Bệnh thần kinh thị giác nhiễm độc là tổn thương đường thị giác trước do tiếp xúc với hóa chất. Các nguyên nhân nổi tiếng bao gồm thuốc lá, rượu, dung môi; trong số các thuốc, ethambutol là điển hình. Đặc điểm là biểu hiện rối loạn thị giác gần như giống nhau ở cả hai mắt cùng một thời điểm, và không đau khác với viêm thần kinh thị giác.
Các chất gây bệnh thần kinh thị giác nhiễm độc được chia thành hai loại: do thuốc và do hóa chất.
| Phân loại | Chất gây bệnh chính |
|---|---|
| Thuốc chống lao | Ethambutol (Ebutol®, Esambutol®), Isoniazid (Iskotin®) |
| Kháng sinh | Cloramphenicol (Cloromycetin®), Streptomycin, Linezolid (Zyvox®) |
| Thuốc chống loạn nhịp | Amiodarone (Ankaron®) |
| Thuốc chống ung thư | Cisplatin (Randa®), Carboplatin, Vincristine (Oncovin®), 5-FU |
| Thuốc ức chế miễn dịch | Cyclosporine (Neoral®), Tacrolimus (Prograf®) |
| Các thuốc khác | Chế phẩm interferon, Tamoxifen (Nolvadex®), Infliximab (Remicade®), Sildenafil (Viagra®) |
| Hóa chất | Methanol, Carbon monoxide, Carbon disulfide, Toluene (xăng pha sơn), Carbon tetrachloride, Styrene, Quinine |
Ethambutol là thuốc hàng đầu được sử dụng để điều trị các bệnh do Mycobacterium, đặc biệt là Mycobacterium tuberculosis và phức hợp Mycobacterium avium (MAC) cũng như các bệnh nhiễm mycobacterium không lao khác. Bệnh thần kinh thị giác do ethambutol (EON) là tác dụng phụ nghiêm trọng nhất của nó, và luôn chiếm tỷ lệ cao trong các bệnh thần kinh thị giác do thuốc.
Tỷ lệ mắc EON ở bệnh nhân điều trị lao ước tính khoảng 1-2%. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), khoảng 9,2 triệu ca lao mới được báo cáo hàng năm, có khả năng tạo ra tới 100.000 ca EON mới mỗi năm.
Nguy cơ EON phụ thuộc nhiều vào liều lượng. Dưới đây là tỷ lệ mắc ước tính theo liều EMB.
| Liều EMB | Tỷ lệ mắc ước tính |
|---|---|
| <15 mg/kg/ngày | Dưới 1% |
| 25 mg/kg/ngày | 5-6% |
| >35 mg/kg/ngày | 18-33% |
Tuy nhiên, EON đã được báo cáo xảy ra ngay cả với liều thấp (<15 mg/kg). Trong một khảo sát toàn quốc tại Nhật Bản, 52,2% trường hợp EON xảy ra với liều thấp, và không có liều nào thực sự “an toàn” 3).
Năm 2009, WHO đã sửa đổi hướng dẫn để bao gồm EMB trong giai đoạn duy trì điều trị lao, kéo dài thời gian điều trị. Sự thay đổi này làm dấy lên lo ngại về nguy cơ gia tăng EON 1).
Được chia thành nguyên nhân do thuốc và hóa chất. Thuốc phổ biến nhất là ethambutol và isoniazid (thuốc lao), ngoài ra còn có amiodarone, linezolid, cisplatin, interferon, infliximab và các thuốc khác. Các hóa chất điển hình bao gồm methanol, carbon monoxide và toluene (chất pha loãng sơn). Tất cả đều có chung đặc điểm là giảm thị lực hai bên không đau và rối loạn thị giác màu sắc.
Các đặc điểm chung của bệnh thần kinh thị giác nhiễm độc bao gồm:
Không giống như các bệnh thần kinh thị giác nhiễm độc khác, EON có thể xảy ra trong thời gian tương đối ngắn sau khi bắt đầu điều trị. Thời gian khởi phát dao động từ 1 tháng đến 36 tháng sau khi bắt đầu dùng thuốc, nhưng hiếm gặp trong 2 tháng đầu, trung bình là 7 tháng.
Các triệu chứng chủ quan chính như sau:
Rối loạn thị giác màu sắc có thể là dấu hiệu đầu tiên. Cảm giác màu đỏ không còn rõ ràng như trước có thể là manh mối. Giảm thị lực ở cả hai mắt tiến triển âm thầm, vì vậy kiểm tra thị lực và thị giác màu sắc định kỳ rất quan trọng để phát hiện sớm.
