中毒性視神経症

1. 中毒性視神経症とは

中毒性視神経症とは、化学物質の曝露による前部視路の障害である。原因としてよく知られているものはタバコ、アルコール、シンナーであり、薬剤ではエタンブトールが代表的である。両眼に同時期にほぼ同様の視覚障害を呈するのが特徴であり、視神経炎と異なり無痛性である。

原因物質の分類

中毒性視神経症の原因物質は、薬剤性と化学物質性に大別される。

分類	主な原因物質
抗結核薬	エタンブトール（エブトール®, エサンプトール®）、イソニアジド（イスコチン®）
抗菌薬	クロラムフェニコール（クロマイ®）、ストレプトマイシン、リネゾリド（ザイボックス®）
抗不整脈薬	アミオダロン（アンカロン®）
抗癌薬	シスプラチン（ランダ®）、カルボプラチン、ビンクリスチン（オンコビン®）、5-FU
免疫抑制薬	シクロスポリン（ネオラル®）、タクロリムス（プログラフ®）
その他の薬剤	インターフェロン製剤、タモキシフェン（ノルバデックス®）、インフリキシマブ（レミケード®）、シルデナフィル（バイアグラ®）
化学物質	メタノール、一酸化炭素、二硫化炭素、トルエン（シンナー）、四塩化炭素、スチレン、キニネ

エタンブトール（EMB）の疫学

エタンブトールはマイコバクテリウム属、特に結核菌（Mycobacterium tuberculosis）やマイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス（MAC）などの非結核性抗酸菌症に対して使用される第一選択薬である。エタンブトール視神経症（ethambutol optic neuropathy: EON）はその最も重大な副作用であり、薬物性視神経症のなかで発症頻度が常に上位を占める。

結核治療を受ける患者におけるEONの有病率は1〜2%と推定される。世界保健機関（WHO）によれば毎年約920万人の結核新規症例が報告されており、年間最大10万人のEON新規症例が発生する可能性がある。

EONのリスクは高度に用量依存的である。EMB投与量別の推定有病率を以下に示す。

EMB投与量	推定有病率
<15 mg/kg/日	1%未満
25 mg/kg/日	5〜6%
>35 mg/kg/日	18〜33%

ただし、低用量（<15 mg/kg）であってもEONの発症は報告されている。日本の全国調査ではEON症例の52.2%が低用量で発症しており、真に「安全」な用量は存在しない³⁾。

2009年にWHOが結核治療の維持期にもEMBを含めるよう指針を改訂し、投与期間が延長された。この変更に伴いEON発症リスクの増大が懸念されている¹⁾。

Q 中毒性視神経症の原因にはどのようなものがありますか？

薬剤性と化学物質性に大別される。薬剤では抗結核薬のエタンブトール・イソニアジドが最多で、他にアミオダロン、リネゾリド、シスプラチン、インターフェロン、インフリキシマブ等がある。化学物質ではメタノール、一酸化炭素、トルエン（シンナー）等が代表的である。いずれも両眼性・無痛性の視力低下と色覚異常を来す点が共通している。

2. 主な症状と臨床所見

中毒性視神経症に共通する臨床像

中毒性視神経症に共通する特徴として、以下が挙げられる。

両眼性・ほぼ同時発症：視覚障害は両眼に同時期にほぼ同様に出現する。
無痛性：眼球運動痛はない。痛みがある場合は視神経炎等の他疾患を考慮すべきである。
色覚障害先行：初期に色覚障害をきたす。特定の色（赤色）が以前より明るく、いきいきと見られないという訴えが手がかりとなる。
視野異常：中心盲暗点または中心暗点が特徴的である。
RAPD陰性：両眼対称性のため、相対的瞳孔求心路障害（RAPD）は基本的に陰性である。対光反応は保たれる。
眼底所見の経時的変化：初期には視神経乳頭は正常またはやや発赤する。後期には視神経萎縮、特に乳頭耳側の蒼白化と乳頭黄斑線維の線維束欠損が出現する。
VEP所見：振幅の減少がみられる。中毒性視神経症では一般的にP100潜時の遅延は認めないとされる。ただし、エタンブトール投与患者の34.8%でP100が107 ms以上に延長したとの個別報告もある²⁾。

