Neuropatia Óptica Associada à Amiodarona

Pontos-chave em resumo

A neuropatia óptica associada à amiodarona (NOAA) é um distúrbio do nervo óptico que ocorre durante o uso do fármaco antiarrítmico amiodarona, com incidência estimada de 0,3 a 2%.
O efeito colateral ocular mais comum é a degeneração corneana verticilada (70 a 100%), mas a neuropatia óptica é o mais grave.
Caracteriza-se por início insidioso e edema de papila persistente (que dura até 15 meses após a suspensão), e a diferenciação da neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NOIANA) é o maior desafio clínico.
Cerca de um terço dos pacientes são assintomáticos, sendo importante o monitoramento oftalmológico regular.
O tratamento baseia-se na suspensão do fármaco suspeito, mas como é um medicamento para arritmias fatais, a coordenação com a cardiologia é essencial.
Após a suspensão da amiodarona, a melhora visual ocorre em apenas 58% dos casos, 21% pioram e 20% evoluem para cegueira legal (menos de 20/200).

1. O que é neuropatia óptica associada à amiodarona

A amiodarona é um derivado benzofurano di-iodado desenvolvido na década de 1960 como fármaco para angina pectoris. É classificada como antiarrítmico classe III, mas também possui propriedades das classes I, II e IV ¹⁾. É amplamente prescrita para fibrilação atrial, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular, e é conhecida no Japão pelo nome comercial Ankaron (no exterior como Cordarone, Pacerone, etc.).

A amiodarona tem biodisponibilidade oral de 30 a 80%, meia-vida muito longa de 20 a 100 dias. É altamente lipofílica e se acumula no tecido adiposo ¹⁾, sendo metabolizada pelo CYP3A4/CYP2C8 hepático para produzir o metabólito ativo desetilamiodarona (DEA) ¹⁾.

Visão geral dos efeitos colaterais oculares

A amiodarona causa vários efeitos colaterais oculares.

Degeneração corneana verticilada: O efeito colateral ocular mais comum. Aparece como depósitos pigmentares marrons em forma de vórtice na camada profunda do epitélio corneano, ocorrendo em dois terços dos pacientes em uso do fármaco. Correlaciona-se com a dose e duração do tratamento, aparecendo em quase 100% com altas doses (400 mg/dia). É avaliada pela classificação de Orlando graus I a IV. Se apenas a degeneração corneana verticilada estiver presente, a amiodarona geralmente pode ser continuada.
Neuropatia óptica associada à amiodarona (NOAA): O efeito colateral ocular mais grave. A incidência relatada é de 0,36 a 2%.
Outros: Opacidade do cristalino subcapsular anterior, calázios múltiplos, olho seco, etc.

Também possui vários efeitos colaterais sistêmicos, como disfunção tireoidiana, toxicidade pulmonar (pneumonite de hipersensibilidade, potencialmente fatal), neuropatia periférica e fotossensibilidade.

Incidência de AAON

Em um estudo de coorte de Cheng et al. usando o Banco de Dados Nacional de Seguro de Saúde de Taiwan (6.175 pessoas no grupo de administração de amiodarona vs 24.700 controles), neuropatia óptica foi encontrada em 0,3% do grupo amiodarona, com hazard ratio de 2,09 (IC 95% 1,13–3,85) em comparação ao grupo não administrado (0,1%)¹⁾.

Q Qual a probabilidade de desenvolver neuropatia óptica ao tomar amiodarona?

No estudo de coorte taiwanês, 0,3% dos usuários de amiodarona desenvolveram neuropatia óptica, com hazard ratio de 2,09 em comparação ao grupo não usuário¹⁾. Relatos retrospectivos mostram incidência de 0,36–2%, e a incidência anual máxima estimada em um ensaio prospectivo duplo-cego (mais de 1.600 pessoas) foi de 0,23–0,74%¹⁾.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Dina Lešin Gaćina et al. Is Semaglutide Linked to NAION? A Case Report on a Rare Ocular Complication. Reports. 2025 Aug 20; 8(3):149. Figure 1. PMCID: PMC12372079. License: CC BY.

