Toksik optik nöropati, kimyasal maddelere maruziyet sonucu ön görme yolunun hasarıdır. Bilinen nedenler arasında tütün, alkol ve tiner bulunur; ilaçlardan ise etambutol tipiktir. Her iki gözde aynı anda hemen hemen benzer görme bozukluğu ile karakterizedir ve optik nöritten farklı olarak ağrısızdır.
Toksik optik nöropatiye neden olan maddeler ilaca bağlı ve kimyasal maddeye bağlı olarak ikiye ayrılır.
| Sınıflandırma | Başlıca Neden Olan Maddeler |
|---|---|
| Anti-tüberküloz ilaçlar | Etambutol (Ebutol®, Esambutol®), İzoniazid (İskotin®) |
| Antibiyotikler | Kloramfenikol (Kloromisetin®), Streptomisin, Linezolid (Zyvox®) |
| Anti-aritmik ilaçlar | Amiodaron (Ankaron®) |
| Kanser ilaçları | Sisplatin (Randa®), Karboplatin, Vinkristin (Onkovin®), 5-FU |
| İmmünsüpresif ilaçlar | Siklosporin (Neoral®), Takrolimus (Prograf®) |
| Diğer ilaçlar | İnterferon preparatları, Tamoksifen (Nolvadex®), İnfliksimab (Remicade®), Sildenafil (Viagra®) |
| Kimyasal maddeler | Metanol, Karbon monoksit, Karbon disülfür, Toluen (tiner), Karbon tetraklorür, Stiren, Kinin |
Etambutol, mikobakteri enfeksiyonlarında, özellikle tüberküloz (Mycobacterium tuberculosis) ve Mycobacterium avium kompleksi (MAC) gibi nontüberküloz mikobakteri hastalıklarında kullanılan birinci basamak ilaçtır. Etambutol optik nöropatisi (EON) en önemli yan etkisidir ve ilaca bağlı optik nöropatiler arasında sıklık açısından her zaman üst sıralarda yer alır.
Tüberküloz tedavisi gören hastalarda EON prevalansının %1-2 olduğu tahmin edilmektedir. Dünya Sağlık Örgütü’ne (WHO) göre her yıl yaklaşık 9,2 milyon yeni tüberküloz vakası bildirilmekte olup, yılda 100.000’e kadar yeni EON vakası ortaya çıkabilir.
EON riski yüksek derecede doza bağımlıdır. EMB dozuna göre tahmini prevalans aşağıda gösterilmiştir.
| EMB dozu | Tahmini prevalans |
|---|---|
| <15 mg/kg/gün | %1’den az |
| 25 mg/kg/gün | %5-6 |
| >35 mg/kg/gün | %18-33 |
Bununla birlikte, düşük dozlarda (<15 mg/kg) bile EON gelişimi bildirilmiştir. Japonya’daki ulusal bir ankette, EON vakalarının %52,2’si düşük dozda ortaya çıkmıştır ve gerçekten «güvenli» bir doz yoktur3).
2009 yılında WHO, tüberküloz tedavisinin idame fazında da EMB’yi dahil edecek şekilde kılavuzunu revize etmiş ve uygulama süresi uzatılmıştır. Bu değişiklikle birlikte EON gelişme riskinde artış endişesi bulunmaktadır1).
İlaç kaynaklı ve kimyasal madde kaynaklı olmak üzere ikiye ayrılır. İlaçlarda en sık anti-tüberküloz ilaçlar olan etambutol ve izoniazid görülür; diğerleri arasında amiodaron, linezolid, sisplatin, interferon ve infliksimab bulunur. Kimyasal maddelerde ise metanol, karbon monoksit ve toluen (tiner) tipiktir. Hepsi bilateral, ağrısız görme azalması ve renk görme bozukluğu ile ortak özellik gösterir.
Toksik optik nöropatinin ortak özellikleri şunlardır:
EON, diğer toksik optik nöropatilerden farklı olarak tedavi başlangıcından sonra nispeten kısa sürede ortaya çıkabilir. Başlangıç zamanı ilaca başladıktan 1 ay ila 36 ay arasında değişir, ancak 2 ay içinde nadirdir ve ortalama 7 aydır.