エタンブトール視神経症（EON）の自覚症状

EONは他の中毒性視神経症とは異なり、治療開始後比較的短期間で発生しうる。発症時期は服用開始から1ヶ月〜36ヶ月と幅広いが、2ヶ月以内では起こりにくく平均7ヶ月である。

主な自覚症状は以下のとおりである。

両眼性の視力低下：無痛性かつ対称的に潜行性に進行する。60%以上の患者に認められる。
色覚異常：最初の兆候となることがある。赤緑色覚の低下が主体だが、青黄異常も報告されている。
霧視：見ようとする部位がぼやける。
光過敏：エタンブトール毒性による錐体機能障害として報告されている⁵⁾。

臨床所見（医師が診察で確認する所見）

視力：軽度（20/25）から重度（光覚なし）まで様々である。発症初期は軽度であることが多い。
視野：中心暗点または中心周囲暗点（軸内型）が最も多い。耳側から感度低下が始まりやすい。視交叉侵襲による両耳側半盲（軸外型）や周辺視野狭窄も起こりうる。
瞳孔反応：初期は正常。進行すると対光反射が緩慢となり、近接反射は維持される（対光近接反射解離）。RAPD は通常陰性である。
眼底所見：初期には視神経乳頭は正常に見える（球後視神経症）。進行すると乳頭蒼白、特に耳側の蒼白化が出現する。発症時の乳頭蒼白は予後不良を示唆する。
限界フリッカ値：低下する。

Q エタンブトール視神経症の最初の症状は何ですか？

色覚異常が最初の兆候となることがある。赤色が以前より鮮明に見えないといった自覚が手がかりとなる。両眼の視力低下は潜行性に進行するため、定期的な視力・色覚チェックが早期発見に重要である。

3. 原因とリスク要因

3.1 エタンブトール

発症機序

EMBの神経毒性の正確な機序は不明だが、金属キレート作用が主因と考えられている。EMBとその代謝物である2,2-エチレンジアミノジブチル酸（EDBA）はいずれもキレート物質であり、以下の経路で視神経障害を惹起するとされる²⁾。

銅のキレート化：ミトコンドリア内のシトクロムcオキシダーゼの銅イオンをキレートし、酸化リン酸化を障害する。
亜鉛のキレート化：リソソーム膜透過性を亢進させ、リソソーム活性化を抑制する。

動物実験では亜鉛欠乏が髄鞘の破壊とグリア細胞の増殖に関連することが示されている。ヒトにおいてもEMBの長期使用によるビタミンE・B1欠乏が視神経症を悪化させる可能性がある。

エタンブトール、リネゾリド、メサラジン等による視神経症は後天性ミトコンドリア機能異常と考えられており、Leber遺伝性視神経症と同様に視神経乳頭の発赤や視神経乳頭上下の神経線維層の肥厚がみられることがある。

リスク因子

高用量・長期投与：用量および投与期間に依存してリスクが増大する。2か月以上の内服例で起こりやすく、発症時期は2週間〜5年と幅広い。
高齢：65歳以上は高リスクである。
腎機能障害：EMBは腎排泄であり、腎障害により血中濃度が上昇する。腎障害例では視機能予後も不良となる。
高血圧・糖尿病：血流に影響を及ぼす基礎疾患はリスクを高める。
喫煙：網膜神経節細胞への相加的な悪影響が指摘されている。
イソニアジド併用：中毒性視神経症の発症頻度を高めるとされる。
栄養不良：発展途上国では栄養不良がリスクを増大させ、不可逆的失明につながりうる¹⁾。

