胺碘酮相关性视神经病变

一目了然的要点

1. 什么是胺碘酮相关性视神经病变？

胺碘酮是一种二碘化苯并呋喃衍生物，于20世纪60年代作为抗心绞痛药物开发。它被归类为III类抗心律失常药，但也具有I、II、IV类特性¹⁾。广泛用于房颤、室性心动过速和室颤，在日本以商品名Ancaron（国外为Cordarone、Pacerone等）销售。

胺碘酮的口服生物利用度为30–80%，半衰期极长，为20–100天。它亲脂性高，蓄积于脂肪组织¹⁾，经肝脏CYP3A4/CYP2C8代谢，产生活性代谢物去乙基胺碘酮（DEA）¹⁾。

眼部副作用概述

胺碘酮可引起多种眼部副作用。

涡状角膜变性（verticillate keratopathy）：最常见的眼部副作用。表现为角膜上皮深层褐色涡状色素沉着，发生于三分之二的治疗患者。与剂量和用药时间相关，高剂量（400 mg/天）时几乎100%出现。采用Orlando分级（I–IV级）评估。仅有涡状角膜变性通常无需停用胺碘酮。
胺碘酮相关性视神经病变（AAON）：最严重的眼部副作用。发生率报道为0.36–2%。
其他：前囊下晶状体混浊、多发性霰粒肿、干眼症等。

胺碘酮还具有多种全身副作用，包括甲状腺功能障碍、肺毒性（过敏性肺炎，可能致命）、周围神经病变和光敏性。

AAON的发生率

Cheng等人利用台湾国民健康保险数据库进行的队列研究（胺碘酮组6,175人 vs 对照组24,700人）显示，胺碘酮组0.3%出现视神经病变，与非用药组（0.1%）相比，风险比为2.09（95% CI 1.13~3.85）¹⁾。

Q 服用胺碘酮发生视神经病变的概率是多少？

台湾的队列研究报告胺碘酮服用者中0.3%出现视神经病变，与非服用组相比风险比为2.09¹⁾。回顾性报告显示发生率为0.36~~2%，前瞻性双盲试验（超过1,600人）的最大估计年发生率为0.23~~0.74%¹⁾。

2. 主要症状与临床所见

Dina Lešin Gaćina et al. Is Semaglutide Linked to NAION? A Case Report on a Rare Ocular Complication. Reports. 2025 Aug 20; 8(3):149. Figure 1. PMCID: PMC12372079. License: CC BY.

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自觉症状

视力下降：急性或隐匿性发病。可单眼或双眼发生。在296例的回顾中，44%为隐匿性发病。具体分布为：急性单眼19%、隐匿性单眼26%、急性双眼10%、隐匿性双眼14%。
无症状：多达三分之一的AAON患者无自觉症状。常仅通过视盘水肿发现。
色觉异常：部分病例有报告。

临床所见（医生检查确认的发现）

AAON的主要临床所见如下。

视盘水肿：85%的病例出现，其中三分之二为双眼同时发生。停用胺碘酮后，视盘水肿持续中位时间3个月（最长15个月）。
序贯性视盘肿胀：有报告称一眼发病后3~48周对侧眼出现视盘肿胀的“序贯”模式¹⁾。
合并角膜涡状沉积：常与视神经毒性同时出现，发生率较高。

AAON的五种临床分类

Patel等人提出了以下五种分类²⁾。

隐匿起病型

最常见的类型：表现为双侧同时性视乳头水肿，缓慢进展。通常主观症状较少。

非动脉炎性前部缺血性视神经病变样型

第二常见的类型：表现为急性单侧或双侧视力丧失，临床上与非动脉炎性前部缺血性视神经病变非常相似。

球后视神经病变型

最难诊断的类型：表现为眼底正常，需要影像学和血液检查来确诊。

其他类型

颅内压增高型：脑脊液压力超过200 mmH₂O。

迟发进展型：停用胺碘酮后数天至数周出现视乳头水肿。

3. 病因和风险因素

胺碘酮使用时间：AAON发病的平均时间为9个月（范围1-84个月）。有报道中位数约为4个月²⁾。治疗时间超过中位数41天时，视神经病变风险增加3.5倍¹⁾。
累积剂量：累积剂量和用药时间比日剂量对风险评估更重要¹⁾。出现视觉症状的患者剂量中位数为200 mg/天（范围57-1,200 mg/天）。
性别：一项对296例病例的回顾性研究显示，平均年龄66岁，74%为男性。男性的风险约为女性的3倍¹⁾。
高血压：在男性中，使用胺碘酮和高血压是视神经病变的显著危险因素¹⁾。
合并心血管危险因素：许多服用胺碘酮的患者具有心血管危险因素，并且本身发生非动脉炎性前部缺血性视神经病变的风险也很高。胺碘酮相关NA-AION的特征包括双侧、隐匿性发病、全身性（非水平半盲型）视野缺损以及持续数月的视盘水肿。

Q 减少胺碘酮的剂量是否能降低视神经病变的风险？

日剂量并非显著的危险因素；累积剂量和用药时间更为重要¹⁾。有报告称，治疗中位时间超过41天时风险增加3.5倍，因此即使短期使用也需要随访。

4. 诊断与检查方法

AAON是一种临床诊断，尚无确立的客观诊断标准。

提示AAON的临床发现

当出现以下表现时，怀疑AAON：

隐匿性发病
缓慢进展
持续性视盘水肿（停药后仍持续数月）
对侧眼大杯（非危险视盘形态）
轻度视神经功能障碍（视力20/40以上，RAPD ≤ 0.9 log单位）

