O etambutol (EMB) é um medicamento de primeira linha usado contra micobactérias, especialmente Mycobacterium tuberculosis e complexo Mycobacterium avium (MAC), bem como outras micobactérias não tuberculosas. O efeito colateral mais grave do EMB é a neuropatia óptica por etambutol (NOE), que está sempre entre as neuropatias ópticas induzidas por drogas mais frequentes.
A prevalência de NOE em pacientes em tratamento para tuberculose é estimada em 1-2%. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), cerca de 9,2 milhões de novos casos de tuberculose são relatados anualmente, potencialmente resultando em até 100.000 novos casos de NOE por ano.
O risco de NOE é altamente dependente da dose. As prevalências estimadas de acordo com a dose de EMB são mostradas abaixo:
| Dose de EMB | Prevalência Estimada |
|---|---|
| <15 mg/kg/dia | Menos de 1% |
| 25 mg/kg/dia | 5-6% |
| >35 mg/kg/dia | 18–33% |
No entanto, foi relatada ocorrência de EON mesmo com doses baixas (<15 mg/kg). Em uma pesquisa nacional japonesa, 52,2% dos casos de EON ocorreram com doses baixas, e não existe uma dose verdadeiramente “segura”3).
Em 2009, a OMS revisou suas diretrizes para incluir EMB na fase de manutenção do tratamento da tuberculose, prolongando a duração do tratamento. Com essa mudança, há preocupação com o aumento do risco de EON1).
Ocorre em cerca de 1–2% dos pacientes em tratamento para tuberculose. O risco aumenta com doses mais altas, chegando a 5–6% com 25 mg/kg/dia e 18–33% com mais de 35 mg/kg/dia. Pode ocorrer mesmo com doses baixas, portanto não existe uma dose verdadeiramente segura. Consulte a seção “O que é neuropatia óptica por etambutol” para detalhes.
Ao contrário de outras neuropatias ópticas tóxicas, a EON pode ocorrer em um período relativamente curto após o início do tratamento. O tempo de início varia de 1 mês a 36 meses após o início da medicação, mas é raro dentro de 2 meses, com média de 7 meses.
Os principais sintomas subjetivos são os seguintes:
A alteração na visão de cores pode ser o primeiro sinal. A sensação de que o vermelho não parece mais tão vívido quanto antes pode ser uma pista. Como a diminuição da acuidade visual bilateral progride de forma insidiosa, exames regulares de acuidade visual e visão de cores são importantes para a detecção precoce.
O mecanismo exato da neurotoxicidade do EMB é desconhecido, mas acredita-se que seu efeito quelante de metais seja a causa principal. Acredita-se que o EMB e seu metabólito ácido 2,2-etilenodiaminodibutírico (EDBA) são ambos agentes quelantes e causam danos ao nervo óptico através das seguintes vias 2).
Experimentos em animais mostram que a deficiência de zinco está associada à destruição da bainha de mielina e à proliferação de células gliais. Em humanos também, a deficiência de vitamina E e B1 devido ao uso prolongado de EMB pode piorar a neuropatia óptica.
Neuropatias ópticas induzidas por medicamentos como etambutol, linezolida e mesalazina são consideradas decorrentes de disfunção mitocondrial adquirida, e sua fisiopatologia é semelhante à neuropatia óptica hereditária de Leber.
Fatores de risco incluem: doses altas e uso prolongado, idade acima de 65 anos, insuficiência renal, hipertensão, diabetes, tabagismo e uso concomitante de isoniazida. Consulte a seção “Causas e Fatores de Risco” para detalhes.
O diagnóstico de EON é clínico. Exames de base pré-tratamento são essenciais; recomenda-se realizar exames de acuidade visual, campo visual, valor de flicker central e visão de cores antes da administração de EMB, e repeti-los a cada 1-2 meses durante o tratamento.
VEP
Potencial evocado visual (VEP): Detecta prolongamento da latência de P100. Relatou-se que 34,8% dos pacientes em uso de etambutol apresentam P100 acima de 107 ms2). Útil para detectar dano potencial ao nervo óptico, mas não é específico para EON.
OCT
Tomografia de coerência óptica (OCT): Detecta afinamento da camada de fibras nervosas da retina peripapilar (pRNFL) e alterações na camada de células ganglionares-camada plexiforme interna (GCIPL). Alterações de predomínio temporal são características, com redução de 20-79% relatada2). Também útil para avaliar o prognóstico da acuidade visual.
Se a perda visual progredir após a suspensão do EMB, outras neuropatias ópticas devem ser consideradas.
Não há tratamento estabelecido para EON. Não há terapia melhor do que suspender o medicamento causador. Se houver suspeita de EON, a suspensão imediata do EMB é a medida mais importante. O oftalmologista deve entrar em contato com o médico prescritor antes de suspender o EMB.
