中毒性視神經病變

1. 什麼是中毒性視神經病變？

中毒性視神經病變是指因化學物質暴露導致的前部視路損傷。常見原因包括菸草、酒精、稀釋劑，藥物中以乙胺丁醇為代表。其特徵是雙眼幾乎同時出現相似的視力障礙，與視神經炎不同，無痛性。

致病物質的分類

中毒性視神經病變的致病物質大致分為藥物性和化學物質性兩類。

分類	主要致病物質
抗結核藥	乙胺丁醇（Ebutol®、Esambutol®）、異煙肼（Iscotin®）
抗菌藥	氯黴素（Chloromycetin®）、鏈黴素、利奈唑胺（Zyvox®）
抗心律不整藥	胺碘酮（Ancaron®）
抗癌藥	順鉑（Randa®）、卡鉑、長春新鹼（Oncovin®）、5-FU
免疫抑制劑	環孢素（Neoral®）、他克莫司（Prograf®）
其他藥物	干擾素製劑、他莫昔芬（Nolvadex®）、英夫利西單抗（Remicade®）、西地那非（Viagra®）
化學物質	甲醇、一氧化碳、二硫化碳、甲苯（油漆稀釋劑）、四氯化碳、苯乙烯、奎寧

乙胺丁醇（EMB）的流行病學

乙胺丁醇是針對分枝桿菌屬，特別是結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）及鳥型分枝桿菌複合群（MAC）等非結核分枝桿菌病的一線藥物。乙胺丁醇視神經病變（EON）是其最嚴重的副作用，在藥物性視神經病變中發生率始終位居前列。

接受結核病治療的患者中EON的盛行率估計為1-2%。根據世界衛生組織（WHO）的數據，每年約有920萬新發結核病例，每年可能發生多達10萬例新發EON。

EON的風險高度依賴於劑量。按EMB劑量劃分的估計盛行率如下所示。

EMB劑量	估計盛行率
<15 mg/kg/天	<1%
25 mg/kg/天	5～6%
>35 mg/kg/天	18～33%

然而，即使在低劑量（<15 mg/kg）下也有EON發病的報告。日本全國調查中，52.2%的EON病例在低劑量下發病，不存在真正「安全」的劑量³⁾。

2009年，WHO修訂了結核病治療指南，將EMB納入維持期，延長了給藥時間。這一變化引發了EON發病風險增加的擔憂¹⁾。

Q 中毒性視神經病變的原因有哪些？

大致分為藥物性和化學物質性。藥物中，抗結核藥乙胺丁醇和異煙肼最常見，其他還有胺碘酮、利奈唑胺、順鉑、干擾素、英夫利西單抗等。化學物質中，甲醇、一氧化碳、甲苯（稀釋劑）等具有代表性。它們共同的特點是引起雙眼、無痛性視力下降和色覺異常。

2. 主要症狀與臨床所見

中毒性視神經病變的共同臨床特徵

中毒性視神經病變的共同特徵包括以下內容：

雙眼性、幾乎同時發病：視力障礙在雙眼同時期幾乎同樣出現。
無痛性：無眼球運動痛。如有疼痛，應考慮視神經炎等其他疾病。
色覺障礙先行：早期出現色覺障礙。主訴特定顏色（紅色）不如以前明亮、生動，可作為線索。
視野異常：特徵性表現為中心盲點或中心暗點。
RAPD陰性：因雙眼對稱性，相對性傳入性瞳孔障礙（RAPD）基本上為陰性。瞳孔對光反射保留。
眼底表現的時相變化：早期視乳頭正常或輕度充血。晚期出現視神經萎縮，尤其是乳頭顳側蒼白和乳頭黃斑束的神經纖維束缺損。
VEP表現：可見振幅下降。中毒性視神經病變通常不出現P100潛伏期延長。但有個別報告稱，34.8%的乙胺丁醇用藥患者P100延長至107 ms以上²⁾。

乙胺丁醇視神經病變（EON）的主觀症狀

與其他中毒性視神經病變不同，EON可能在治療開始後相對短期內發生。發病時間從服藥後1個月到36個月不等，但2個月內很少發生，平均為7個月。

主要主觀症狀如下。

雙眼視力下降：無痛性、對稱性、潛行性進展。見於60%以上的患者。
色覺異常：可能是首發症狀。主要為紅綠色覺下降，但也有藍黃色覺異常的報導。
視物模糊：注視部位模糊不清。
畏光：據報導為乙胺丁醇毒性引起的視錐細胞功能障礙⁵⁾。

