A Neuropatia Óptica Hereditária de Leber (LHON) é uma neuropatia óptica aguda ou subaguda causada por mutações pontuais no DNA mitocondrial (mtDNA) e herdada maternalmente. Ocorre principalmente em homens jovens, causando perda visual grave bilateral e escotoma central. O prognóstico visual é ruim e foi designada como doença rara em 2015.
As três principais mutações (mt3460, mt11778, mt14484) representam cerca de 95% de todos os casos. mt11778 (gene MT-ND4) é a mais comum, representando cerca de 90% dos casos na Ásia 1). A prevalência varia de 1/31.000 a 1/68.000, e a frequência de portadores é estimada em até 1/1.000 2). Como a penetrância é baixa (2,5-17,5%), a maioria dos portadores não desenvolve a doença 2).
É uma doença rara com prevalência de 1/31.000 a 1/68.000, estimando-se cerca de 4.000 a 5.000 pacientes no país. Um inquérito epidemiológico nacional de 2014 relatou 117 novos casos por ano. É uma doença intratável designada e está sujeita ao sistema de subsídio de custos médicos para doenças intratáveis.
| Local da mutação | Gene | Complexo | Frequência nacional | Taxa de recuperação espontânea | Gravidade |
|---|---|---|---|---|---|
| m.11778G>A | MT-ND4 | Complexo I | Mais frequente | Alguns por cento (cerca de 11% em maiores de 15 anos)3) | Grave |
| m.14484T>C | MT-ND6 | Complexo I | Segundo | Mais alto (37-71%) | Relativamente leve |
| m.3460G>A | MT-ND1 | Complexo I | Terceiro | Intermediário | Grave |
As três principais mutações representam cerca de 95% dos casos domésticos. mt11778 é a mais comum no mundo (cerca de 70% na Europa, 90% na Ásia) 1). Casos com início antes dos 12 anos têm alta taxa de recuperação espontânea 3).
Nos últimos anos, também foram relatados casos de LHON devido a mutações em genes nucleares, além das mutações no mtDNA 1).
| Categoria | Condição |
|---|---|
| Definido (definite) | Preencher sinais principais ①+②, ou ①+③ todos |
| Provável (probable) | Preencher sinal principal ① ou ③ + achados laboratoriais ①+② |
| Possível (possible) | Preencher sinal principal ① ou ③ + achados laboratoriais ②+③ + herança materna clara |
| Portador (carrier) | Portador de mutação de parente materno de casos definidos, prováveis ou possíveis sem sintomas visuais |
Existem subtipos com complicações sistêmicas como distúrbios de condução cardíaca e lesões desmielinizantes semelhantes à esclerose múltipla. A síndrome de Harding é um subtipo comum em mulheres com LHON e lesões semelhantes à esclerose múltipla 2).
O primeiro inquérito epidemiológico nacional no Japão foi realizado em 2014. O número anual de novos casos foi estimado em 117 pessoas (109 homens, 8 mulheres), com 47% dos casos com início antes dos 30 anos. A proporção homem-mulher foi de 93,1% homens, indicando uma diferença sexual marcante. O total de pacientes no Japão foi estimado em cerca de 4.000–5.000, com prevalência semelhante ou ligeiramente superior à de outros países.
A prevalência varia de 1/31.000 a 1/68.000 2), e a frequência de portadores é de até 1/1.000. Dois picos de início são conhecidos: adultos jovens (10–30 anos) e meia-idade 2). Mais de 80% dos pacientes são homens 4).
Mutações do mtDNA podem existir como uma mistura de mtDNA mutante e normal dentro da célula (heteroplasmia). A heteroplasmia é observada em 10–15% dos casos, e se a carga mutacional for inferior a 60–75%, pode não haver sintomas.
O tabagismo é um fator de risco estabelecido, sendo importante o aconselhamento para cessação. O consumo excessivo de álcool e medicamentos antituberculose (como etambutol) também são apontados. O haplogrupo J (haplogrupo do mtDNA) aumenta a penetrância 1). Acredita-se que o estrogênio tenha efeito neuroprotetor, contribuindo para a baixa incidência em mulheres 2).
