중독성 시신경병증

1. 중독성 시신경병증이란?

중독성 시신경병증은 화학 물질 노출로 인한 전방 시각 경로의 손상입니다. 잘 알려진 원인으로는 담배, 알코올, 신나가 있으며, 약물로는 에탐부톨이 대표적입니다. 양안에 동시에 거의 유사한 시각 장애를 나타내는 것이 특징이며, 시신경염과 달리 무통성입니다.

원인 물질의 분류

중독성 시신경병증의 원인 물질은 약물성과 화학 물질성으로 크게 나뉩니다.

분류	주요 원인 물질
항결핵제	에탐부톨 (Ebutol®, Esambutol®), 이소니아지드 (Iscotin®)
항생제	클로람페니콜 (Chloromycetin®), 스트렙토마이신, 리네졸리드 (Zyvox®)
항부정맥제	아미오다론 (Ancaron®)
항암제	시스플라틴(Randa®), 카보플라틴, 빈크리스틴(Oncovin®), 5-FU
면역억제제	사이클로스포린(Neoral®), 타크로리무스(Prograf®)
기타 약물	인터페론 제제, 타목시펜(Nolvadex®), 인플릭시맙(Remicade®), 실데나필(Viagra®)
화학 물질	메탄올, 일산화탄소, 이황화탄소, 톨루엔(신나), 사염화탄소, 스티렌, 키니네

에탐부톨(EMB)의 역학

에탐부톨은 마이코박테리움 속, 특히 결핵균(Mycobacterium tuberculosis) 및 마이코박테리움 아비움 콤플렉스(MAC)와 같은 비결핵 항산균증에 사용되는 일차 선택 약물입니다. 에탐부톨 시신경병증(EON)은 가장 심각한 부작용이며, 약물 유발 시신경병증 중에서 발생 빈도가 항상 상위를 차지합니다.

결핵 치료를 받는 환자에서 EON의 유병률은 1~2%로 추정됩니다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 매년 약 920만 건의 새로운 결핵 사례가 보고되며, 연간 최대 10만 건의 새로운 EON 사례가 발생할 수 있습니다.

EON의 위험은 용량에 크게 의존적입니다. EMB 용량별 추정 유병률은 아래와 같습니다.

EMB 용량	추정 유병률
<15 mg/kg/일	<1%
25 mg/kg/일	5~6%
>35 mg/kg/일	18~33%

그러나 저용량(<15 mg/kg)에서도 EON 발생이 보고되었다. 일본 전국 조사에서 EON 증례의 52.2%가 저용량에서 발생하여, 진정으로 ‘안전한’ 용량은 존재하지 않는다³⁾.

2009년 WHO가 결핵 치료의 유지기에도 EMB를 포함하도록 지침을 개정하여 투여 기간이 연장되었다. 이 변경에 따라 EON 발병 위험 증가가 우려된다¹⁾.

Q 독성 시신경병증의 원인에는 어떤 것들이 있습니까?

약물성과 화학물질성으로 크게 나뉜다. 약물에서는 항결핵제인 에탐부톨, 이소니아지드가 가장 많고, 그 외에 아미오다론, 리네졸리드, 시스플라틴, 인터페론, 인플릭시맙 등이 있다. 화학물질에서는 메탄올, 일산화탄소, 톨루엔(신나) 등이 대표적이다. 모두 양안성, 무통성 시력 저하와 색각 이상을 초래하는 점이 공통적이다.

2. 주요 증상과 임상 소견

독성 시신경병증에 공통적인 임상 양상

독성 시신경병증에 공통적인 특징으로 다음이 있다.

