الاعتلال العصبي البصري السام هو اضطراب في المسار البصري الأمامي نتيجة التعرض لمواد كيميائية. الأسباب المعروفة تشمل التبغ والكحول والمذيبات، ومن الأدوية، الإيثامبوتول هو المثال الأبرز. يتميز بظهور اضطرابات بصرية متشابهة في كلتا العينين في نفس الوقت تقريبًا، وهو غير مؤلم على عكس التهاب العصب البصري.
تنقسم المواد المسببة للاعتلال العصبي البصري السام إلى مواد دوائية ومواد كيميائية.
| التصنيف | المواد المسببة الرئيسية |
|---|---|
| الأدوية المضادة للسل | إيثامبوتول (إيبوتول®، إيسامبوتول®)، أيزونيازيد (إيسكوتين®) |
| المضادات الحيوية | كلورامفينيكول (كلوماي®)، ستربتومايسين، لينيزوليد (زايفوكس®) |
| الأدوية المضادة لاضطراب النظم | أميودارون (أنكارون®) |
| الأدوية المضادة للسرطان | سيسبلاتين (راندا®)، كاربوبلاتين، فينكريستين (أونكوفين®)، 5-فلورويوراسيل |
| الأدوية المثبطة للمناعة | سيكلوسبورين (نيورال®)، تاكروليموس (بروغراف®) |
| أدوية أخرى | مستحضرات الإنترفيرون، تاموكسيفين (نولفاديكس®)، إنفليكسيماب (ريميكيد®)، سيلدينافيل (فياغرا®) |
| المواد الكيميائية | الميثانول، أول أكسيد الكربون، ثاني كبريتيد الكربون، التولوين (المخفف)، رابع كلوريد الكربون، الستايرين، الكينين |
الإيثامبوتول هو دواء من الخط الأول يستخدم ضد المتفطرة، وخاصة المتفطرة السلية (Mycobacterium tuberculosis) والمتفطرة الطيرية المعقدة (MAC) وغيرها من الأمراض المتفطرية غير السلية. اعتلال العصب البصري الناتج عن الإيثامبوتول (EON) هو أخطر آثاره الجانبية، ويحتل دائمًا مرتبة عالية في معدل حدوث اعتلال العصب البصري الدوائي.
يقدر معدل انتشار EON بين المرضى الذين يتلقون علاج السل بنسبة 1-2%. وفقًا لمنظمة الصحة العالمية (WHO)، يتم الإبلاغ عن حوالي 9.2 مليون حالة جديدة من السل سنويًا، مما قد يؤدي إلى ما يصل إلى 100,000 حالة جديدة من EON سنويًا.
خطر EON يعتمد بشكل كبير على الجرعة. فيما يلي معدلات الانتشار المقدرة حسب جرعة EMB.
| جرعة EMB | معدل الانتشار المقدر |
|---|---|
| <15 ملغ/كغ/يوم | أقل من 1% |
| 25 ملغم/كغم/يوم | 5-6% |
| أكثر من 35 ملغم/كغم/يوم | 18-33% |
ومع ذلك، تم الإبلاغ عن حدوث EON حتى مع الجرعات المنخفضة (<15 ملغم/كغم). في المسح الوطني الياباني، حدث 52.2% من حالات EON بجرعات منخفضة، ولا توجد جرعة “آمنة” حقًا 3).
في عام 2009، قامت منظمة الصحة العالمية (WHO) بمراجعة إرشاداتها لتشمل EMB في مرحلة الصيانة من علاج السل، مما أدى إلى إطالة مدة العلاج. يُخشى أن يؤدي هذا التغيير إلى زيادة خطر الإصابة بـ EON 1).
ينقسم إلى أسباب دوائية وكيميائية. الأدوية الأكثر شيوعًا هي أدوية السل إيثامبوتول وإيزونيازيد، بالإضافة إلى الأميودارون، واللينيزوليد، والسيسبلاتين، والإنترفيرون، والإنفليكسيماب، وغيرها. المواد الكيميائية النموذجية تشمل الميثانول، وأول أكسيد الكربون، والتولوين (المخفف). جميعها تشترك في انخفاض الرؤية الثنائي غير المؤلم واضطراب رؤية الألوان.
تشمل السمات المشتركة للاعتلال العصبي البصري السام ما يلي:
على عكس الاعتلالات العصبية البصرية السامة الأخرى، يمكن أن يحدث EON في فترة قصيرة نسبيًا بعد بدء العلاج. تتراوح فترة ظهور الأعراض من شهر إلى 36 شهرًا بعد بدء تناول الدواء، لكنه نادر الحدوث خلال أول شهرين، ومتوسط فترة الظهور هو 7 أشهر.
