4）。
表型：肉芽肿性葡萄膜炎、多灶性地图形脉络膜视网膜炎、Birdshot样脉络膜视网膜炎、MEWDS等。
2型
3型
自身抗体介导的炎症：CTLA-4抑制→Treg抑制+B细胞活化。PD-1抑制→记忆T细胞活化→B细胞克隆扩增。
结局：进展为自身免疫性视网膜病变（AIR）、CAR、MAR。
Q
为什么免疫检查点抑制剂会引起眼部炎症？
A
眼睛通常通过血-视网膜屏障（BRB）等具有“免疫特权”，但ICI靶向PD-L1等防御机制，使免疫T细胞更容易进入眼内1)。此外，抗肿瘤T细胞与眼组织的交叉反应（1a型）、遗传易感个体对自身抗原的反应（1b型）、非特异性血管炎（2型）和自身抗体介导的炎症（3型）等多种机制可能损害包括视神经在内的眼组织。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”利妥昔单抗的潜力
Section titled “利妥昔单抗的潜力”利妥昔单抗（CD-20单克隆抗体）作为针对类固醇难治性irAE的免疫对策而受到关注。在7例类固醇难治性免疫相关皮肤不良事件中报告了显著改善，另一项研究显示所有患者的irCAE改善达2级或以上。此外，它还在与血浆置换联合用于治疗难治性神经性irAE（自身免疫性脑炎、重症肌无力）的研究中。然而，对视神经病变的直接证据仍然缺乏，存在争议。
基于3型分类的治疗优化
Section titled “基于3型分类的治疗优化”Haliyur等人（2025）指出，ICI相关后段炎症的3型分类框架（参见“病理生理学”部分）有望改善预后预测和治疗决策1)。在1a/1b型和3型中，HLA和抗视网膜自身抗体检测可能支持临床诊断。未来的机制性实验室研究有望开发出在避免停用ICI的同时控制眼内炎症的靶向治疗策略。
OirAE生物标志物的开发
Section titled “OirAE生物标志物的开发”目前，OirAE尚无生物标志物，诊断依赖于排除法。生物标志物的开发被认为是未来的重要课题。随着FDA批准的ICI适应症扩大，预计后段irAE病例数将增加，长期随访的必要性也已得到指出1)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic mechanisms of immune checkpoint inhibitor (ICI)-associated retinal and choroidal adverse reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
- Pietris J, Santhosh S, Ferdinando Cirocco G, Lam A, Bacchi S, Tan Y, et al. Immune Checkpoint Inhibitors and Optic Neuropathy: A Systematic Review. Semin Ophthalmol. 2023;38(6):547-558. PMID: 36683270.
- Ostroumova OD, Chikh EV, Rebrova EV, Ryazanova AY, Panteleeva LR, Arzhimatova GS, et al. [Drug-induced uveitis]. Vestn Oftalmol. 2021;137(1):94-101. PMID: 33610156.