Achados na Fase Aguda
Hiperemia e edema do disco óptico: O disco óptico apresenta-se vermelho e edemaciado de forma uniforme.
Telangiectasias e tortuosidade capilar peripapilar: Podem ser observadas estendendo-se para a retina temporal.
Espessamento da camada de fibras nervosas da retina: Observado ao redor do disco óptico.
Hemorragia peripapilar: Raramente observada.
Achados na Fase Crônica
Atrofia do nervo óptico: A atrofia predomina no feixe papilomacular.
Afinaçao da RNFL: Transição gradual do espessamento edematoso na fase aguda.
Imagem final: Disco óptico pálido. A atrofia do feixe papilomacular precede e, eventualmente, torna-se circunferencial.
| Estágio | Achados |
|---|---|
| Fase assintomática (portador) | Espessamento da pRNFL temporal na OCT. Pode apresentar pequeno pseudopapiledema e dilatação capilar no fundo de olho |
| Fase subaguda (até 6 meses) | Hiperemia e edema da papila (pseudopapiledema), dilatação e tortuosidade capilar peripapilar, sem extravasamento de fluoresceína, escotoma central |
| Fase dinâmica (6–12 meses) | Regressão do edema da pRNFL, piora persistente da acuidade visual e do campo visual |
| Fase crônica (após 12 meses) | Atrofia óptica estabelecida (palidez da papila), afinamento da pRNFL, baixa acuidade visual e defeito central do campo visual fixo |
Item Principal 1) Sinais Principais
Item Principal 2) Achados de Exame
| Doença | Pontos de diferenciação |
|---|---|
| Neurite óptica | RAPD claramente positivo, dor à movimentação ocular, realce do nervo óptico na RM, extravasamento de fluoresceína na angiografia fluoresceínica |
| Neuropatia óptica tóxica | Histórico de uso de medicamentos como etambutol, bilateral simétrico, possível melhora com a suspensão do medicamento |
| Atrofia óptica autossômica dominante (ADOA) | Início na idade escolar, herança autossômica dominante (mutação OPA1), progressão lenta, perda visual leve |
| Neuropatia óptica compressiva | Lesão ocupando espaço na RM/TC, geralmente unilateral |
| Neuropatia óptica por deficiência nutricional | Deficiência de vitamina B12 e ácido fólico, estado nutricional geral ruim |
Na LHON, a diferenciação da neurite óptica é feita por: ① indolor (sem dor à movimentação ocular), ② sem extravasamento de fluoresceína da papila na angiografia fluoresceínica, ③ sem realce do nervo óptico na RM, ④ RAPD não proeminente (comprometimento equivalente em ambos os olhos), ⑤ possível história familiar materna. Particularmente, a “ausência de extravasamento” na angiografia fluoresceínica é o achado diferencial mais importante.
Não existe um tratamento padrão estabelecido. A cessação do tabagismo é a mais importante, e evitar o consumo excessivo de álcool também é recomendado.
A idebenona é um derivado sintético da coenzima Q10, que atravessa facilmente a membrana interna mitocondrial e a barreira hematoencefálica. Ela promove a transferência de elétrons do complexo I para o complexo III na cadeia de transporte de elétrons, auxiliando na produção de ATP 1).
| Grupo de tratamento | CRR por olho | Número de pacientes |
|---|---|---|
| Evolução natural (sem tratamento) | 17% (IC 95% 7–30%) | 316 olhos |
| Idebenona | 31% (IC 95% 24–40%) | 313 olhos |
| Lenadogene nolparvoveque (terapia genética) | 59% (IC 95% 54–64%) | 348 olhos |
Observou-se um gradiente de efeito: terapia genética > idebenona > evolução natural.
A idebenona não é aprovada no Japão. Na Europa (Raxone®) é aprovada para pacientes com LHON após a puberdade, e alguns pacientes importam pessoalmente e tomam. Atualmente, suplementos de coenzima Q10 e vitaminas B e C são usados a critério de cada instituição. Recomenda-se consultar um especialista sobre futuras aprovações nacionais.