Após a suspensão do EMB, a perda visual e de campo visual pode continuar por 2 a 3 meses. Depois, a recuperação gradual começa, mas pode ser lenta, de meio ano a dois anos.
O tabagismo deve ser interrompido, pois causa efeitos adversos aditivos na intoxicação por solventes e na EON. Se houver doenças de base que afetam o fluxo sanguíneo, como hipertensão ou diabetes, o tratamento deve ser realizado em coordenação com a clínica médica.
| Fator Prognóstico | Impacto |
|---|---|
| Detecção precoce e interrupção precoce | Melhora da visão em 30-64% |
| Menos de 60 anos | Taxa de recuperação de cerca de 80% |
| 60 anos ou mais | Taxa de recuperação de cerca de 20% |
Em pacientes que recuperam a visão, há uma melhora média de 2 linhas na tabela de Snellen 2). No entanto, alguns pacientes se recuperam completamente, enquanto outros apresentam deficiência visual permanente. A presença de palidez do disco óptico no início está associada a mau prognóstico.
Há relatos de que a diminuição da espessura da RNFL continua após a suspensão do EMB, e a perda visual irreversível pode ocorrer apesar do monitoramento rigoroso e da suspensão imediata do medicamento 2).
Se o EMB for suspenso antes da ocorrência de atrofia óptica irreversível, a função visual melhora em 30 a 64% dos pacientes. No entanto, a recuperação completa é rara, e a melhora média é de 2 linhas de Snellen. Os sintomas podem continuar a piorar por 2 a 3 meses após a suspensão, portanto, o acompanhamento contínuo é necessário. Consulte a seção «Tratamento Padrão» para detalhes.
A neuropatia óptica retrobulbar é a forma mais comum de EON, e o disco óptico parece normal no início.
Tanto o EMB quanto seu metabólito EDBA atuam como agentes quelantes de metais. O EDBA tem depuração intraocular menor que o próprio etambutol, levando a maior concentração local, e acredita-se que contribua mais para a toxicidade 2).
As principais vias de lesão são as seguintes:
Os axônios parvo-celulares que compõem o feixe papilomacular (papillomacular bundle) têm uma demanda energética mitocondrial particularmente alta. Por isso, nas neuropatias ópticas tóxicas e nutricionais, esses axônios são danificados preferencialmente 2).
Entre as células ganglionares da retina, estima-se que as células p, que consomem muita ATP, sejam danificadas predominantemente, o que é consistente com o mecanismo de formação do escotoma central. Por outro lado, as células γ envolvidas no reflexo pupilar são preservadas, portanto o reflexo pupilar é relativamente mantido.
Em experimentos animais, a neuropatia axonal induzida por EMB é relatada como ocorrendo frequentemente no quiasma óptico, o que é consistente com a existência de casos clínicos que apresentam hemianopsia bitemporal.
Sabhapandit et al. (2023) realizaram uma revisão sistemática de 12 estudos publicados entre 2010 e 2021 (5818 pessoas, 309 com EON) e relataram que o uso prolongado de EMB por mais de 2 meses causa neurotoxicidade óptica significativa 1). A melhora da acuidade visual após a suspensão do EMB foi estatisticamente significativa (P = 0,035). A melhora das anormalidades de visão de cores e campo visual não atingiu significância.
Matsumoto et al. (2021) relataram o caso de um homem de 85 anos que apresentou deterioração visual aguda após a suspensão do EMB, levando à perda visual irreversível, apesar da baixa dose (12 mg/kg) e curta duração (2,5 meses) 3). A acuidade visual corrigida caiu de 20/17 antes da suspensão para 20/330 (olho direito) e 20/1000 (olho esquerdo) em 3 semanas. Este caso demonstra que a perda visual catastrófica pode ocorrer mesmo com doses baixas.
Peterson & Hawy (2022) relataram o caso de um homem de 82 anos que desenvolveu EON de início tardio após tomar EMB na dose <15 mg/kg/dia por 3 anos durante tratamento para MAC 4). A visão melhorou após a suspensão do EMB e a melhora persistiu por 10 meses. A mediana de início é de 9 meses, mas a possibilidade de início após mais de 3 anos foi demonstrada.
Konana et al. (2024) relataram 3 casos de disfunção de cones devido à toxicidade do etambutol 5). As principais queixas foram fotossensibilidade e diminuição da acuidade visual, com eletrorretinograma mostrando atraso na latência da resposta ao flicker. Este relato sugere que a toxicidade do etambutol afeta não apenas o nervo óptico, mas também as camadas celulares da retina.
A introdução de comprimidos de dose fixa combinada (FDC: cada comprimido contém isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol) e a extensão da duração do tratamento devem aumentar a incidência de neuropatia óptica por etambutol (EON) 2). O desenvolvimento de sistemas de triagem, a validação da utilidade de OCT e VEP na detecção de EON subclínica, a elucidação do mecanismo patogênico e a identificação de fatores de risco são tópicos importantes de pesquisa futura.