臨床所見（醫師檢查確認的發現）

視力：從輕度（20/25）到重度（無光感）不等。早期通常較輕。
視野：中心暗點或中心周圍暗點（軸內型）最常見。顳側常先出現敏感度下降。也可發生視交叉受累所致的雙顳側偏盲（軸外型）和周邊視野縮小。
瞳孔反應：初期正常。進展後對光反射變得遲鈍，而近反射保留（光-近反射分離）。RAPD通常陰性。
眼底表現：早期視乳頭外觀正常（球後視神經病變）。進展後出現視乳頭蒼白，尤其是顳側蒼白。發病時視乳頭蒼白預示預後不良。
臨界融合頻率：降低。

Q 乙胺丁醇視神經病變的最初症狀是什麼？

色覺異常可能是最初的徵兆。自覺紅色不如以前鮮豔是一個線索。由於雙眼視力下降是潛行性進展的，定期進行視力和色覺檢查對早期發現很重要。

3. 原因和風險因素

3.1 乙胺丁醇

發病機制

EMB神經毒性的確切機制尚不清楚，但金屬螯合作用被認為是主要原因。EMB及其代謝物2,2-乙二胺二丁酸（EDBA）都是螯合劑，被認為通過以下途徑引起視神經病變²⁾。

銅螯合：螯合粒線體細胞色素c氧化酶中的銅離子，損害氧化磷酸化。
鋅螯合：增加溶酶體膜通透性，抑制溶酶體活化。

動物實驗表明，鋅缺乏與髓鞘破壞和膠質細胞增殖有關。在人類中，長期使用EMB可能因維生素E和B1缺乏而加重視神經病變。

乙胺丁醇、利奈唑胺、美沙拉嗪等引起的視神經病變被認為是後天性粒線體功能障礙，與Leber遺傳性視神經病變類似，可能出現視盤充血和視盤上下神經纖維層增厚。

風險因素

高劑量和長期給藥：風險隨劑量和用藥時間增加。口服超過2個月更易發生，發病時間從2週到5年不等。
高齡：65歲及以上為高風險。
腎功能障礙：EMB經腎排泄，腎功能障礙導致血藥濃度升高。腎功能障礙患者的視力預後也較差。
高血壓與糖尿病：影響血流的基礎疾病會增加風險。
吸菸：被指出對視網膜神經節細胞有額外的不良影響。
併用異煙肼：據稱會增加中毒性視神經病變的發生頻率。
營養不良：在開發中國家，營養不良會增加風險，並可能導致不可逆的失明¹⁾。

Q 哪些患者發生乙胺丁醇視神經病變的風險較高？

高劑量長期使用、65歲以上老年人、腎功能障礙、高血壓、糖尿病、吸菸者、併用異煙肼者被認為是風險因子。詳細請參閱「原因與風險因子」一節。

3.2 異煙肼

異煙肼（Iscotin®）是與EMB並列的主要抗結核藥物。異煙肼在代謝過程中會消耗維生素B6，因此服藥期間補充維生素B6很重要。與EMB併用可能進一步增加視神經病變的發生頻率。

3.3 其他藥物

以下藥物也被報導可引起中毒性視神經病變。風險因劑量、用藥時間和個人敏感性而異。

胺碘酮（安卡隆®）：抗心律不整藥。常呈慢性病程。可能伴有視神經盤水腫。
利奈唑胺（斯沃®）：抗菌藥。發病機轉被認為是後天性粒線體功能障礙。長期使用較易發生。
順鉑（蘭達®）和長春新鹼（安可平®）：抗癌藥。作為神經毒性的一部分損害視神經。
他莫昔芬（諾瓦得士®）：抗雌激素藥。也需要與黃斑病變鑑別。
干擾素製劑：可表現為視神經炎樣病變。
英夫利西單抗（類克®）：TNFα抑制劑。提示有類似脫髓鞘的機制。
西地那非（威而鋼®）：PDE5抑制劑。有報導稱非動脈炎性前部缺血性視神經病變的風險增加。

3.4 化學物質

甲醇：伴有全身中毒症狀（噁心、嘔吐、頭痛、代謝性酸中毒）的嚴重中毒。視力喪失進展迅速。早期全身管理決定預後。
一氧化碳：缺氧性損害導致的視神經病變。伴有意識障礙等全身症狀。
甲苯（稀釋劑）：有機溶劑中毒。慢性暴露也可導致視神經病變。與吸菸有相加效應。
二硫化碳：職業暴露導致的視神經病變。