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Sintomas subjetivos

Redução da acuidade visual: Início agudo ou insidioso. Pode ser unilateral ou bilateral. Em uma revisão de 296 casos, 44% tiveram início insidioso. A distribuição foi: agudo unilateral 19%, insidioso unilateral 26%, agudo bilateral 10%, insidioso bilateral 14%.
Assintomático: Até um terço dos pacientes com AAON não apresentam sintomas subjetivos. Frequentemente descoberto apenas por edema de disco óptico.
Discromatopsia: Relatada em alguns casos.

Achados clínicos (achados confirmados pelo médico no exame)

Os principais achados clínicos da AAON são mostrados abaixo.

Edema de disco óptico: Presente em 85% dos casos, dois terços bilaterais simultâneos. O edema de disco persiste por mediana de 3 meses (máximo 15 meses) após a descontinuação da amiodarona.
Inchaço sequencial do disco: Um padrão “sequencial” foi relatado, onde o inchaço do disco aparece no olho contralateral 3–48 semanas após o início no primeiro olho¹⁾.
Associação com depósitos corneanos em espiral: Frequentemente observada concomitantemente com a toxicidade do nervo óptico.

As cinco classificações clínicas da AAON

Patel e colaboradores propuseram as cinco classificações a seguir²⁾.

Tipo de início insidioso

Classificação mais comum: Apresenta papiledema bilateral simultâneo e progressão lenta. Frequentemente com poucos sintomas subjetivos.

Tipo semelhante à neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica

Segunda classificação mais comum: Apresenta perda visual aguda unilateral ou bilateral, clinicamente muito semelhante à neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica.

Tipo retrobulbar

Mais difícil de diagnosticar: Apresenta fundo de olho normal, necessitando de exames de imagem e sangue para o diagnóstico.

Outros tipos

Tipo de hipertensão intracraniana: Pressão do líquido cefalorraquidiano superior a 200 mmH₂O.

Tipo progressivo tardio: O papiledema aparece dias a semanas após a suspensão da amiodarona.

3. Causas e Fatores de Risco

Duração do uso de amiodarona: O período médio até o início da AAON é de 9 meses (variação de 1 a 84 meses). Há relatos de mediana de aproximadamente 4 meses²⁾. Se a duração do tratamento exceder a mediana de 41 dias, o risco de neuropatia óptica aumenta 3,5 vezes¹⁾.
Dose cumulativa: A dose cumulativa e a duração do tratamento são mais importantes na avaliação de risco do que a dose diária¹⁾. A dose mediana em pacientes que apresentaram sintomas visuais foi de 200 mg/dia (variação de 57 a 1.200 mg/dia).
Sexo: Em uma revisão de 296 casos, a idade média foi de 66 anos, 74% eram homens. Homens têm aproximadamente 3 vezes mais risco do que mulheres ¹⁾.
Hipertensão: Em homens, o uso de amiodarona e hipertensão são fatores de risco significativos para neuropatia óptica ¹⁾.
Comorbidade de fatores de risco cardiovascular: Muitos pacientes em uso de amiodarona apresentam fatores de risco cardiovascular, o que também aumenta o risco de desenvolver neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NA-AION). As características da NA-AION associada à amiodarona incluem: bilateralidade, início insidioso, defeitos de campo visual generalizados (não hemianopsia horizontal) e edema de disco óptico que persiste por meses.

Q Reduzir a dose de amiodarona diminui o risco de neuropatia óptica?

A dose diária não é um fator de risco significativo, enquanto a dose cumulativa e a duração do tratamento são consideradas mais importantes ¹⁾. Relatos indicam que exceder a duração média do tratamento de 41 dias aumenta o risco em 3,5 vezes, portanto, o monitoramento é necessário mesmo com uso de curto prazo.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

AAON é um diagnóstico clínico e não existem critérios diagnósticos objetivos estabelecidos.