所有NA-AION患者应询问胺碘酮使用史，若阳性应通知心内科。药物性视神经病变需注意用药史，首先怀疑至关重要。

与非动脉炎性前部缺血性视神经病变的鉴别

AAON与非动脉炎性前部缺血性视神经病变的鉴别是临床上的最大挑战。下表列出主要鉴别点。

鉴别点	非动脉炎性前部缺血性视神经病变	AAON
发病方式	急性，数天至数周	隐匿至急性
视盘形态	危险视盘（小视盘）	无特定形态
视盘水肿持续时间	2~6周消退	持续1~15个月
侧别	多为单侧	多为双侧

与巨细胞动脉炎（GCA）的鉴别

还需注意与巨细胞动脉炎鉴别。有报道称，一名使用胺碘酮的72岁男性被怀疑为AAON，但颞动脉活检确诊为巨细胞动脉炎³⁾。巨细胞动脉炎即使ESR和CRP正常，活检也可能呈阳性³⁾。此外，巨细胞动脉炎在MRI上可见视神经鞘增强（视神经周围炎），而AAON未见此表现³⁾。

影像学和功能检查

荧光素眼底血管造影：确认双侧视盘水肿和视盘表面出血。
Humphrey视野检查：表现为偏盲缺损至中心暗点。
MRI：AAON通常正常，无视神经增强。怀疑巨细胞动脉炎时，检查有无视神经鞘增强（视神经周围炎）³⁾。

5. 标准治疗方法

药物性视神经病变的治疗原则是停用可疑药物。

停用胺碘酮的决策

由于胺碘酮用于治疗致命性心律失常，不能轻易停药。按以下步骤处理。

紧急咨询心内科：与心内科讨论是否更换为替代药物或进行导管消融。
如果仅有涡状角膜病变：通常可以继续使用胺碘酮。
如果发生AAON：需由心内科、眼科和患者三方仔细协商继续用药的风险和获益。
如果存在已有的视神经疾病：一些专家建议避免使用胺碘酮。

停药后的结局

停药后的视力结局如下：

视力改善：58%
无变化：21%
进一步视力下降：21%
法定盲（单眼或双眼视力低于20/200）：20%

目前尚无针对AAON的既定药物治疗。

Q 停用胺碘酮后视力会恢复吗？

停用胺碘酮后，视力改善仅占58%，21%无变化，21%进一步恶化，20%进展为法定盲（低于20/200）。此外，由于半衰期长达20-100天，停药后药物仍会在体内残留，这一点需要注意¹⁾。

6. 病理生理学与详细发病机制

AAON的主要发病机制被认为与磷脂质沉积症相关的轴突损伤起核心作用。

溶酶体功能障碍：胺碘酮抑制溶酶体鞘磷脂酶，诱导磷脂质沉积症¹⁾。
板层状包涵体蓄积：板层状包涵体选择性蓄积在视神经粗大轴突的细胞质内。在胺碘酮诱导的周围神经病变中，周围神经的轴突和施万细胞也观察到类似变化。
轴浆流障碍：板层小体机械性和生化性地减少轴浆流，这被认为是视神经损伤的机制¹⁾。这种紊乱可能导致视乳头水肿。
氧化应激与凋亡：胺碘酮诱导线粒体H₂O₂合成和活性氧（ROS）形成，导致氧化性细胞损伤¹⁾。
对视网膜神经节细胞（RGC）的影响：大鼠实验证实RGC凋亡以及视网膜电图a波和b波振幅降低¹⁾。

Q 胺碘酮通过什么机制损伤视神经？

胺碘酮抑制溶酶体鞘磷脂酶，诱导磷脂质沉积症，导致视神经轴突内板层状包涵体蓄积¹⁾。这种蓄积损害轴浆流，引起视乳头水肿，同时氧化应激也导致细胞损伤，从而降低视神经功能。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

IGF-1的保护作用

Liao等人（2007）在RPE细胞模型中显示，IGF-1通过PI3K/Akt通路保护RPE细胞免受胺碘酮诱导的氧化应激和凋亡¹⁾。胺碘酮以浓度依赖性方式降低RPE细胞活力（LC50 = 50 μM），而IGF-1抑制了这种降低。MAPK通路的抑制不影响保护效果¹⁾。

IGF-1对RGC的作用

2017年的一项大鼠研究表明，胺碘酮影响视网膜神经节细胞层，而IGF-1逆转了这种效应¹⁾。IGF-1未来在AAON治疗中的应用有待进一步研究。

关于AAON疾病实体的争论

Mindel等人（2007年）的前瞻性双盲试验（超过1600人，中位用药45.5个月）未报告双侧视力丧失病例，最大估计年发生率为0.23%–0.74% ¹⁾。这与既往回顾性报告（0.36%–2%）相矛盾，因此关于AAON是否是一种临床不同于非动脉炎性前部缺血性视神经病变的独立疾病实体的争论仍在继续。

MRI在鉴别巨细胞动脉炎中的作用

巨细胞动脉炎病例的MRI表现为视神经鞘增强（optic perineuritis），报告率为57%–78%，而AAON中未见此表现 ³⁾。未来，对疑似AAON病例进行系统性MRI评估可能有助于提高鉴别诊断的准确性。

8. 参考文献

Mitchell R, Chacko J. Clinical and Mechanistic Review of Amiodarone-Associated Optic Neuropathy. Biomolecules. 2022;12:1298.
Patel S, Mahmood R. Amiodarone-Associated Optic Neuropathy in a Patient With Associated Arrhythmia. Cureus. 2024;16(3):e55819.
Tseng AM, Bindiganavile SH, Bhat N, Divatia MK, Lee AG. Optic Perineuritis Distinguishing Arteritic Ischaemic from Amiodarone-Associated Optic Neuropathy. Neuro-Ophthalmology. 2021;45(5):329-333.