Cơ chế chính xác của độc tính thần kinh của EMB chưa được biết, nhưng tác dụng thải sắt kim loại được cho là nguyên nhân chính. EMB và chất chuyển hóa của nó, axit 2,2-ethylenediaminodibutyric (EDBA), đều là các chất thải sắt, và được cho là gây ra bệnh thần kinh thị giác thông qua các con đường sau 2).
Thí nghiệm trên động vật cho thấy thiếu kẽm có liên quan đến phá hủy vỏ myelin và tăng sinh tế bào thần kinh đệm. Ở người, thiếu vitamin E và B1 do sử dụng EMB lâu dài cũng có thể làm trầm trọng thêm bệnh thần kinh thị giác.
Bệnh thần kinh thị giác do ethambutol, linezolid, mesalazine, v.v. được cho là rối loạn chức năng ty thể mắc phải, và giống như bệnh thần kinh thị giác di truyền Leber, có thể thấy đỏ đĩa thị giác và dày lớp sợi thần kinh trên và dưới đĩa thị giác.
Liều cao và sử dụng kéo dài, tuổi trên 65, suy thận, tăng huyết áp, đái tháo đường, hút thuốc lá và sử dụng đồng thời isoniazid được biết đến là các yếu tố nguy cơ. Xem phần «Nguyên nhân và Yếu tố nguy cơ» để biết chi tiết.
Isoniazid (Iscotin®) là một thuốc chống lao chính cùng với EMB. Vì isoniazid tiêu thụ vitamin B6 trong quá trình chuyển hóa, nên việc bổ sung vitamin B6 là quan trọng trong khi dùng thuốc này. Sử dụng đồng thời với EMB có thể làm tăng tần suất xuất hiện bệnh thần kinh thị giác.
Các thuốc sau đây cũng đã được báo cáo gây bệnh thần kinh thị giác nhiễm độc. Nguy cơ khác nhau tùy theo liều lượng, thời gian sử dụng và tính nhạy cảm của từng cá nhân.
Bệnh thần kinh thị giác do thuốc lá và rượu có sự chồng lấn với bệnh thần kinh thị giác dinh dưỡng. Cơ chế được cho là liên quan đến tổn thương chọn lọc tế bào P (tiêu thụ nhiều ATP) của tế bào hạch võng mạc, phù hợp với sự hình thành ám điểm trung tâm.
Chẩn đoán bệnh thần kinh thị giác nhiễm độc được thực hiện trên lâm sàng. Đầu tiên, tiền sử dùng thuốc hoặc tiếp xúc với chất gây bệnh (đặc biệt là thuốc chống lao như EMB) được xác nhận qua hỏi bệnh. Ngoài ra, viêm thần kinh thị giác và các bệnh thần kinh thị giác khác được loại trừ bằng MRI và xét nghiệm máu.
Để sàng lọc, nên thực hiện kiểm tra thị lực, thị trường, giá trị nhấp nháy trung tâm và thị giác màu sắc trước khi dùng thuốc chống lao như EMB, và trong quá trình điều trị, kiểm tra mỗi 1-2 tháng một lần.
VEP
Điện thế gợi thị giác (VEP): Được coi là xét nghiệm nhạy nhất để theo dõi. Trong bệnh thần kinh thị giác nhiễm độc, giảm biên độ là đặc trưng, và thường không thấy chậm thời gian tiềm P100. Tuy nhiên, có báo cáo về kéo dài P100 trên 107 ms ở bệnh nhân dùng ethambutol 2). Hữu ích để phát hiện tổn thương thần kinh thị giác tiềm ẩn, nhưng không đặc hiệu cho bệnh thần kinh thị giác nhiễm độc.
OCT
Chụp cắt lớp quang học (OCT): Phát hiện mỏng lớp sợi thần kinh võng mạc quanh gai thị (pRNFL) và các thay đổi ở lớp tế bào hạch-lưới nội (GCIPL). Thay đổi ưu thế phía thái dương là đặc trưng, với mức giảm 20-79% đã được báo cáo 2). Cũng hữu ích để đánh giá tiên lượng thị lực.