الأعراض الذاتية الرئيسية هي كما يلي:
قد يكون خلل رؤية الألوان أول علامة. الإحساس بأن اللون الأحمر لم يعد واضحًا كما كان من قبل يمكن أن يكون دليلاً. نظرًا لأن انخفاض حدة البصر في كلتا العينين يتقدم بشكل خفي، فإن الفحص الدوري لحدة البصر ورؤية الألوان مهم للكشف المبكر.
الآلية الدقيقة للسمية العصبية للإيثامبوتول غير معروفة، لكن يُعتقد أن تأثير خلب المعادن هو السبب الرئيسي. يُعتقد أن الإيثامبوتول ومستقلبه 2,2-إيثيلين ثنائي أمينو حمض ثنائي البوتيريك (EDBA) كلاهما مواد خالبة، ويسببان اعتلال العصب البصري عبر المسارات التالية 2).
أظهرت التجارب على الحيوانات أن نقص الزنك يرتبط بتدمير غمد الميالين وتكاثر الخلايا الدبقية. عند البشر أيضًا، قد يؤدي نقص فيتامين E و B1 الناتج عن الاستخدام طويل الأمد للإيثامبوتول إلى تفاقم اعتلال العصب البصري.
يُعتقد أن اعتلال العصب البصري الناتج عن الإيثامبوتول واللينيزوليد والميسالازين وغيرها هو خلل وظيفي مكتسب في الميتوكوندريا، وقد يُلاحظ احمرار القرص البصري وسماكة طبقة الألياف العصبية فوق وتحت القرص البصري، كما هو الحال في اعتلال العصب البصري الوراثي ليبر.
من المعروف أن الجرعات العالية والاستخدام طويل الأمد، والعمر فوق 65 عامًا، والقصور الكلوي، وارتفاع ضغط الدم، والسكري، والتدخين، والاستخدام المتزامن مع أيزونيازيد هي عوامل خطر. راجع قسم «الأسباب وعوامل الخطر» للحصول على التفاصيل.
أيزونيازيد (إيسكوتين®) هو دواء رئيسي مضاد للسل إلى جانب EMB. نظرًا لأن أيزونيازيد يستهلك فيتامين B6 أثناء عملية التمثيل الغذائي، فإن مكملات فيتامين B6 مهمة أثناء تناول هذا الدواء. قد يؤدي الاستخدام المتزامن مع EMB إلى زيادة تكرار حدوث الاعتلال العصبي البصري.
تم الإبلاغ عن حدوث اعتلال عصبي بصري سام مع الأدوية التالية. تختلف المخاطر حسب الجرعة ومدة الاستخدام والحساسية الفردية.
يتداخل اعتلال العصب البصري الناتج عن التبغ والكحول مع اعتلال العصب البصري التغذوي. يُعتقد أن الآلية تتضمن تلفًا انتقائيًا للخلايا P (التي تستهلك الكثير من ATP) من الخلايا العقدية الشبكية، وهو ما يتوافق مع تكوين العتمة المركزية.
يتم تشخيص الاعتلال العصبي البصري السمي سريريًا. أولاً، يتم التأكد من تاريخ تناول أو التعرض للمادة المسببة (خاصة الأدوية المضادة للسل مثل EMB) من خلال المقابلة. بالإضافة إلى ذلك، يتم استبعاد التهاب العصب البصري وغيره من الاعتلالات العصبية البصرية باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي واختبارات الدم.
كفحص أولي، يُفضل إجراء فحص حدة البصر، وفحص المجال البصري، وقيمة الوميض المركزي، وفحص رؤية الألوان قبل إعطاء الأدوية المضادة للسل مثل EMB، وأثناء العلاج، يُفضل إجراء الفحص مرة كل شهر إلى شهرين.
VEP
الجهد المستثار البصري (VEP): يُعتبر الفحص الأكثر حساسية للمراقبة. يتميز الاعتلال العصبي البصري السمي بانخفاض السعة، ولا يُلاحظ عادة تأخير زمن الكمون P100. ومع ذلك، هناك تقارير عن تمديد P100 إلى أكثر من 107 مللي ثانية لدى المرضى الذين يتناولون إيثامبوتول 2). مفيد للكشف عن تلف العصب البصري الكامن، لكنه ليس خاصًا باعتلال العصب البصري السمي.
OCT
التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): الكشف عن ترقق طبقة الألياف العصبية الشبكية المحيطة بالحليمة (pRNFL) وتغيرات طبقة الخلايا العقدية-الطبقة الضفيرية الداخلية (GCIPL). التغيرات في الجانب الصدغي مميزة، وقد تم الإبلاغ عن انخفاض بنسبة 20-79% 2). مفيد أيضًا لتقييم تشخيص حدة البصر.
