Leber’in Kalıtsal Optik Nöropatisi (LHON), mitokondriyal DNA (mtDNA) nokta mutasyonlarına bağlı, maternal kalıtımlı akut veya subakut bir optik nöropatidir. Genç erkeklerde sık görülür ve iki taraflı ciddi görme azalması ile santral skotoma neden olur. Görme prognozu kötüdür ve 2015 yılında Japonya’da belirlenmiş nadir hastalık olarak tanımlanmıştır.
Üç ana mutasyon (mt3460, mt11778, mt14484) tüm vakaların %95’inden fazlasını oluşturur 2). mt11778 (MT-ND4 geni) en yaygın olanıdır ve Asya’da tüm vakaların yaklaşık %90’ını oluşturur 1). Prevalans 1/31.000 ila 1/68.000 arasındadır ve taşıyıcı sıklığının 1/1.000’e kadar olduğu tahmin edilmektedir 2). Penetrans %2,5 ila %17,5 arasında düşük olduğundan, taşıyıcıların çoğu hastalanmaz 2).
Bu, prevalansı 1/31.000 ila 1/68.000 arasında olan nadir bir hastalıktır ve Japonya’daki toplam hasta sayısının yaklaşık 4.000-5.000 kişi olduğu tahmin edilmektedir. 2014 yılında yapılan ulusal bir epidemiyolojik çalışmada yıllık yeni vaka sayısı 117 olarak bildirilmiştir. Belirlenmiş nadir hastalık statüsündedir ve nadir hastalık tıbbi yardım programı kapsamındadır.
| Mutasyon Bölgesi | Gen | Kompleks | Japonya’da Sıklık | Kendiliğinden İyileşme Oranı | Şiddet |
|---|---|---|---|---|---|
| m.11778G>A | MT-ND4 | Kompleks I | En sık | Yaklaşık %14〜20 (15 yaş ve üzerinde yaklaşık %11)3) | Şiddetli |
| m.14484T>C | MT-ND6 | Kompleks I | İkinci | En yüksek (%37-%71) | Nispeten hafif |
| m.3460G>A | MT-ND1 | Kompleks I | Üçüncü | Orta | Şiddetli |
Üç ana mutasyon, LHON vakalarının %95’inden fazlasını oluşturur2). mt11778 dünyada da en yaygın olanıdır (Avrupa’da yaklaşık %70, Asya’da yaklaşık %90)1). 12 yaş altında başlayan vakalarda kendiliğinden iyileşme oranı daha yüksektir3).
Son yıllarda, mtDNA mutasyonları dışındaki nükleer gen mutasyonlarına bağlı LHON da bildirilmiştir1).
| Kategori | Koşul |
|---|---|
| Kesin (definite) | Ana kriter ①+② veya ①+③ tümünü karşılar |
| Olası (probable) | Ana kriter ① veya ③ + laboratuvar bulgusu ①+② karşılar |
| Mümkün (possible) | Ana kriter ① veya ③ + laboratuvar bulgusu ②+③ + maternal kalıtım belirgin |
| Taşıyıcı (carrier) | Kesin, olası veya mümkün vakaların maternal akrabaları, görme fonksiyonu asemptomatik mutasyon taşıyıcıları |
Kardiyak iletim anormallikleri ve multipl skleroz benzeri demiyelinizan lezyonlar gibi sistemik komplikasyonları olan alt tipler mevcuttur. Harding sendromu, LHON ve multipl skleroz benzeri lezyonların birleştiği, kadınlarda daha sık görülen bir alt tiptir 5).
2014 yılında Japonya’da ilk ulusal epidemiyolojik çalışma yapıldı. Yıllık yeni vaka sayısı 117 (109 erkek, 8 kadın) olarak hesaplandı ve vakaların %47’si 30 yaşına kadar ortaya çıktı. Cinsiyet oranı %93.1 erkekti ve belirgin bir cinsiyet farkı gözlendi. Japonya’daki toplam hasta sayısının yaklaşık 4.000-5.000 olduğu tahmin edilmektedir ve prevalans diğer ülkelerle benzer veya biraz daha yüksektir.
Prevalans 1/31.000 ila 1/68.000 arasındadır 2) ve taşıyıcı sıklığı 1/1.000’e kadar çıkabilir. Başlangıç için iki pik yaş bilinmektedir: genç erişkinlik (10-30’lu yaşlar) ve orta yaş 2). Büyük uluslararası veri tabanında erkek/kadın oranı yaklaşık 3:1 olup, hastaların yaklaşık %75’i erkektir 4).
mtDNA mutasyonu, hücre içinde mutant ve normal mtDNA’nın bir karışımı (heteroplazmi) olarak bulunabilir. Tüm vakaların %10-15’inde heteroplazmi görülür ve mutasyon yükü %60-75’in altındaysa hastalık ortaya çıkmayabilir.