Q どのような患者がエタンブトール視神経症のリスクが高いですか？

高用量・長期間の服用、65歳以上の高齢者、腎機能障害、高血圧、糖尿病、喫煙者、イソニアジド併用者がリスク因子として知られる。詳細は「原因とリスク要因」の項を参照。

3.2 イソニアジド

イソニアジド（イスコチン®）はEMBと並ぶ主要な抗結核薬である。イソニアジドでは代謝過程でビタミンB6が消費されるため、本薬投与中はビタミンB6の補充が重要である。EMBとの併用によって視神経症の発症頻度がさらに高まる可能性がある。

3.3 その他の薬剤

以下の薬剤でも中毒性視神経症の発症が報告されている。いずれも用量・投与期間・個人の感受性によりリスクが異なる。

アミオダロン（アンカロン®）：抗不整脈薬。慢性的な経過をたどることが多い。視神経乳頭浮腫を伴うことがある。
リネゾリド（ザイボックス®）：抗菌薬。後天性ミトコンドリア機能異常が発症機序と考えられる。長期使用例で発症しやすい。
シスプラチン（ランダ®）・ビンクリスチン（オンコビン®）：抗癌薬。神経毒性の一環として視神経を障害する。
タモキシフェン（ノルバデックス®）：抗エストロゲン薬。黄斑症との鑑別も必要となる。
インターフェロン製剤：視神経炎様の病態を呈することがある。
インフリキシマブ（レミケード®）：TNFα阻害薬。脱髄に類似した機序が示唆される。
シルデナフィル（バイアグラ®）：PDE5阻害薬。非動脈炎性前部虚血性視神経症のリスク増大が報告されている。

3.4 化学物質

メタノール：全身中毒症状（悪心・嘔吐・頭痛・代謝性アシドーシス）を伴う重篤な中毒。視力喪失は急速に進行する。早期の全身管理が予後を左右する。
一酸化炭素：低酸素障害による視神経症。意識障害等の全身症状を伴う。
トルエン（シンナー）：有機溶剤中毒。慢性暴露でも視神経症を来す。喫煙との相加効果がある。
二硫化炭素：職業性暴露による視神経症。

3.5 タバコ・アルコール

タバコ・アルコールによる視神経症は、栄養障害性視神経症と重複する側面がある。網膜神経節細胞のうちATP消費の激しいp細胞が優先的に障害される機序が関与すると考えられており、中心暗点の形成と一致する。

4. 診断と検査方法

中毒性視神経症の診断は臨床的に行われる。まず問診で原因物質（特にEMB等の抗結核薬）の内服・曝露歴を確認する。さらにMRIや血液検査で視神経炎やその他の視神経症を除外する。

スクリーニングとして、EMB等の抗結核薬投与前に視力、視野検査、中心フリッカ値、色覚検査を施行し、投与中も1〜2ヶ月に1回チェックすることが望ましい。

基本的検査

視力検査：スネレン視力表またはETDRS視力表で中心視力を評価する。
色覚検査：赤緑および青黄異常を検出する。最も早期の変化を捉えうる。
視野検査：ハンフリー自動視野計で中心暗点・中心周囲暗点を検出する。
眼底検査：視神経乳頭浮腫や黄斑疾患の有無を確認する。
限界フリッカ値測定：視機能モニタリングに有用である。

補助検査

VEP

視覚誘発電位（VEP）：モニタリングとして最も感度が高い検査とされる。中毒性視神経症では振幅の減少が特徴的であり、P100潜時の遅延は一般的には認めないとされる。エタンブトール服用患者においてはP100が107 ms以上に延長したとの報告もある²⁾。潜在的な視神経損傷の検出に有用だが、EONに特異的ではない。

OCT

光干渉断層計（OCT）：乳頭周囲網膜神経線維層（pRNFL）の菲薄化や神経節細胞層-内網状層（GCIPL）の変化を検出する。耳側優位の変化が特徴的で、20〜79%の減少が報告されている²⁾。視力予後の評価にも有用である。