Trong chẩn đoán phân biệt bệnh thần kinh thị giác do nhiễm độc, cần xem xét các bệnh sau:
| Bệnh | Điểm phân biệt |
|---|---|
| Bệnh thần kinh thị giác di truyền Leber | Giai đoạn đầu dễ chẩn đoán nhầm là do nhiễm độc (hút thuốc cũng liên quan). Cần tìm đột biến gen ty thể. |
| Teo thần kinh thị giác trội nhiễm sắc thể thường | Tiến triển chậm, teo thần kinh thị giác xuất hiện sớm. |
| Bệnh thần kinh thị giác do chèn ép/thâm nhiễm | Các bệnh có thể điều trị được, cần loại trừ bằng hình ảnh học sọ não. |
| Viêm dây thần kinh thị giác hai bên (viêm) | Có hoặc không có đau khi cử động mắt là điểm phân biệt quan trọng. |
| Bệnh thần kinh thị giác do dinh dưỡng | Bệnh thần kinh thị giác do thiếu vitamin B12 và B1. Thường chồng lấn với lệ thuộc thuốc lá và rượu. |
| Bệnh hoàng điểm | Giảm thị lực trung tâm. Phân biệt bằng chụp mạch huỳnh quang và điện võng mạc cục bộ. |
Nguyên tắc điều trị bệnh thần kinh thị giác nhiễm độc là ngừng chất độc. Không có thuốc đặc hiệu. Không có phương pháp điều trị nào tốt hơn việc ngừng thuốc. Đánh giá chức năng thị giác trước khi dùng thuốc và theo dõi định kỳ thị lực, thị giác màu sắc và thị trường trong quá trình điều trị là rất quan trọng để phát hiện sớm.
Không có phương pháp điều trị xác định cho EON. Khi nghi ngờ EON, biện pháp quan trọng nhất là ngừng EMB ngay lập tức. Bác sĩ nhãn khoa cần liên hệ trực tiếp với bác sĩ kê đơn trước khi ngừng EMB.
Sau khi ngừng EMB, thị lực và khiếm khuyết thị trường có thể tiếp tục xấu đi trong 2-3 tháng. Sau đó, quá trình hồi phục bắt đầu dần dần, nhưng diễn ra chậm, kéo dài từ 6 tháng đến 2 năm.
Vì vitamin B6 bị tiêu thụ trong quá trình chuyển hóa isoniazid, việc bổ sung vitamin B6 rất quan trọng trong khi dùng isoniazid. Trong trường hợp có EON kèm theo, cần xem xét ngừng isoniazid.
Cần ngừng hút thuốc vì nó gây ra các tác động bất lợi cộng thêm trong ngộ độc toluen (chất pha loãng sơn) và EON. Nếu có các bệnh nền ảnh hưởng đến lưu lượng máu như tăng huyết áp hoặc đái tháo đường, cần phối hợp với bác sĩ nội khoa để điều trị.
| Yếu tố tiên lượng | Ảnh hưởng |
|---|---|
| Phát hiện sớm và ngừng thuốc sớm | Cải thiện thị lực ở 30-64% |
| Dưới 60 tuổi | Tỷ lệ phục hồi khoảng 80% |
| 60 tuổi trở lên | Tỷ lệ phục hồi khoảng 20% |
Ở những bệnh nhân cải thiện thị lực, trung bình cải thiện 2 dòng trên bảng Snellen 2). Một số bệnh nhân hồi phục hoàn toàn, trong khi những người khác bị suy giảm thị lực vĩnh viễn. Sự hiện diện của đĩa thị nhạt màu khi khởi phát liên quan đến tiên lượng xấu.
Có báo cáo cho thấy độ dày RNFL tiếp tục giảm ngay cả sau khi ngừng EMB, và mất thị lực không hồi phục có thể xảy ra mặc dù đã theo dõi chặt chẽ và ngừng thuốc kịp thời 2). Trong trường hợp teo thị giác nặng, chức năng thị giác có thể không cải thiện.
Nếu ngừng EMB trước khi teo thị thần kinh không hồi phục xảy ra, chức năng thị giác cải thiện ở 30-64% bệnh nhân. Tuy nhiên, phục hồi hoàn toàn hiếm gặp, và mức cải thiện trung bình là 2 dòng Snellen. Các triệu chứng có thể tiếp tục tiến triển trong 2-3 tháng sau khi ngừng thuốc, do đó cần theo dõi liên tục. Xem phần “Điều trị tiêu chuẩn” để biết chi tiết.
Bệnh thần kinh thị giác sau nhãn cầu là dạng phổ biến nhất của EON, trong đó đĩa thị giác trông bình thường khi khởi phát.