في التشخيص التفريقي لاعتلال العصب البصري السام، يجب مراعاة ما يلي:
| المرض | نقاط التمييز |
|---|---|
| اعتلال العصب البصري الوراثي ليبر | في المراحل المبكرة، يمكن الخلط بسهولة مع الاعتلال السام (التدخين عامل مساهم). يلزم البحث عن طفرات الميتوكوندريا. |
| ضمور العصب البصري السائد الجسدي | تقدم بطيء، ظهور مبكر لضمور العصب البصري. |
| اعتلال العصب البصري الانضغاطي أو الارتشاحي | أمراض قابلة للعلاج يجب استبعادها بتصوير الرأس. |
| التهاب العصب البصري الثنائي (التهابي) | وجود أو عدم وجود ألم مع حركة العين هو نقطة تمييز مهمة. |
| اعتلال العصب البصري التغذوي | اعتلال العصب البصري الناتج عن نقص فيتامين B12 وB1. غالبًا ما يتداخل مع إدمان التبغ والكحول. |
| اعتلال البقعة الصفراء | انخفاض حدة البصر المركزية. يتم التفريق بواسطة تصوير الأوعية بالفلوريسين وتخطيط كهربية الشبكية الموضعي. |
علاج الاعتلال العصبي البصري السام يعتمد بشكل أساسي على إيقاف المادة السامة. لا يوجد علاج محدد. لا يوجد علاج أفضل من إيقاف الدواء، ومن المهم تقييم الوظيفة البصرية قبل البدء في الدواء ومراقبة حدة البصر ورؤية الألوان والمجال البصري بانتظام أثناء العلاج للكشف المبكر عن المرض.
لا يوجد علاج محدد لاعتلال العصب البصري الناتج عن الإيثامبوتول (EON). عند الاشتباه في EON، فإن الإجراء الأكثر أهمية هو إيقاف الإيثامبوتول (EMB) فورًا. يجب على طبيب العيون الاتصال بالطبيب الموصي مباشرة قبل إيقاف EMB.
بعد إيقاف EMB، قد تستمر حدة البصر وعيوب المجال البصري في التدهور لمدة 2-3 أشهر. بعد ذلك، يبدأ التعافي تدريجيًا، لكنه يكون بطيئًا ويستغرق من 6 أشهر إلى سنتين.
نظرًا لأن فيتامين ب6 يُستهلك في عملية أيض الأيزونيازيد، فإن تعويض فيتامين ب6 مهم أثناء تناول الأيزونيازيد. في حالات EON المصاحبة، يجب النظر في إيقاف الأيزونيازيد.
يجب إيقاف التدخين لأنه يسبب تأثيرات ضارة إضافية في التسمم بالتولوين (المخفف) وEON. إذا كانت هناك أمراض أساسية تؤثر على تدفق الدم مثل ارتفاع ضغط الدم أو السكري، فيجب التعاون مع الطبيب الباطني للعلاج.
| عامل النذير | التأثير |
|---|---|
| الكشف المبكر والإيقاف المبكر | تحسن الرؤية بنسبة 30-64% |
| أقل من 60 عامًا | معدل التعافي حوالي 80% |
| 60 عامًا فأكثر | معدل التعافي حوالي 20% |
في المرضى الذين تتحسن رؤيتهم، يحدث تحسن بمتوسط سطرين على مخطط سنيلن 2). قد يتعافى بعض المرضى تمامًا، بينما يعاني آخرون من ضعف بصري دائم. يرتبط وجود شحوب القرص البصري عند البداية بسوء التشخيص.
هناك تقارير تفيد بأن انخفاض سمك طبقة الألياف العصبية الشبكية (RNFL) يستمر حتى بعد إيقاف EMB، وقد يحدث فقدان بصري لا رجعة فيه على الرغم من المراقبة الدقيقة والإيقاف الفوري للدواء 2). في حالات الضمور البصري الشديد، قد لا تتحسن الوظيفة البصرية.
إذا تم إيقاف EMB قبل حدوث ضمور العصب البصري غير القابل للعكس، تتحسن الوظيفة البصرية لدى 30-64% من المرضى. لكن الشفاء التام نادر، ومتوسط التحسن هو سطرين من جدول سنيلن. قد يستمر تطور الأعراض لمدة 2-3 أشهر بعد الإيقاف، لذا فإن المتابعة المستمرة ضرورية. انظر قسم “العلاج القياسي” للحصول على التفاصيل.
اعتلال العصب البصري خلف المقلة هو الشكل الأكثر شيوعًا لاعتلال العصب البصري الإيثامبوتولي، حيث يبدو قرص العصب البصري طبيعيًا عند البداية.
يُعتقد أن اعتلالات الأعصاب البصرية الدوائية الناتجة عن الإيثامبوتول واللينيزوليد والميسالازين ناتجة عن خلل وظيفي مكتسب في الميتوكوندريا. تشبه الآلية مرض ليبر الوراثي للعصب البصري، وقد يظهر احمرار في قرص العصب البصري وسماكة في طبقة الألياف العصبية فوق وتحت القرص.