Başlıca subjektif semptomlar aşağıdaki gibidir:
Renk görme bozukluğu ilk işaret olabilir. Kırmızı rengin eskisi kadar canlı görülmediği hissi ipucu olabilir. Her iki gözde görme azalması sinsi ilerlediğinden, düzenli görme ve renk görme kontrolleri erken teşhis için önemlidir.
EMB’nin nörotoksisitesinin kesin mekanizması bilinmemekle birlikte, temel nedenin metal şelatlama etkisi olduğu düşünülmektedir. EMB ve metaboliti 2,2-etilendiaminodibütirik asit (EDBA) şelatlayıcı maddelerdir ve aşağıdaki yollarla optik sinir hasarına neden olduğu düşünülmektedir2).
Hayvan deneyleri, çinko eksikliğinin miyelin kılıfının yıkımı ve glial hücre proliferasyonu ile ilişkili olduğunu göstermiştir. İnsanlarda da EMB’nin uzun süreli kullanımına bağlı E ve B1 vitamini eksikliği optik nöropatiyi kötüleştirebilir.
Etambutol, linezolid, mesalazin vb. kaynaklı optik nöropati, edinilmiş mitokondriyal disfonksiyon olarak kabul edilir ve Leber kalıtsal optik nöropatisinde olduğu gibi optik diskte kızarıklık ve optik diskin üst ve altında sinir lifi tabakasında kalınlaşma görülebilir.
Yüksek doz ve uzun süreli kullanım, 65 yaş üstü, böbrek yetmezliği, hipertansiyon, diyabet, sigara içenler ve izoniazid kullananlar risk faktörleri olarak bilinir. Ayrıntılar için «Nedenler ve Risk Faktörleri» bölümüne bakın.
İzoniazid (İskotin®), EMB ile birlikte ana anti-tüberküloz ilaçlarından biridir. İzoniazid metabolizması sırasında B6 vitamini tüketildiğinden, bu ilacın kullanımı sırasında B6 vitamini takviyesi önemlidir. EMB ile birlikte kullanımı optik nöropati görülme sıklığını daha da artırabilir.
Aşağıdaki ilaçların da toksik optik nöropatiye neden olduğu bildirilmiştir. Risk, doz, tedavi süresi ve bireysel duyarlılığa bağlı olarak değişir.
Tütün ve alkole bağlı optik nöropati, beslenmeye bağlı optik nöropati ile örtüşen yönlere sahiptir. Retina ganglion hücrelerinden ATP tüketimi yüksek olan P hücrelerinin öncelikli olarak hasar gördüğü mekanizmanın rol oynadığı düşünülmektedir ve bu, santral skotom oluşumu ile uyumludur.
Toksik optik nöropati tanısı klinik olarak konur. Öncelikle anamnezde nedensel madde (özellikle etambutol gibi anti-tüberküloz ilaçlar) kullanımı veya maruziyet öyküsü sorgulanır. Ayrıca MRI ve kan testleri ile optik nörit ve diğer optik nöropatiler dışlanır.
Tarama olarak, etambutol gibi anti-tüberküloz ilaçlara başlamadan önce görme keskinliği, görme alanı, kritik füzyon frekansı (CFF) ve renk görme testleri yapılması ve tedavi sırasında 1-2 ayda bir kontrol edilmesi önerilir.
VEP
Görsel Uyarılmış Potansiyeller (VEP): Takip için en hassas test olarak kabul edilir. Toksik optik nöropatide amplitüd azalması karakteristiktir ve P100 latansında gecikme genellikle görülmez. Ancak etambutol kullanan hastalarda P100’ün 107 ms’nin üzerine uzadığı bildirilmiştir 2). Gizli optik sinir hasarını saptamada faydalıdır ancak toksik optik nöropatiye spesifik değildir.
OCT
Optik Koherens Tomografi (OCT): Peripapiller retina sinir lifi tabakası (pRNFL) incelmesi ve ganglion hücre tabakası-iç pleksiform tabaka (GCIPL) değişikliklerini saptar. Temporal baskın değişiklik karakteristiktir ve %20-79 azalma bildirilmiştir 2). Görme prognozunun değerlendirilmesinde de faydalıdır.