Bệnh thần kinh thị giác do thuốc như ethambutol, linezolid và mesalazine được cho là do rối loạn chức năng ty thể mắc phải. Cơ chế bệnh tương tự như bệnh thần kinh thị giác di truyền Leber, và có thể thấy đỏ đĩa thị giác và dày lớp sợi thần kinh trên và dưới đĩa.
Cả EMB và chất chuyển hóa EDBA đều hoạt động như các chất tạo chelat kim loại. EDBA có độ thanh thải nội nhãn thấp hơn ethambutol, đạt nồng độ tại chỗ cao hơn, do đó đóng góp nhiều hơn vào độc tính 2).
Các con đường tổn thương chính như sau:
Các sợi trục tế bào nhỏ (parvo-cellular axons) tạo nên bó gai thị-hoàng điểm (papillomacular bundle) tiêu thụ ATP đặc biệt cao và có nhu cầu năng lượng ty thể lớn. Do đó, các sợi trục này bị tổn thương ưu tiên trong các bệnh thần kinh thị giác do độc chất và dinh dưỡng 2). Điều này phù hợp với cơ chế hình thành ám điểm trung tâm.
Trong bệnh thần kinh thị giác do thuốc lá và rượu, các tế bào p tiêu thụ ATP cao cũng được cho là bị tổn thương ưu thế. Trong khi đó, các tế bào γ tham gia vào phản xạ đồng tử được bảo tồn, do đó phản xạ đồng tử tương đối được duy trì.
Trong thí nghiệm trên động vật, bệnh thần kinh sợi trục do EMB thường xảy ra ở giao thoa thị giác, phù hợp với sự tồn tại của các ca lâm sàng có biểu hiện bán manh thái dương hai bên.
Sabhapandit và cộng sự (2023) đã thực hiện một tổng quan hệ thống trên 12 nghiên cứu (5818 người, trong đó 309 người bị EON) được công bố từ 2010-2021 và báo cáo rằng sử dụng EMB kéo dài hơn 2 tháng gây độc tính thần kinh thị giác đáng kể1). Cải thiện thị lực sau khi ngừng EMB có ý nghĩa thống kê (P = 0,035). Cải thiện bất thường về thị giác màu sắc và thị trường không đạt ý nghĩa thống kê.
Matsumoto và cộng sự (2021) đã báo cáo trường hợp một nam giới 85 tuổi bị suy giảm thị lực cấp tính sau khi ngừng EMB mặc dù liều thấp (12 mg/kg) và thời gian ngắn (2,5 tháng), dẫn đến mất thị lực không hồi phục3). Thị lực điều chỉnh giảm từ 20/17 trước khi ngừng thuốc xuống 20/330 (mắt phải) và 20/1000 (mắt trái) trong vòng 3 tuần. Điều này cho thấy mất thị lực nghiêm trọng có thể xảy ra ngay cả với liều thấp.
Peterson & Hawy (2022) đã báo cáo trường hợp một nam giới 82 tuổi phát triển EON khởi phát muộn khi dùng EMB <15 mg/kg/ngày trong 3 năm để điều trị MAC4). Thị lực cải thiện sau khi ngừng EMB và sự cải thiện kéo dài 10 tháng. Thời gian khởi phát trung bình được báo cáo là 9 tháng, nhưng trường hợp này cho thấy khởi phát có thể xảy ra sau hơn 3 năm.
Konana và cộng sự (2024) đã báo cáo 3 trường hợp rối loạn chức năng tế bào hình nón do độc tính của ethambutol5). Các triệu chứng chính là sợ ánh sáng và giảm thị lực, và điện võng mạc cho thấy thời gian tiềm tàng của đáp ứng nhấp nháy bị kéo dài. Điều này cho thấy độc tính của ethambutol không chỉ ảnh hưởng đến dây thần kinh thị giác mà còn ảnh hưởng đến các lớp tế bào võng mạc.
Với sự ra đời của viên nén kết hợp liều cố định (mỗi viên chứa isoniazid, rifampicin, pyrazinamide và ethambutol) và kéo dài thời gian điều trị, dự kiến tỷ lệ mắc EON sẽ gia tăng2). Phát triển hệ thống sàng lọc, xác nhận tính hữu ích của OCT và VEP trong phát hiện EON tiềm ẩn, làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh và xác định các yếu tố nguy cơ là những chủ đề nghiên cứu quan trọng trong tương lai.