يعمل كل من EMB ومستقلبه EDBA كعوامل مخلبية للمعادن. EDBA لديه تصفية داخل العين أقل من الإيثامبوتول نفسه، ويصل إلى تركيزات موضعية أعلى، مما يساهم بشكل أكبر في السمية 2).
المسارات الرئيسية للضرر هي كما يلي:
المحاور العصبية صغيرة الخلايا (parvo-cellular axons) التي تشكل الحزمة الحليمية البقعية (papillomacular bundle) تستهلك ATP بشكل كبير ولديها طلب مرتفع على طاقة الميتوكوندريا. لذلك، تتضرر هذه المحاور بشكل تفضيلي في اعتلالات الأعصاب البصرية السامة والغذائية 2). يتوافق هذا مع آلية تكوين العتمة المركزية.
في اعتلال العصب البصري الناتج عن التبغ والكحول، يُفترض أيضًا أن الخلايا الصغيرة التي تستهلك ATP بشكل كبير تتضرر بشكل تفضيلي. بينما يتم الحفاظ على الخلايا γ المشاركة في منعكس الحدقة، لذلك يبقى منعكس الحدقة محفوظًا نسبيًا.
في التجارب الحيوانية، يحدث الاعتلال المحوري الناتج عن EMB بشكل متكرر في التصالب البصري، وهو ما يتوافق مع وجود حالات سريرية تظهر عمى شقي صدغي.
أجرى Sabhapandit وآخرون (2023) مراجعة منهجية لـ 12 دراسة (5818 شخصًا، منهم 309 مصابون باعتلال العصب البصري الإيثامبوتولي) نُشرت بين 2010 و2021، ووجدوا أن الاستخدام المطول للإيثامبوتول لأكثر من شهرين يؤدي إلى سمية عصبية بصرية كبيرة1). كان تحسن الرؤية بعد التوقف عن الإيثامبوتول ذا دلالة إحصائية (P = 0.035). لم يصل تحسن شذوذات رؤية الألوان والمجال البصري إلى مستوى الدلالة.
أبلغ Matsumoto وآخرون (2021) عن حالة رجل يبلغ من العمر 85 عامًا أصيب بتدهور حاد في الرؤية بعد التوقف عن الإيثامبوتول على الرغم من الجرعة المنخفضة (12 مغ/كغ) والمدة القصيرة (2.5 شهر)، مما أدى إلى فقدان رؤية لا رجعة فيه3). انخفضت حدة الرؤية المصححة من 20/17 قبل التوقف إلى 20/330 (العين اليمنى) و20/1000 (العين اليسرى) في غضون 3 أسابيع. يوضح هذا أن فقدان الرؤية المدمر يمكن أن يحدث حتى مع الجرعات المنخفضة.
أبلغ Peterson & Hawy (2022) عن حالة رجل يبلغ من العمر 82 عامًا أصيب باعتلال العصب البصري الإيثامبوتولي المتأخر أثناء تناول جرعة <15 مغ/كغ/يوم من الإيثامبوتول لمدة 3 سنوات لعلاج عدوى المتفطرة الطيرية4). تحسنت الرؤية بعد التوقف عن الإيثامبوتول، واستمر التحسن لمدة 10 أشهر. يُقدر متوسط وقت ظهور الأعراض بـ 9 أشهر، ولكن أظهرت هذه الحالة أن الظهور يمكن أن يحدث بعد أكثر من 3 سنوات.
أبلغ Konana وآخرون (2024) عن 3 حالات من خلل وظيفة المخاريط الناتج عن سمية الإيثامبوتول5). كانت الشكاوى الرئيسية هي حساسية الضوء وانخفاض الرؤية، وأظهر تخطيط كهربية الشبكية تأخرًا في زمن استجابة الوميض. يشير هذا إلى أن سمية الإيثامبوتول تؤثر ليس فقط على العصب البصري ولكن أيضًا على طبقات خلايا الشبكية.
مع إدخال الأقراص المركبة بجرعة ثابتة (تحتوي كل قرص على أيزونيازيد وريفامبيسين وبيرازيناميد وإيثامبوتول) وتمديد فترة العلاج، من المتوقع زيادة حدوث اعتلال العصب البصري الإيثامبوتولي2). تشمل موضوعات البحث الهامة المستقبلية تطوير أنظمة الفحص، والتحقق من فائدة التصوير المقطعي التوافقي البصري وجهد الاستثارة البصرية في الكشف عن اعتلال العصب البصري الإيثامبوتولي الكامن، وتوضيح آلية حدوثه وتحديد عوامل الخطر.