양안성, 거의 동시 발병: 시각 장애가 양안에 동시기에 거의 유사하게 나타난다.
무통성: 안구 운동통은 없다. 통증이 있는 경우 시신경염 등 다른 질환을 고려해야 한다.
색각 장애 선행: 초기에 색각 장애가 나타난다. 특정 색(빨간색)이 이전보다 밝고 생생하게 보이지 않는다는 호소가 단서가 된다.
시야 이상: 중심맹점암점 또는 중심암점이 특징적이다.
RAPD 음성: 양안 대칭성으로 인해 상대구심동공운동장애(RAPD)는 기본적으로 음성이다. 동공 대광반사는 유지된다.
안저 소견의 시간적 변화: 초기에는 시신경 유두가 정상이거나 약간 충혈된다. 후기에는 시신경 위축, 특히 유두 이측 창백과 유두황반섬유의 신경섬유다발 결손이 나타난다.
VEP 소견: 진폭 감소가 관찰된다. 중독성 시신경병증에서는 일반적으로 P100 잠복기 지연이 인정되지 않는다. 그러나 에탐부톨 투여 환자의 34.8%에서 P100이 107 ms 이상으로 연장되었다는 개별 보고도 있다²⁾.

에탐부톨 시신경병증(EON)의 자각 증상

EON은 다른 중독성 시신경병증과 달리 치료 시작 후 비교적 단기간에 발생할 수 있다. 발병 시기는 복용 시작 후 1개월~36개월로 다양하지만, 2개월 이내에는 드물고 평균 7개월이다.

주요 자각 증상은 다음과 같다.

양안성 시력 저하: 무통성이고 대칭적으로 잠행성 진행한다. 60% 이상의 환자에서 인정된다.
색각 이상: 첫 번째 징후가 될 수 있다. 적록색각 저하가 주체이나 청황색 이상도 보고되었다.
안개시(霧視): 보려는 부위가 흐릿해진다.
광과민: 에탐부톨 독성에 의한 원추세포 기능 장애로 보고되었다⁵⁾.

임상 소견(의사가 진찰로 확인하는 소견)

시력: 경도(20/25)부터 중증(광각 없음)까지 다양하다. 발병 초기에는 경도인 경우가 많다.
시야: 중심 암점 또는 중심주위 암점(축내형)이 가장 많다. 이측부터 감도 저하가 시작되기 쉽다. 시교차 침범에 의한 양이측 반맹(축외형)이나 주변 시야 협착도 발생할 수 있다.
동공 반응: 초기에는 정상이다. 진행하면 대광반사가 완만해지고 근접반사는 유지된다(대광근접반사 해리). RAPD는 보통 음성이다.
안저 소견: 초기에는 시신경 유두가 정상으로 보인다(구후 시신경병증). 진행하면 유두 창백, 특히 이측 창백이 나타난다. 발병 시 유두 창백은 예후 불량을 시사한다.
임계 깜빡임 주파수: 감소합니다.

Q 에탐부톨 시신경병증의 첫 번째 증상은 무엇입니까?

색각 이상이 첫 번째 징후일 수 있습니다. 빨간색이 예전처럼 선명하게 보이지 않는다는 자각이 단서가 됩니다. 양안 시력 저하는 잠행성으로 진행되므로 정기적인 시력 및 색각 검사가 조기 발견에 중요합니다.

3. 원인 및 위험 요인

3.1 에탐부톨

발병 기전

EMB 신경 독성의 정확한 기전은 알려져 있지 않지만, 금속 킬레이트 작용이 주된 원인으로 생각됩니다. EMB와 그 대사산물인 2,2-에틸렌디아미노디부티르산(EDBA)은 모두 킬레이트 물질이며, 다음 경로를 통해 시신경 장애를 유발하는 것으로 알려져 있습니다²⁾.

구리 킬레이트화: 미토콘드리아 내 시토크롬 c 산화효소의 구리 이온을 킬레이트하여 산화적 인산화를 손상시킵니다.
아연 킬레이트화: 리소좀 막 투과성을 증가시키고 리소좀 활성화를 억제합니다.

동물 실험에서는 아연 결핍이 수초 파괴와 신경아교세포 증식과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 인간에서도 EMB 장기 사용으로 인한 비타민 E 및 B1 결핍이 시신경병증을 악화시킬 수 있습니다.