Sigara içmek, hastalığın başlaması için kanıtlanmış bir risk faktörüdür ve sigarayı bırakma önemlidir. Aşırı alkol tüketimi ve anti-tüberküloz ilaçlar (etambutol gibi) de katkıda bulunan faktörler olarak belirtilmiştir. m.11778G>A’da J2, m.14484T>C’de J1 gibi belirli haplogrup J alt soyları hastalık riskini etkiler 10). Östrojenin LHON hücre modellerinde mitokondriyal işlevi iyileştirdiği gösterilmiştir ve kadınlarda düşük insidanstan sorumlu olabilecek bir mekanizma olarak düşünülmektedir 11).
Akut Dönem Bulguları
Optik diskte kızarıklık ve şişlik: Tekdüze kırmızı ve şiş.
Peripapiller kapiller genişleme (telenjiektazi) ve kıvrımlılık: Temporal retinaya doğru görülebilir.
Retina sinir lifi tabakasında kalınlaşma: Disk çevresinde görülür.
Peripapiller kanama: Nadiren görülür.
Kronik Dönem Bulguları
Optik atrofi: Esas olarak papillomaküler lif demetinde atrofi.
RNFL incelmesi: Akut dönemdeki ödemli kalınlaşmadan kademeli olarak geçiş.
Son görünüm: Soluk optik disk. Papillomaküler lif demetinin atrofisi öncüdür ve sonunda tüm çevreyi kapsar.
| Evre | Bulgular |
|---|---|
| Asemptomatik evre (taşıyıcı) | OCT’de temporal pRNFL kalınlaşması. Fundusta hafif psödoödem ve kapiller genişleme görülebilir. |
| Subakut evre (6 aya kadar) | Papilla kızarıklığı ve şişliği (psödoödem), peripapiller kapiller genişleme ve kıvrımlanma, FA’da sızıntı yok, santral skotom |
| Dinamik evre (6-12 ay) | pRNFL ödeminin gerilemesi, görme keskinliği ve alanında kötüleşmenin devam etmesi |
| Kronik evre (12 ay sonrası) | Yerleşmiş optik atrofi (papilla solukluğu), pRNFL incelmesi, görme keskinliğinde azalma ve santral görme alanı defektinde stabilizasyon |
Ana Kriter 1) Başlıca Bulgular
Ana Kriter 2) Laboratuvar Bulguları
| Hastalık | Ayırıcı tanı noktaları |
|---|---|
| Optik nörit | RAPD belirgin pozitif, göz hareketlerinde ağrı, MRG’de optik sinir kontrastlanması, FAG’de floresan sızıntısı |
| Toksik optik nöropati | Etambutol vb. ilaç öyküsü, simetrik bilateral, ilaç kesilmesiyle düzelme olasılığı |
| Otozomal dominant optik atrofi (ADOA) | Okul çağında başlangıç, otozomal dominant kalıtım (OPA1 mutasyonu), yavaş ilerleyici, hafif görme azalması |
| Basıya bağlı optik nöropati | MRG/BT’de yer kaplayan lezyon, genellikle tek taraflı |
| Beslenme yetersizliğine bağlı optik nöropati | B12 vitamini ve folat eksikliği, genel beslenme durumu bozuk |
LHON’da optik nöritten ayırım şu noktalarla yapılır: ① ağrısız (göz hareketlerinde ağrı yok), ② floresan anjiyografide optik diskten sızıntı olmaması, ③ MRG’de optik sinir kontrastlanması olmaması, ④ RAPD’nin belirgin olmaması (her iki gözde benzer düzeyde hasar), ⑤ maternal aile öyküsü olabilir. Özellikle floresan anjiyografide ‘sızıntı olmaması’ en önemli ayırıcı bulgudur.
Kanıtlanmış standart bir tedavi yoktur. Sigaranın bırakılması en önemli adımdır ve aşırı alkol tüketiminden kaçınılması da önerilir.
İdebenon, koenzim Q10’un sentetik bir türevidir; mitokondri iç zarından kolayca geçer ve kan-beyin bariyerini de aşar. Elektron taşıma zinciri kompleks I’den kompleks III’e elektron transferini kolaylaştırarak ATP üretimine yardımcı olur 1).
| Tedavi grubu | Göz düzeyinde CRR | Hasta sayısı |
|---|---|---|
| Doğal seyir (tedavisiz) | %17 (%95 GA %7–%30) | 316 göz |
| İdebenon | %31 (%95 GA %24–%40) | 313 göz |
| Lenadogen nolparvovek (gen tedavisi) | %59 (%95 GA %54–%64) | 348 göz |
Gen tedavisi > İdebenon > Doğal seyir şeklinde bir etki gradyanı gözlendi.