Toksik optik nöropatinin ayırıcı tanısında aşağıdakiler düşünülmelidir:
| Hastalık | Ayırıcı Noktalar |
|---|---|
| Leber Herediter Optik Nöropati | Erken dönemde toksik nöropati ile karışabilir (sigara da rol oynar). Mitokondriyal gen mutasyonlarının araştırılması gerekir |
| Otozomal Dominant Optik Atrofi | Yavaş ilerleme, erken optik atrofi gelişimi |
| Bası veya İnfiltratif Optik Nöropati | Tedavi edilebilir hastalıklar, kafa görüntülemesi ile dışlanmalıdır |
| Bilateral Optik Nörit (İnflamatuar) | Göz hareketlerinde ağrı olup olmaması önemli bir ayırıcı noktadır |
| Beslenmeye Bağlı Optik Nöropati | B12 ve B1 vitamini eksikliğine bağlı optik nöropati. Tütün ve alkol bağımlılığı ile sıklıkla örtüşür |
| Makülopati | Merkezi görme azalması. Floresein anjiyografi ve fokal elektroretinografi ile ayırt edilir. |
Toksik optik nöropatinin tedavisi prensip olarak toksik maddenin kesilmesidir. Spesifik bir ilaç yoktur. İlacı kesmekten daha iyi bir tedavi yoktur ve erken tanı için ilaç öncesi görme fonksiyonu değerlendirmesi ve ilaç sırasında düzenli görme keskinliği, renk görme ve görme alanı takibi önemlidir.
EON için kanıtlanmış bir tedavi yoktur. EON’den şüphelenildiğinde en önemli müdahale EMB’nin derhal kesilmesidir. Göz doktoru, EMB’yi kesmeden önce reçete eden doktorla doğrudan iletişime geçmelidir.
EMB kesildikten sonra görme keskinliği ve görme alanı bozukluğu 2-3 ay daha ilerleyebilir. Ardından kademeli olarak iyileşme başlar, ancak iyileşme 6 ay ila 2 yıl gibi yavaş bir süreçtir.
İzoniazidin metabolizması sırasında B6 vitamini tüketildiğinden, izoniazid kullanımı sırasında B6 vitamini takviyesi önemlidir. EON ile birlikte görülen vakalarda izoniazidin kesilmesi de değerlendirilir.
Sigara içmek, toluen (tiner) zehirlenmesi ve EON’da ek olumsuz etkilere neden olduğu için bırakılmalıdır. Hipertansiyon veya diyabet gibi kan akışını etkileyen altta yatan hastalıklar varsa, dahiliye ile işbirliği içinde tedavi yapılır.
| Prognoz faktörü | Etki |
|---|---|
| Erken tanı ve erken bırakma | %30-64 oranında görme iyileşmesi |
| 60 yaş altı | İyileşme oranı yaklaşık %80 |
| 60 yaş ve üzeri | İyileşme oranı yaklaşık %20 |
Görme keskinliği düzelen hastalarda Snellen eşelinde ortalama 2 satır iyileşme görülür2). Bazı hastalarda görme tamamen düzelirken, bazılarında kalıcı görme fonksiyon bozukluğu kalır. Başlangıçta optik disk solukluğu olması kötü prognozla ilişkilidir.
EMB kesildikten sonra RNFL kalınlığındaki azalmanın devam ettiği bildirilmiştir ve yakın takip ve hızlı ilaç kesilmesine rağmen geri dönüşümsüz görme kaybı oluşabilir2). İleri optik atrofi vakalarında görme fonksiyonunda iyileşme sağlanamayabilir.
EMB, geri dönüşümsüz optik atrofi oluşmadan önce kesilirse, hastaların %30-64’ünde görme işlevi düzelir. Ancak tam iyileşme nadirdir ve ortalama düzelme Snellen eşeli ile 2 satırdır. Kesimden sonra 2-3 ay boyunca semptomlar ilerleyebileceğinden sürekli takip gereklidir. Ayrıntılar için “Standart Tedavi Yöntemleri” bölümüne bakın.
Retrobulber optik nöropati, EON’un en yaygın şeklidir ve başlangıçta optik disk normal görünür.