에탐부톨, 리네졸리드, 메살라진 등에 의한 시신경병증은 후천성 미토콘드리아 기능 이상으로 간주되며, Leber 유전성 시신경병증과 유사하게 시신경 유두의 발적이나 시신경 유두 상하 신경섬유층의 비후가 나타날 수 있습니다.

위험 요인

고용량 및 장기 투여: 용량 및 투여 기간에 따라 위험이 증가합니다. 2개월 이상 경구 복용 시 발생하기 쉽고, 발병 시기는 2주에서 5년까지 다양합니다.
고령: 65세 이상은 고위험입니다.
신기능 장애: EMB는 신장으로 배설되며, 신장 장애로 인해 혈중 농도가 상승합니다. 신장 장애 환자에서는 시력 예후도 좋지 않습니다.
고혈압 및 당뇨병: 혈류에 영향을 미치는 기저 질환은 위험을 증가시킵니다.
흡연: 망막 신경절 세포에 추가적인 악영향을 미치는 것으로 지적됩니다.
이소니아지드 병용: 독성 시신경병증의 발생 빈도를 높이는 것으로 알려져 있습니다.
영양 불량: 개발도상국에서는 영양 불량이 위험을 증가시키고 비가역적 실명으로 이어질 수 있습니다¹⁾.

Q 어떤 환자가 에탐부톨 시신경병증의 위험이 높습니까?

고용량·장기간 복용, 65세 이상 고령자, 신기능 장애, 고혈압, 당뇨병, 흡연자, 이소니아지드 병용자가 위험 인자로 알려져 있습니다. 자세한 내용은 “원인 및 위험 요인” 항목을 참조하십시오.

3.2 이소니아지드

이소니아지드(Iscotin®)는 EMB와 함께 주요 항결핵제입니다. 이소니아지드는 대사 과정에서 비타민 B6를 소모하므로, 이 약물 투여 중에는 비타민 B6 보충이 중요합니다. EMB와 병용하면 시신경병증의 발생 빈도가 더욱 높아질 수 있습니다.

3.3 기타 약물

다음 약물에서도 중독성 시신경병증의 발병이 보고되었습니다. 용량, 투여 기간, 개인의 감수성에 따라 위험이 다릅니다.

아미오다론(안카론®): 항부정맥제. 만성적인 경과를 보이는 경우가 많습니다. 시신경 유두 부종을 동반할 수 있습니다.
리네졸리드(자이복스®): 항균제. 후천성 미토콘드리아 기능 이상이 발병 기전으로 생각됩니다. 장기 사용 시 발생하기 쉽습니다.
시스플라틴(란다®) 및 빈크리스틴(온코빈®): 항암제. 신경 독성의 일환으로 시신경을 손상시킵니다.
타목시펜(놀바덱스®): 항에스트로겐제. 황반병증과의 감별도 필요합니다.
인터페론 제제: 시신경염 유사 병태를 나타낼 수 있습니다.
인플릭시맙(레미케이드®): TNFα 억제제. 탈수초와 유사한 기전이 시사됩니다.
실데나필(비아그라®): PDE5 억제제. 비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증의 위험 증가가 보고되었습니다.

3.4 화학 물질

메탄올: 전신 중독 증상(메스꺼움, 구토, 두통, 대사성 산증)을 동반한 중증 중독. 시력 상실이 급속히 진행됩니다. 조기 전신 관리가 예후를 좌우합니다.
일산화탄소: 저산소 손상에 의한 시신경병증. 의식 장애 등의 전신 증상을 동반합니다.
톨루엔(신나): 유기 용제 중독. 만성 노출에도 시신경병증을 일으킵니다. 흡연과의 상가 효과가 있습니다.
이황화탄소: 직업적 노출에 의한 시신경병증.

3.5 담배 및 알코올

담배 및 알코올에 의한 시신경병증은 영양 장애성 시신경병증과 중복되는 측면이 있습니다. ATP 소모가 많은 망막 신경절 세포 중 P 세포가 우선적으로 손상되는 기전이 관여하는 것으로 생각되며, 이는 중심 암점 형성과 일치합니다.