3.5 菸草與酒精

菸草和酒精引起的視神經病變與營養性視神經病變有重疊。其機制被認為涉及ATP消耗高的視網膜神經節細胞（特別是P細胞）優先受損，這與中心暗點的形成一致。

4. 診斷與檢查方法

中毒性視神經病變的診斷是臨床性的。首先透過問診確認致病物質（特別是抗結核藥物如乙胺丁醇等）的服用或暴露史。此外，透過MRI和血液檢查排除視神經炎和其他視神經病變。

作為篩檢，建議在給予抗結核藥物（如乙胺丁醇）前進行視力、視野、臨界閃爍頻率和色覺檢查，並在給藥期間每1至2個月檢查一次。

基本檢查

視力檢查：使用Snellen視力表或ETDRS視力表評估中心視力。
色覺檢查：檢測紅綠和藍黃異常。可以捕捉到最早的變化。
視野檢查：使用Humphrey自動視野計檢測中心暗點和旁中心暗點。
眼底檢查：檢查視盤水腫和黃斑疾病。
臨界閃爍頻率測量：對視功能監測有用。

輔助檢查

VEP

視覺誘發電位（VEP）：被認為是監測中最敏感的檢查。中毒性視神經病變的特徵是振幅下降，通常不出現P100潛伏期延遲。但有報導稱服用乙胺丁醇的患者P100延長至107毫秒以上²⁾。對檢測潛在的視神經損傷有用，但對EON不特異。

OCT

光學同調斷層掃描（OCT）：檢測視盤周圍視網膜神經纖維層（pRNFL）變薄和神經節細胞層-內叢狀層（GCIPL）的變化。顳側優勢變化是特徵性的，報導減少20-79%²⁾。對評估視力預後也有用。

多焦視網膜電圖（mfERG）：可檢測視網膜層級的潛在毒性。
視網膜電圖（ERG）：透過閃爍光反應的潛時延遲可檢測視錐細胞功能障礙⁵⁾。
MRI：用於排除視神經炎及其他視神經病變。EON本身通常正常，但有報告顯示視交叉T2 FLAIR高信號病例²⁾。

鑑別診斷

中毒性視神經病變的鑑別診斷需考慮以下疾病：

疾病	鑑別要點
Leber遺傳性視神經病變	早期易誤診為中毒性（吸菸也相關）。需檢測粒線體基因突變。
體染色體顯性視神經萎縮	進展緩慢，視神經萎縮早期出現。
壓迫性/浸潤性視神經病變	可透過神經影像學排除的可治療疾病。
雙眼視神經炎（發炎性）	有無眼球運動痛是重要的鑑別點。
營養性視神經病變	由維生素B12/B1缺乏引起的視神經病變。常與菸草-酒精依賴重疊。
黃斑病變	中心視力下降。透過螢光眼底血管攝影和局部視網膜電圖進行鑑別。

5. 標準治療方法

總論

中毒性視神經病變的治療原則是停用中毒物質。沒有特效藥。沒有比停藥更好的治療方法。為了早期發現，治療前評估視功能以及治療期間定期監測視力、色覺和視野非常重要。

乙胺丁醇視神經病變的治療

EON尚無確定的治療方法。懷疑EON時，最重要的措施是立即停用EMB。眼科醫師在停用EMB前需要直接聯繫處方醫師。

停用EMB後，視力和視野缺損可能還會繼續進展2-3個月。之後逐漸恢復，但恢復過程緩慢，需要半年到兩年。

口服維生素B12：用於輔助視神經功能的恢復。
鋅製劑：作為對EMB鋅螯合作用的補充。
鎂製劑：有時會合併使用。

異煙肼視神經病變的治療

由於異煙肼代謝過程中消耗維生素B6，因此在異煙肼治療期間補充維生素B6很重要。合併EON時，應考慮停用異煙肼。

全身管理

吸菸在甲苯（稀釋劑）中毒和EON中會產生額外的負面影響，因此應戒菸。如果存在影響血流的基礎疾病如高血壓或糖尿病，應與內科醫師協作治療。

預後

預後因子	影響
早期發現與早期停藥	30%～64%視力改善
年齡<60歲	恢復率約80%
年齡≥60歲	恢復率約20%

視力恢復的患者在Snellen視力表上平均改善2行²⁾。有些患者視力完全恢復，而另一些患者則留下永久性視功能障礙。發病時存在視神經盤蒼白與預後不良相關。

有報告指出，停用EMB後RNFL厚度仍持續減少，儘管密切監測和及時停藥，仍可能發生不可逆的視力喪失²⁾。視神經嚴重萎縮時，視功能可能無法改善。

Q 停用乙胺丁醇後視力會恢復嗎？

如果在發生不可逆的視神經萎縮前停用EMB，30%～64%的患者視功能會改善。但完全恢復罕見，平均改善為Snellen視力表2行。停藥後症狀仍可能持續進展2～3個月，因此需要持續追蹤。詳見「標準治療」一節。