Mutações pontuais no mtDNA causam disfunção das subunidades do complexo I (ND1/ND4/ND6) da cadeia de transporte de elétrons. Espécies reativas de oxigênio (ROS) são geradas a partir de elétrons não transferidos, induzindo apoptose das células ganglionares da retina (RGC). O duplo dano de redução da síntese de ATP e aumento da produção de ROS constitui o núcleo da patologia1).
A maioria dos portadores não desenvolve a doença (penetrância de 2,5 a 17,5%)2). Como não surge até uma certa idade, suspeita-se do envolvimento de fatores ambientais (tabagismo, álcool, medicamentos). Fatores modificadores de genes nucleares (PRICKLE3, YARS2, DNAJC30) podem estar envolvidos na penetrância e nas diferenças de sexo1).
Mutações no mtDNA são herdadas maternalmente sem diferença de sexo, mas cerca de 80% dos pacientes são homens. Sugere-se que mutações no gene PRICKLE3 no cromossomo X afetam a função da ATP sintase (complexo V), e em mulheres, o cromossomo X oposto pode compensar1).
Os axônios de pequeno diâmetro no feixe papilomacular são os mais vulneráveis. A razão é que a parte não mielinizada próxima ao disco óptico é longa e requer alta energia. A atrofia do nervo óptico começa no feixe papilomacular e eventualmente se estende a toda a circunferência.
Na maioria dos casos, permanecem a diminuição da acuidade visual e o defeito de campo visual central. A acuidade visual corrigida final é frequentemente em torno de 0,01. Embora raro, há casos em que a acuidade visual corrigida melhora para 1,0 mesmo após atrofia do nervo óptico. A taxa de melhora da função visual varia de acordo com o tipo de mutação genética.
| Mutação | Taxa de recuperação espontânea | Prognóstico |
|---|---|---|
| mt11778 | Alguns % a 14-20% (cerca de 11% em maiores de 15 anos)3) | Pior |
| mt14484 | Mais alta (37-71%) | Relativamente bom |
| mt3460 | Intermediária | Grave |
No estudo LEROS, o efeito terapêutico persistiu por até 24 meses com melhora contínua7). Na coorte galesa, observou-se diferença significativa em 24 meses: CRR 71% vs 24% no grupo de evolução natural (p<0,001)2). O pico de melhora visual ocorre por volta de 27 meses, com tendência a estabilização ou leve declínio posteriormente2).
É uma preparação contendo vetor AAV2 com o gene MT-ND4 do tipo selvagem e um sinal de transporte mitocondrial3). Utiliza o método de expressão alotópica por injeção intravítrea para introduzir o gene ND4 nas células ganglionares da retina.
Pesquisas estão em andamento para restaurar a degeneração das células ganglionares da retina (RGC) através da transferência de miRNA por exossomos de MSC da medula óssea. A restauração da função mitocondrial por transplante de iPSC-MSC e a transferência intercelular de mitocôndrias saudáveis via nanotubos de tunelamento (TNT) também estão sendo investigadas. Todas as aplicações clínicas para LHON ainda estão em fase pré-clínica.
O arLHON causado por mutação no DNAJC30 apresenta idade de início precoce e alta taxa de recuperação visual. O DNAJC30 é uma proteína chaperona para reparo do complexo I, sendo um alvo terapêutico específico. Como o quadro clínico se sobrepõe ao LHON comum, recomenda-se teste de painel genético abrangente em casos de início precoce. LHON de gene nuclear por mutação no MCAT também foi relatado8).
Alterações na OCT (espessamento da RNFL) antes do início da perda visual em portadores podem ser um marcador preditivo5), e a validação da eficácia da intervenção preventiva (como administração precoce de idebenona) é um desafio futuro.
Em crianças, o LHON é frequentemente diagnosticado erroneamente como ambliopia; se o tratamento da ambliopia for ineficaz, recomenda-se teste genético considerando LHON9).