多局所網膜電図（mfERG）：網膜レベルの潜在的毒性を検出しうる。
網膜電図（ERG）：フリッカー応答の潜時遅延によりcone dysfunctionを検出できる⁵⁾。
MRI：視神経炎やその他の視神経症の除外に必要である。EON自体では通常正常だが、視交叉のT2 FLAIR高信号を認める症例の報告がある²⁾。

鑑別診断

中毒性視神経症の鑑別として、以下を考慮する。

疾患	鑑別ポイント
Leber遺伝性視神経症	早期は中毒性と誤診しやすい（喫煙も関与）。ミトコンドリア遺伝子変異の検索が必要
常染色体優性視神経萎縮	進行緩徐、視神経萎縮の早期発生
圧迫性・浸潤性視神経症	頭部画像診断で除外すべき治療可能な疾患
両眼性視神経炎（炎症性）	眼球運動痛の有無が重要な鑑別点
栄養障害性視神経症	ビタミンB12・B1欠乏による視神経症。タバコ・アルコール依存と重複しやすい
黄斑症	中心視力低下。蛍光眼底造影・局所網膜電図で鑑別

5. 標準的な治療法

総論

中毒性視神経症の治療は、原則として中毒物質の中止である。特効薬はない。薬剤中止に勝る治療法はなく、発症の早期発見のために投与前の視機能評価と投与中の定期的な視力・色覚・視野の観察が大切である。

エタンブトール視神経症の治療

EONに対する確立された治療法は存在しない。EONが疑われた場合は速やかにEMBを中止することが最も重要な対応である。眼科医はEMBを中止する前に処方医に直接連絡する必要がある。

EMB中止後も2〜3ヶ月程度は視力および視野障害が進行することがある。その後徐々に回復に向かうが、回復は半年〜2年と緩徐である。

ビタミンB12内服：視神経機能の回復を補助する目的で投与される。
亜鉛製剤：EMBの亜鉛キレート作用に対する補充として用いられる。
マグネシウム製剤：併用されることがある。

イソニアジド視神経症の治療

イソニアジドの代謝過程でビタミンB6が消費されるため、イソニアジド投与中はビタミンB6の補充が重要である。EON合併例ではイソニアジドの中止も検討する。

全身管理

喫煙はトルエン（シンナー）中毒やEONにおいても相加的な悪影響を及ぼすため中止させるべきである。高血圧や糖尿病など血流に影響を及ぼす基礎疾患がある場合は、内科と連携して治療を行う。

予後

予後因子	影響
早期発見・早期中止	30〜64%で視力改善
60歳未満	回復率約80%
60歳以上	回復率約20%

視力が回復する患者ではスネレン視力表で平均2行分の改善がみられる²⁾。視力が完全に回復する患者もいれば、永久的な視機能障害が残る患者もいる。発症時に視神経乳頭蒼白が存在する場合は予後不良と関連する。

EMB中止後もRNFL厚の減少が持続するとの報告があり、不可逆的な視力喪失は綿密なモニタリングと速やかな薬剤中止にもかかわらず生じうる²⁾。視神経萎縮が高度な場合は視機能の改善が得られない例もある。

Q エタンブトールを中止すれば視力は回復しますか？

不可逆的な視神経萎縮が生じる前にEMBを中止すれば、30〜64%の患者で視機能が改善する。ただし完全回復は稀であり、平均的な改善はスネレン2行分である。中止後も2〜3ヶ月は症状が進行することがあるため、継続的なフォローアップが必要である。詳細は「標準的な治療法」の項を参照。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

球後視神経症がEONの最も一般的な形態であり、発症時に視神経乳頭は正常に見える。

ミトコンドリア障害（総論）

エタンブトール、リネゾリド、メサラジンなどによる薬物性視神経症は、後天性ミトコンドリア機能異常によるものと考えられている。遺伝性のLeber遺伝性視神経症と病態が類似しており、視神経乳頭の発赤や乳頭上下の神経線維層の肥厚がみられることがある。