Achados Clínicos Suspeitos de AAON

Suspeita-se de AAON quando os seguintes achados estão presentes em conjunto:

Início insidioso
Progressão lenta
Edema de disco óptico persistente (que dura vários meses mesmo após a suspensão da amiodarona)
Escavação grande no olho contralateral (morfologia de disco sem risco)
Disfunção leve do nervo óptico (acuidade visual 20/40 ou melhor, RAPD ≤ 0,9 unidade log)

Todos os pacientes com NA-AION devem ser questionados sobre o uso de amiodarona e, se positivo, o cardiologista deve ser informado. A neuropatia óptica medicamentosa deve ser suspeitada com base no histórico de medicação.

Diferenciação da Neuropatia Óptica Isquêmica Anterior Não Arterítica

A diferenciação entre AAON e neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica é o maior desafio clínico. A tabela a seguir mostra os principais pontos de diferenciação.

Ponto de Diferenciação	Neuropatia Óptica Isquêmica Anterior Não Arterítica	AAON
Modo de Início	Agudo – dias a semanas	Insidioso a agudo
Morfologia do Disco	Disco em risco (disco pequeno)	Sem morfologia específica
Duração do Edema de Disco	Desaparece em 2–6 semanas	Persiste por 1–15 meses
Lateralidade	Frequentemente unilateral	Frequentemente bilateral

Diferenciação da Arterite de Células Gigantes (ACG)

Também é necessário cuidado na diferenciação da arterite de células gigantes. Foi relatado um caso de um homem de 72 anos em uso de amiodarona com suspeita de AAON, mas a arterite de células gigantes foi confirmada por biópsia da artéria temporal ³⁾. Na arterite de células gigantes, a biópsia pode ser positiva mesmo com VHS e PCR normais ³⁾. Além disso, na arterite de células gigantes, a RM pode mostrar realce da bainha do nervo óptico (perineurite óptica), um achado não relatado na AAON ³⁾.

Exames de Imagem e Funcionais

Angiografia fluoresceínica de fundo: Para confirmar edema bilateral da papila e hemorragias superficiais na papila.
Campimetria de Humphrey: Mostra defeitos hemianópicos a escotoma central.
RM: Geralmente normal na AAON, sem realce do nervo óptico. Em casos suspeitos de arterite de células gigantes, verificar a presença de realce da bainha do nervo óptico (perineurite óptica) ³⁾.

5. Tratamento Padrão

O princípio do tratamento da neuropatia óptica induzida por medicamentos é a suspensão do medicamento suspeito.

Decisão de Suspensão da Amiodarona

Como a amiodarona é usada para tratar arritmias fatais, sua suspensão não deve ser feita levianamente. Proceda conforme as etapas a seguir.

Consulta urgente com cardiologista: Discutir a possibilidade de troca para medicamento alternativo ou ablação por cateter com o cardiologista.
Se houver apenas degeneração corneana em vórtice: Geralmente a amiodarona pode ser continuada.
Se ocorrer AAON: Os riscos e benefícios da continuação do medicamento devem ser cuidadosamente discutidos entre o cardiologista, o oftalmologista e o paciente.
Se houver doença do nervo óptico preexistente: Alguns especialistas recomendam evitar o uso de amiodarona.

Resultados após a descontinuação

Os resultados visuais após a descontinuação são os seguintes:

Melhora da visão: 58%
Inalterada: 21%
Piora adicional da visão: 21%
Cegueira legal (menos de 20/200 em um ou ambos os olhos): 20%

Atualmente não existe terapia medicamentosa estabelecida para AAON.

Q A visão melhora se a amiodarona for descontinuada?

Após a descontinuação da amiodarona, a visão melhora em apenas 58% dos casos, permanece inalterada em 21%, piora ainda mais em 21%, e 20% atingem cegueira legal (menos de 20/200). Além disso, a meia-vida longa (20-100 dias) significa que o medicamento permanece no corpo após a descontinuação ¹⁾.