İdebenon ülke içinde onaylanmamış bir ilaçtır. Avrupa’da (Raxone®) ergenlik sonrası LHON hastaları için onaylanmıştır ve bazı hastalar kişisel ithalat yoluyla kullanmaktadır. Ülke içinde koenzim Q10 ve B vitamini grubu ile C vitamini takviyeleri, her kurumun kararına göre kullanılmaktadır. Gelecekteki yerel onay süreci hakkında uzman doktora danışılması önerilir.
mtDNA nokta mutasyonları, elektron taşıma zinciri kompleks I’in alt birimlerinin (ND1/ND4/ND6) işlev bozukluğuna yol açar. İletilemeyen elektronlardan reaktif oksijen türleri (ROS) oluşur ve retina ganglion hücrelerinde (RGC) apoptoz indüklenir. ATP sentezindeki azalma ve ROS üretimindeki artışın ikili hasarı, patogenezin merkezini oluşturur1).
Taşıyıcıların çoğu hastalığı geliştirmez (penetrans %2.5-17.5)2). Belli bir yaşa kadar ortaya çıkmaması, çevresel faktörlerin (sigara, alkol, ilaçlar) rol oynadığını düşündürür. Nükleer gen faktörleri (PRICKLE3, YARS2, DNAJC30) de LHON patofizyolojisine katkıda bulunabilir1).
mtDNA mutasyonu maternal kalıtımla geçer ve cinsiyet farkı yoktur, ancak hastaların yaklaşık %75’i erkektir4). X kromozomundaki PRICKLE3 geninin ATP sentaz (kompleks V) işlevinde yer aldığı ve LHON’daki cinsiyet farkını değiştiren bir aday gen olarak değerlendirildiği düşünülmektedir1).
Papillomaküler demetteki küçük çaplı aksonlar en kırılgan olanlardır. Bunun nedeni, papil yakınındaki miyelinsiz kısmın daha uzun olması ve enerji ihtiyacının yüksek olmasıdır. Optik atrofi papillomaküler demetten başlar ve sonunda tüm çevreyi kapsar.
Çoğu vakada görme azalması ve merkezi görme alanı defekti kalıcıdır. Son düzeltilmiş görme keskinliği genellikle 0.01 civarındadır. Nadir de olsa, optik atrofi sonrasında bile düzeltilmiş görme keskinliğinin 1.0’a kadar iyileştiği vakalar vardır. Görme fonksiyonundaki iyileşme oranı gen mutasyon tipine göre değişir.
| Mutasyon | Kendiliğinden iyileşme oranı | Prognoz |
|---|---|---|
| mt11778 | Yaklaşık %14〜20 (15 yaş üstünde yaklaşık %11)3) | En kötü |
| mt14484 | En yüksek (%37-71) | Nispeten iyi |
| mt3460 | Orta | Şiddetli tip |
LEROS çalışmasında tedavi etkisi 24 aya kadar sürdü ve iyileşme devam etti7). Galler kohortunda 24 ayda CRR %71 iken doğal seyir grubunda %24 (p<0.001) anlamlı fark gözlendi2). Görme iyileşmesinin zirvesi yaklaşık 27. aydaydı ve sonrasında korunma veya hafif düşüş eğilimi görüldü2).
AAV2 vektörüne yabani tip MT-ND4 geni ve mitokondriyal hedefleme sinyali eklenmiş bir formülasyondur3). İntravitreal enjeksiyonla retina ganglion hücrelerine ND4 geni allotropik ekspresyon yöntemiyle aktarılır.
Kemik iliği kaynaklı MKH ekzozomları yoluyla miRNA transferi ile RGC dejenerasyonunun geri kazanılmasını amaçlayan araştırmalar devam etmektedir. iPSC-MKH nakli ile mitokondriyal fonksiyonun geri kazanılması ve tünel nanotüpleri (TNT) aracılığıyla sağlıklı mitokondrilerin hücreler arası transferi de araştırılmaktadır. Bunların tümü LHON’da klinik uygulama için preklinik aşamadadır.
DNAJC30 mutasyonuna bağlı arLHON, daha genç başlangıç yaşı ve daha yüksek görme iyileşme oranı ile karakterizedir. DNAJC30, kompleks I onarımı için bir şaperon proteindir ve spesifik bir tedavi hedefi olarak dikkat çekmektedir. Klinik tablosu normal LHON ile örtüştüğü için, genç başlangıçlı vakalarda agresif gen paneli testi önerilir. Ayrıca MCAT mutasyonuna bağlı nükleer LHON da rapor edilmiştir 8).
Taşıyıcılarda görme kaybı başlamadan önce OCT ile geçici ve segmental RNFL kalınlaşması gözlemlenebilir5). Bu bulgunun hastalık öngörü performansı ve önleyici müdahalelerin (erken idebenon uygulaması gibi) etkinliğinin doğrulanması gelecekteki bir zorluktur.
Çocuklarda ambliyopi ile karışabilir ve ambliyopi tedavisine yanıt alınamadığında LHON düşünülerek genetik test önerilir 9).