4. 진단 및 검사 방법

중독성 시신경병증의 진단은 임상적으로 이루어집니다. 먼저 문진을 통해 원인 물질(특히 EMB 등의 항결핵제)의 복용 또는 노출력을 확인합니다. 또한 MRI 및 혈액 검사를 통해 시신경염 및 기타 시신경병증을 배제합니다.

선별 검사로서, EMB 등의 항결핵제 투여 전에 시력, 시야, 중심 플리커 값, 색각 검사를 시행하고, 투여 중에도 1~2개월에 한 번씩 확인하는 것이 바람직합니다.

기본 검사

시력 검사: Snellen 시력표 또는 ETDRS 시력표로 중심 시력을 평가합니다.
색각 검사: 적록 및 청황 이상을 검출합니다. 가장 초기 변화를 포착할 수 있습니다.
시야 검사: Humphrey 자동 시야계로 중심 암점 및 중심주위 암점을 검출합니다.
안저 검사: 시신경 유두 부종 및 황반 질환의 유무를 확인합니다.
임계 플리커 주파수 측정: 시기능 모니터링에 유용합니다.

보조 검사

VEP

시각유발전위(VEP): 모니터링에서 가장 민감도가 높은 검사로 간주됩니다. 중독성 시신경병증에서는 진폭 감소가 특징적이며, P100 잠복기 지연은 일반적으로 나타나지 않습니다. 그러나 에탐부톨 복용 환자에서 P100이 107ms 이상으로 연장되었다는 보고도 있습니다²⁾. 잠재적 시신경 손상 검출에 유용하지만 EON에 특이적이지는 않습니다.

OCT

광간섭단층촬영(OCT): 유두주위 망막신경섬유층(pRNFL)의 얇아짐 및 신경절세포층-내망상층(GCIPL)의 변화를 검출합니다. 이측 우세 변화가 특징적이며, 20~79%의 감소가 보고되었습니다²⁾. 시력 예후 평가에도 유용합니다.

다초점 망막전위도(mfERG): 망막 수준의 잠재적 독성을 검출할 수 있습니다.
망막전위도(ERG): 깜빡임 반응의 잠복기 지연을 통해 원추세포 기능장애를 검출할 수 있습니다 ⁵⁾.
MRI: 시신경염 및 기타 시신경병증을 배제하는 데 필요합니다. EON 자체는 보통 정상이지만, 시교차의 T2 FLAIR 고신호 강도를 보이는 증례가 보고되었습니다 ²⁾.

감별 진단

독성 시신경병증의 감별 진단으로 다음을 고려합니다.

질환	감별 포인트
Leber 유전성 시신경병증	초기에는 독성으로 오진하기 쉽습니다(흡연도 관련). 미토콘드리아 유전자 변이 검사가 필요합니다.
상염색체 우성 시신경 위축	진행이 느리고, 시신경 위축이 조기에 발생합니다.
압박성/침윤성 시신경병증	두부 영상 진단으로 배제해야 할 치료 가능한 질환입니다.
양안성 시신경염(염증성)	안구 운동 통증의 유무가 중요한 감별점입니다.
영양 장애성 시신경병증	비타민 B12/B1 결핍으로 인한 시신경병증입니다. 담배-알코올 의존과 중복되기 쉽습니다.
황반병증	중심 시력 저하. 형광 안저 혈관 조영술 및 국소 망막전위도로 감별.

5. 표준 치료법

총론

중독성 시신경병증의 치료 원칙은 중독 물질의 중단입니다. 특효약은 없습니다. 약물 중단보다 나은 치료법은 없으며, 조기 발견을 위해 투여 전 시기능 평가와 투여 중 정기적인 시력, 색각, 시야 관찰이 중요합니다.