6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência

Acredita-se que o principal mecanismo da AAON seja a lesão axonal associada à fosfolipidose (phospholipidosis).

Disfunção Lisossômica: A amiodarona inibe a esfingomielinase lisossômica, causando fosfolipidose ¹⁾.
Acúmulo de Inclusões Lamelares: Inclusões lamelares intracitoplasmáticas acumulam-se seletivamente nos axônios espessos do nervo óptico. Alterações semelhantes são observadas nos axônios e células de Schwann dos nervos periféricos na neuropatia periférica induzida por amiodarona.
Comprometimento do Fluxo Axoplasmático: Os corpos lamelares reduzem o fluxo axoplasmático mecânica e bioquimicamente, sendo este considerado o mecanismo de lesão do nervo óptico ¹⁾. Essa alteração pode causar edema de papila.
Estresse Oxidativo e Apoptose: A amiodarona induz a síntese mitocondrial de H₂O₂ e a formação de espécies reativas de oxigênio, levando a dano celular oxidativo ¹⁾.
Efeito nas Células Ganglionares da Retina: Em experimentos com ratos, foi confirmada a apoptose das células ganglionares da retina e a redução das ondas a e b no eletrorretinograma ¹⁾.

Q Como a amiodarona lesa o nervo óptico?

A amiodarona inibe a esfingomielinase lisossômica, causando fosfolipidose, e leva ao acúmulo de inclusões lamelares nos axônios do nervo óptico ¹⁾. Esse acúmulo prejudica o fluxo axoplasmático, causando edema de papila, e, juntamente com o dano celular por estresse oxidativo, resulta na diminuição da função do nervo óptico.

7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)

Efeito Protetor do IGF-1

Liao et al. (2007) mostraram em modelo de células RPE que o IGF-1 protege as células RPE do estresse oxidativo e apoptose induzidos por amiodarona através da via PI3K/Akt ¹⁾. A viabilidade das células RPE diminuiu de forma dependente da concentração com amiodarona (LC50 = 50 μM), e o IGF-1 inibiu esse efeito. A inibição da via MAPK não afetou o efeito protetor ¹⁾.

Efeito do IGF-1 nas Células Ganglionares da Retina

Um estudo em ratos de 2017 mostrou que a amiodarona afeta a camada de células ganglionares da retina, e o IGF-1 reverte esse efeito ¹⁾. A aplicação futura do IGF-1 no tratamento da AAON é uma questão a ser investigada.

Debate sobre a entidade patológica da AAON

No estudo prospectivo duplo-cego de Mindel et al. (2007) (mais de 1.600 pessoas, mediana de 45,5 meses de tratamento), não houve relato de perda bilateral de visão, e a taxa de incidência anual máxima estimada foi de 0,23–0,74% ¹⁾. Isso contradiz relatos retrospectivos anteriores (0,36–2%), e o debate continua sobre se a AAON é uma entidade patológica independente, clinicamente diferente da neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica.

Papel da ressonância magnética no diagnóstico diferencial com arterite de células gigantes

Em casos de arterite de células gigantes, o achado de RM de realce da bainha do nervo óptico (perineurite óptica) é relatado em 57–78% dos casos, um achado não relatado na AAON ³⁾. Futuramente, a avaliação sistemática dos achados de RM em casos suspeitos de AAON pode contribuir para melhorar a precisão do diagnóstico diferencial.

8. Referências

Mitchell R, Chacko J. Clinical and Mechanistic Review of Amiodarone-Associated Optic Neuropathy. Biomolecules. 2022;12:1298.
Patel S, Mahmood R. Amiodarone-Associated Optic Neuropathy in a Patient With Associated Arrhythmia. Cureus. 2024;16(3):e55819.
Tseng AM, Bindiganavile SH, Bhat N, Divatia MK, Lee AG. Optic Perineuritis Distinguishing Arteritic Ischaemic from Amiodarone-Associated Optic Neuropathy. Neuro-Ophthalmology. 2021;45(5):329-333.