エタンブトールのキレート作用による障害経路

EMBとその代謝物EDBAはいずれも金属キレート物質として作用する。EDBAはエタンブトール自体より眼内クリアランスが低く、局所濃度が高くなるため毒性への寄与が大きいと推定されている²⁾。

障害の主な経路は以下のとおりである。

ミトコンドリア障害：シトクロムcオキシダーゼの銅イオンのキレート化により酸化リン酸化が障害される²⁾。
リソソーム障害：亜鉛のキレートと蓄積によりリソソーム膜透過性が亢進し、細胞障害が生じる²⁾。

選択的脆弱性

乳頭黄斑線維束（papillomacular bundle）を構成するparvo-cellular axons（p細胞軸索）はATP消費が特に激しく、ミトコンドリアのエネルギー需要が高い。このため中毒性・栄養障害性視神経症ではこれらの軸索が優先的に障害される²⁾。中心暗点の形成機序と一致する。

タバコ・アルコールによる視神経症でも、ATP消費の激しいp細胞が優位に障害されると推定される。一方、対光反応に関与するγ細胞は保存されるため対光反応は比較的維持される。

動物実験ではEMBによる軸索性神経症は視交叉に起こりやすいとされ、臨床的に両耳側半盲を呈する症例の存在と合致する。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

EMB延長使用による視神経毒性の増大

Sabhapanditら（2023）は2010〜2021年に発表された12研究（5818人、うち309人がEON）の系統的レビューを行い、2ヶ月を超えるEMBの延長使用が有意な視神経毒性をもたらすことを報告した¹⁾。EMB中止後の視力改善は統計的に有意であった（P = 0.035）。色覚異常および視野異常の改善は有意水準に達しなかった。

低用量・短期間でも不可逆的となりうる症例

Matsumotoら（2021）は、低用量EMB（12 mg/kg）・短期間（2.5ヶ月）の投与にもかかわらずEMB中止後に急激に視力が悪化し、不可逆的視力喪失に至った85歳男性の症例を報告した³⁾。中止前は20/17であった矯正視力が3週間で20/330（右眼）・20/1000（左眼）に低下した。低用量であっても壊滅的な視力喪失が起こりうることを示している。

遅発性EON

Peterson & Hawy（2022）は、MAC治療中に<15 mg/kg/日のEMBを3年間服用した82歳男性で遅発性EONを発症した症例を報告した⁴⁾。EMB中止後に視力は改善し、10ヶ月後も改善が持続した。発症の中央値は9ヶ月とされるが、3年以上経過してからの発症もありうることが示された。

錐体機能障害（cone dysfunction）

Konanaら（2024）は、エタンブトール毒性による錐体機能障害の3症例を報告した⁵⁾。光過敏と視力低下を主訴とし、網膜電図でフリッカー応答の潜時遅延を認めた。エタンブトール毒性は視神経のみならず網膜細胞層にも影響を及ぼすことを示唆する。

今後の展望

固定用量配合錠（FDC：1錠にイソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトールを含有）の導入と投与期間延長により、EON発症の増加が予想されている²⁾。スクリーニング体制の整備、OCT・VEPの潜在性EON検出における有用性の検証、EONの発症機序の解明とリスク因子の特定が今後の重要な研究課題である。

8. 参考文献

Sabhapandit S, Gella V, Shireesha A, et al. Ethambutol optic neuropathy in the extended antitubercular therapy regime: A systematic review. Indian J Ophthalmol. 2023;71:729-735.
Sudhakar P, Acharya K, Kini TA. Ethambutol optic neuropathy. Front Neurol. 2025;16:1626909.
Matsumoto T, Kusabiraki R, Arisawa A, et al. Drastically progressive ethambutol-induced optic neuropathy after withdrawal of ethambutol: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1785-1788.
Peterson E, Hawy E. Delayed and reversible ethambutol optic neuropathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101611.
Konana VK, Mooss V, Babu K. Cone dysfunction in patients with ethambutol toxicity. Indian J Ophthalmol. 2024;72:1072-1074.