에탐부톨 시신경병증의 치료

EON에 대한 확립된 치료법은 없습니다. EON이 의심되면 즉시 EMB를 중단하는 것이 가장 중요한 대응입니다. 안과 의사는 EMB를 중단하기 전에 처방 의사에게 직접 연락해야 합니다.

EMB 중단 후에도 2~~3개월 정도 시력 및 시야 장애가 진행될 수 있습니다. 이후 점차 회복되지만, 회복은 6개월~~2년으로 느립니다.

비타민 B12 경구 투여: 시신경 기능 회복을 보조하기 위해 투여됩니다.
아연 제제: EMB의 아연 킬레이트 작용에 대한 보충으로 사용됩니다.
마그네슘 제제: 병용되는 경우가 있습니다.

이소니아지드 시신경병증의 치료

이소니아지드의 대사 과정에서 비타민 B6가 소모되므로, 이소니아지드 투여 중 비타민 B6 보충이 중요합니다. EON 합병증례에서는 이소니아지드 중단도 고려합니다.

전신 관리

흡연은 톨루엔(시너) 중독 및 EON에서도 상가적인 악영향을 미치므로 중단해야 합니다. 고혈압이나 당뇨병 등 혈류에 영향을 미치는 기저 질환이 있는 경우, 내과와 협력하여 치료를 진행합니다.

예후

예후 인자	영향
조기 발견 및 조기 중단	30~64%에서 시력 개선
60세 미만	회복률 약 80%
60세 이상	회복률 약 20%

시력이 회복되는 환자에서는 Snellen 시력표에서 평균 2줄의 개선이 관찰됩니다²⁾. 일부 환자는 시력이 완전히 회복되지만, 일부는 영구적인 시기능 장애가 남습니다. 발병 시 시신경 유두 창백이 있으면 예후가 좋지 않습니다.

EMB 중단 후에도 RNFL 두께 감소가 지속된다는 보고가 있으며, 면밀한 모니터링과 신속한 약물 중단에도 불구하고 비가역적 시력 상실이 발생할 수 있습니다²⁾. 시신경 위축이 심한 경우 시기능 개선이 이루어지지 않는 예도 있습니다.

Q 에탐부톨을 중단하면 시력이 회복됩니까?

돌이킬 수 없는 시신경 위축이 발생하기 전에 EMB를 중단하면 30~~64%의 환자에서 시기능이 개선됩니다. 그러나 완전 회복은 드물며, 평균 개선은 Snellen 시력표 2줄입니다. 중단 후에도 2~~3개월 동안 증상이 진행될 수 있으므로 지속적인 추적 관찰이 필요합니다. 자세한 내용은 “표준 치료” 항목을 참조하십시오.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

구후시신경병증은 EON의 가장 흔한 형태이며, 발병 시 시신경 유두는 정상으로 보입니다.

미토콘드리아 기능 장애 (총론)

에탐부톨, 리네졸리드, 메살라진 등에 의한 약물 유발 시신경병증은 후천성 미토콘드리아 기능 이상으로 인한 것으로 생각됩니다. 유전성 Leber 유전 시신경병증과 병태가 유사하며, 시신경 유두의 발적 및 유두 상하 신경섬유층의 비후가 나타날 수 있습니다.

에탐부톨의 킬레이트 작용에 의한 손상 경로

EMB와 그 대사산물 EDBA는 모두 금속 킬레이트제로 작용합니다. EDBA는 에탐부톨 자체보다 안내 클리어런스가 낮아 국소 농도가 높아지므로 독성 기여도가 더 큰 것으로 추정됩니다²⁾.

손상의 주요 경로는 다음과 같습니다.

미토콘드리아 기능 장애: 시토크롬 c 산화효소의 구리 이온 킬레이트화로 산화적 인산화가 손상됩니다²⁾.
리소좀 기능 장애: 아연의 킬레이트와 축적으로 리소좀 막 투과성이 항진되어 세포 손상이 발생합니다²⁾.