Etambutol, linezolid, mesalazin gibi ilaçlara bağlı optik nöropatilerin edinsel mitokondriyal fonksiyon bozukluğundan kaynaklandığı düşünülmektedir. Kalıtsal Leber herediter optik nöropatisi ile benzer patoloji gösterir ve optik diskte kızarıklık ile diskin üst ve altındaki sinir lifi tabakasında kalınlaşma görülebilir.
EMB ve metaboliti EDBA, her ikisi de metal şelatör ajanlar olarak etki eder. EDBA’nın oküler klirensi etambutolünkinden daha düşüktür ve lokal konsantrasyonu daha yüksektir, bu nedenle toksisiteye katkısının daha büyük olduğu tahmin edilmektedir2).
Başlıca hasar yolları şunlardır:
Papillomaküler demeti oluşturan parvo-selüler aksonlar (p-hücre aksonları) özellikle yüksek ATP tüketimine sahiptir ve mitokondriyal enerji ihtiyaçları fazladır. Bu nedenle toksik ve beslenmeye bağlı optik nöropatilerde bu aksonlar öncelikli olarak hasar görür2). Bu durum santral skotom oluşum mekanizmasıyla uyumludur.
Tütün ve alkole bağlı optik nöropatide de ATP tüketimi yüksek olan p hücrelerinin baskın olarak hasar gördüğü tahmin edilmektedir. Buna karşılık, ışık refleksinde rol oynayan γ hücreleri korunduğu için ışık refleksi nispeten korunur.
Hayvan deneylerinde, EMB’ye bağlı aksonal nöropatinin en sık optik kiazmada oluştuğu bildirilmiştir ve bu, klinikte bitemporal hemianopsi gösteren vakaların varlığıyla uyumludur.
Sabhapandit ve ark. (2023), 2010-2021 yılları arasında yayınlanan 12 çalışmanın (5818 kişi, bunların 309’u EON’lu) sistematik bir incelemesini yapmış ve 2 ayı aşan EMB kullanımının anlamlı optik nörotoksisiteye yol açtığını bildirmiştir1). EMB kesildikten sonra görme iyileşmesi istatistiksel olarak anlamlıydı (P = 0.035). Renk görme bozukluğu ve görme alanı defektlerindeki iyileşme anlamlılık düzeyine ulaşmadı.
Matsumoto ve ark. (2021), düşük doz EMB (12 mg/kg) ve kısa süreli (2.5 ay) kullanıma rağmen EMB kesildikten sonra görmede hızlı bir bozulma ve geri dönüşümsüz görme kaybı yaşayan 85 yaşında bir erkek hasta vakasını bildirmiştir3). Kesilmeden önce 20/17 olan düzeltilmiş görme keskinliği 3 hafta içinde 20/330 (sağ göz) ve 20/1000 (sol göz) seviyesine düşmüştür. Düşük dozda bile yıkıcı görme kaybının olabileceğini göstermektedir.
Peterson ve Hawy (2022), MAC tedavisi sırasında 3 yıl boyunca <15 mg/kg/gün EMB kullanan 82 yaşında bir erkek hastada geç başlangıçlı EON gelişen bir vaka bildirmiştir4). EMB kesildikten sonra görme düzeldi ve 10 ay sonra da iyileşme devam etti. Başlangıç medyanı 9 ay olarak bildirilse de, 3 yıldan fazla süre sonra da başlangıç olabileceği gösterilmiştir.
Konana ve ark. (2024), etambutol toksisitesine bağlı kon disfonksiyonu olan 3 vaka bildirmiştir5). Ana şikayetler ışığa hassasiyet ve görme azalmasıydı ve elektroretinografide flicker yanıtında gecikme saptandı. Etambutol toksisitesinin sadece optik siniri değil, aynı zamanda retina hücre katmanlarını da etkilediğini düşündürmektedir.
Sabit doz kombinasyon tabletlerinin (FDC: her tablette izoniazid, rifampisin, pirazinamid ve etambutol bulunur) kullanıma girmesi ve tedavi süresinin uzamasıyla EON insidansında artış beklenmektedir2). Tarama sistemlerinin oluşturulması, OCT ve VEP’in gizli EON tespitindeki yararlılığının doğrulanması, EON gelişim mekanizmasının aydınlatılması ve risk faktörlerinin belirlenmesi gelecekteki önemli araştırma konularıdır.