6. 病理生理學與詳細發病機轉

球後視神經病變是EON最常見的形式，發病時視盤外觀正常。

粒線體功能障礙（總論）

乙胺丁醇、利奈唑胺、美沙拉嗪等藥物引起的視神經病變被認為是由後天性粒線體功能障礙所致。其病理生理與遺傳性Leber遺傳性視神經病變相似，有時可見視盤充血及盤周神經纖維層增厚。

乙胺丁醇螯合作用導致的損傷路徑

EMB及其代謝物EDBA均作為金屬螯合劑發揮作用。EDBA的眼內清除率低於乙胺丁醇本身，局部濃度更高，因此被認為對毒性的貢獻更大²⁾。

主要損傷路徑如下：

粒線體功能障礙：螯合細胞色素c氧化酶中的銅離子，損害氧化磷酸化²⁾。
溶酶體功能障礙：鋅的螯合和積累增加溶酶體膜通透性，導致細胞損傷²⁾。

選擇性易損性

構成乳頭黃斑束的小細胞軸突（p細胞軸突）ATP消耗特別高，粒線體能量需求大。因此，在中毒性和營養性視神經病變中，這些軸突優先受損²⁾。這與中心暗點的形成機轉一致。

在菸草-酒精性視神經病變中，ATP消耗高的p細胞也被認為優先受損。相反，參與瞳孔對光反射的γ細胞得以保留，因此瞳孔對光反射相對維持。

動物實驗表明，EMB引起的軸索性神經病變易發生在視交叉，這與臨床上出現雙顳側偏盲的病例相符。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

EMB延長使用導致視神經毒性增加

Sabhapandit等人（2023年）對2010年至2021年間發表的12項研究（5818人，其中309人患有EON）進行了系統性回顧，報告稱EMB使用超過2個月會顯著增加視神經毒性¹⁾。停用EMB後視力改善具有統計學意義（P = 0.035）。色覺異常和視野異常的改善未達到顯著性水準。

低劑量短期使用也可能不可逆的病例

Matsumoto等人（2021年）報告了一例85歲男性患者，儘管使用低劑量EMB（12 mg/kg）和短期（2.5個月），但在停用EMB後視力急劇惡化，導致不可逆的視力喪失³⁾。停藥前矯正視力為20/17，3週內降至右眼20/330、左眼20/1000。這表明即使低劑量也可能導致災難性的視力喪失。

遲發性EON

Peterson和Hawy（2022年）報告了一例82歲男性在MAC治療期間服用<15 mg/kg/天的EMB達3年後出現遲發性EON的病例⁴⁾。停用EMB後視力改善，並在10個月後持續改善。雖然中位發病時間為9個月，但該病例表明發病也可能在3年以上。

錐體功能障礙

Konana等人（2024年）報告了三例由乙胺丁醇毒性引起的錐體功能障礙病例⁵⁾。主要症狀為畏光和視力下降，視網膜電圖顯示閃爍反應潛伏期延遲。這表明乙胺丁醇毒性不僅影響視神經，也影響視網膜細胞層。

未來展望

隨著固定劑量複方片劑（FDC：每片含異煙肼、利福平、吡嗪醯胺和乙胺丁醇）的引入和治療時間的延長，預計EON的發生率將增加²⁾。建立篩檢體系、驗證OCT和VEP在檢測亞臨床EON中的效用、闡明EON的發病機制以及確定風險因素是未來重要的研究課題。

8. 參考文獻

Sabhapandit S, Gella V, Shireesha A, et al. Ethambutol optic neuropathy in the extended antitubercular therapy regime: A systematic review. Indian J Ophthalmol. 2023;71:729-735.
Sudhakar P, Acharya K, Kini TA. Ethambutol optic neuropathy. Front Neurol. 2025;16:1626909.
Matsumoto T, Kusabiraki R, Arisawa A, et al. Drastically progressive ethambutol-induced optic neuropathy after withdrawal of ethambutol: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1785-1788.
Peterson E, Hawy E. Delayed and reversible ethambutol optic neuropathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101611.
Konana VK, Mooss V, Babu K. Cone dysfunction in patients with ethambutol toxicity. Indian J Ophthalmol. 2024;72:1072-1074.