선택적 취약성

유두황반섬유속(papillomacular bundle)을 구성하는 parvo-cellular axons(p세포 축삭)은 ATP 소모가 특히 심하고 미토콘드리아의 에너지 요구량이 높습니다. 따라서 중독성 및 영양 장애성 시신경병증에서 이들 축삭이 우선적으로 손상됩니다²⁾. 중심 암점 형성 기전과 일치합니다.

담배-알코올 시신경병증에서도 ATP 소모가 심한 p세포가 우세하게 손상되는 것으로 추정됩니다. 반면, 대광반사에 관여하는 γ세포는 보존되므로 대광반사는 비교적 유지됩니다.

동물 실험에서 EMB에 의한 축삭성 신경병증은 시교차에서 발생하기 쉬운 것으로 알려져 있으며, 임상적으로 양측 이측 반맹을 나타내는 증례의 존재와 일치합니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

EMB 연장 사용으로 인한 시신경 독성 증가

Sabhapandit 등(2023)은 2010~2021년에 발표된 12개 연구(5818명, 그중 309명이 EON)의 체계적 검토를 수행하여, 2개월을 초과하는 EMB의 연장 사용이 유의한 시신경 독성을 초래한다고 보고했습니다¹⁾. EMB 중단 후 시력 개선은 통계적으로 유의했습니다(P = 0.035). 색각 이상 및 시야 이상의 개선은 유의 수준에 도달하지 못했습니다.

저용량·단기간에도 비가역적일 수 있는 증례

Matsumoto 등(2021)은 저용량 EMB(12 mg/kg) 및 단기간(2.5개월) 투여에도 불구하고 EMB 중단 후 급격히 시력이 악화되어 비가역적 시력 상실에 이른 85세 남성 증례를 보고했습니다³⁾. 중단 전 20/17이었던 교정 시력이 3주 만에 우안 20/330, 좌안 20/1000으로 감소했습니다. 저용량이라도 치명적인 시력 상실이 발생할 수 있음을 보여줍니다.

지연성 EON

Peterson & Hawy(2022)는 MAC 치료 중 <15 mg/kg/일의 EMB를 3년간 복용한 82세 남성에서 지연성 EON이 발생한 증례를 보고했습니다⁴⁾. EMB 중단 후 시력이 개선되었고, 10개월 후에도 개선이 지속되었습니다. 발병 중앙값은 9개월로 알려져 있지만, 3년 이상 경과 후에도 발병할 수 있음이 나타났습니다.

원추세포 기능 장애

Konana 등(2024)은 에탐부톨 독성으로 인한 원추세포 기능 장애 3례를 보고했습니다⁵⁾. 광과민증과 시력 저하를 주소로 하였고, 망막전위도에서 깜빡임 반응의 잠복기 지연을 확인했습니다. 에탐부톨 독성이 시신경뿐만 아니라 망막 세포층에도 영향을 미친다는 것을 시사합니다.

향후 전망

고정용량 복합정(FDC: 1정에 이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드, 에탐부톨 함유)의 도입과 투여 기간 연장으로 EON 발병 증가가 예상됩니다²⁾. 선별 검사 체계 구축, OCT·VEP의 잠재성 EON 검출 유용성 검증, EON 발병 기전 규명 및 위험 인자 확인이 향후 중요한 연구 과제입니다.

8. 참고문헌

Sabhapandit S, Gella V, Shireesha A, et al. Ethambutol optic neuropathy in the extended antitubercular therapy regime: A systematic review. Indian J Ophthalmol. 2023;71:729-735.
Sudhakar P, Acharya K, Kini TA. Ethambutol optic neuropathy. Front Neurol. 2025;16:1626909.
Matsumoto T, Kusabiraki R, Arisawa A, et al. Drastically progressive ethambutol-induced optic neuropathy after withdrawal of ethambutol: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1785-1788.
Peterson E, Hawy E. Delayed and reversible ethambutol optic neuropathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101611.
Konana VK, Mooss V, Babu K. Cone dysfunction in patients with ethambutol toxicity. Indian J Ophthalmol. 2024;72:1072-1074.