레버 유전성 시신경병증 (LHON)

레버 유전성 시신경병증(LHON)은 미토콘드리아 DNA 점돌연변이(mt11778, mt14484, mt3460)를 원인으로 하는 모계 유전성 시신경병증이다.
젊은 남성에 호발하며(남녀 비율 약 93:7), 급성~아급성으로 양안의 심한 시력 저하와 중심 암점을 초래한다.
급성기에는 시신경 유두의 발적·종창과 유두 주변 모세혈관 확장이 관찰되며, 만성기에는 시신경 위축으로 진행된다.
형광 안저 조영술에서 유두로부터 형광 누출이 없는 점이 시신경염과의 중요한 감별점이다.
최종 시력은 0.01 전후에 머무는 경우가 많지만, mt14484 돌연변이에서는 자연 회복률이 가장 높다.
이데베논 900mg/일이 유럽에서 승인되었으며, 유전자 치료(레나도진 놀파보벡)가 3상 시험에서 유효성을 보여주고 있다.
지정 희귀난치병이며, 흡연은 발병 위험 인자이므로 금연 지도가 중요하다.

1. 레버 유전성 시신경병증(LHON)이란?

레버 유전성 시신경병증(Leber Hereditary Optic Neuropathy: LHON)은 미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 점돌연변이를 원인으로 하여 모계 유전되는 급성 또는 아급성 시신경병증이다. 젊은 남성에 많이 발생하며, 양안의 심한 시력 저하와 중심 암점을 초래한다. 시력 예후는 불량하며, 2015년에 지정 희귀난치병으로 인정되었다.

3대 돌연변이(mt3460, mt11778, mt14484)가 전체 증례의 약 95%를 차지한다. mt11778(MT-ND4 유전자)이 가장 많으며, 아시아에서는 전체 증례의 약 90%를 차지한다 ¹⁾. 유병률은 1/31,000~~1/68,000이며, 보인자 빈도는 최대 1/1,000으로 알려져 있다 ²⁾. 침투율은 2.5~~17.5%로 낮기 때문에 보인자의 대부분은 발병하지 않는다 ²⁾.

역사

1871년 Theodor Leber: 가족성 시신경 위축으로 처음 보고.
1988년 Wallace 등: mt11778 돌연변이를 동정하여 최초의 미토콘드리아 병원성 돌연변이로 확립.
2015년: 후생노동성 지정 희귀난치병으로 인정.

Q LHON은 얼마나 드문 질환인가?

유병률이 1/31,000~~1/68,000인 희귀 질환으로, 국내 총 환자 수는 약 4,000~~5,000명으로 추정됩니다. 2014년 국내 역학 조사에서는 연간 신규 발병자 수가 117명으로 보고되었습니다. 지정 난치병이며, 난치병 의료비 지원 제도의 대상이 됩니다.

2. 분류 및 병형

유전자 변이에 따른 분류

변이 부위	유전자	복합체	국내 빈도	자연 회복률	중증도
m.11778G>A	MT-ND4	복합체 I	가장 흔함	몇 퍼센트(15세 이상 약 11%)³⁾	중증
m.14484T>C	MT-ND6	복합체 I	두 번째	가장 높음 (37-71%)	비교적 경증
m.3460G>A	MT-ND1	복합체 I	세 번째	중간	중증

세 가지 주요 돌연변이는 국내 증례의 약 95%를 차지합니다. mt11778은 전 세계에서 가장 흔하며(유럽 약 70%, 아시아 약 90%)¹⁾. 12세 이하 발병 증례에서는 자연 회복률이 높습니다³⁾.

핵유전자 관련 LHON

최근에는 mtDNA 돌연변이 외의 핵유전자 돌연변이에 의한 LHON도 보고되고 있습니다¹⁾.

PRICKLE3 (Xp11.23): ATP 합성효소(복합체 V)에 관여하며, 남성 우세 침투율을 설명하는 후보 유전자.
YARS2 (12번 염색체): 미토콘드리아 티로실-tRNA 합성효소. 복합체 I 및 IV 기능 장애에 관여.
DNAJC30: 상염색체 열성 LHON(arLHON)의 원인 유전자. c.152A>G 돌연변이가 가장 흔함. 복합체 I 복구 기전의 샤페론 단백질이며, 양안 동시 발병이 40%, 발병 연령이 낮고(12-14세) 시력 회복률이 높음.

2015년 희귀난치병 지정 및 진단 범주

범주	조건
확정(definite)	주증상 ①+②, 또는 ①+③ 모두 충족
확실(probable)	주증상 ① 또는 ③ + 검사 소견 ①+② 충족
의심(possible)	주증상 ① 또는 ③ + 검사 소견 ②+③ + 모계 유전 명확
보인자(carrier)	확정·확실·의심 예의 모계 혈족 중 시기능 무증상의 돌연변이 보유자

LHON plus

심장 전도 이상, 다발성 경화증 유사 탈수초 병변 등의 전신 합병증을 동반하는 아형이 존재합니다. Harding 증후군은 LHON과 다발성 경화증 유사 병변이 동반되며 여성에서 흔한 아형입니다²⁾.

3. 역학

일본의 역학

2014년에 국내 최초의 전국 역학 조사가 시행되었습니다. 연간 신규 발병자 수는 117명(남성 109명, 여성 8명)으로 산출되었으며, 30대까지의 발병이 47%를 차지했습니다. 남녀 비율은 남성 93.1%로 현저한 성별 차이를 보였습니다. 국내 총 환자 수는 약 4,000~5,000명으로 추정되며, 유병률은 다른 국가와 동등하거나 약간 높습니다.

세계의 역학

유병률은 1/31,000~~1/68,000이며²⁾, 보인자 빈도는 최대 1/1,000입니다. 두 가지 발병 피크로 젊은 성인기(10~~30대)와 중년기가 알려져 있습니다²⁾. 발병자의 80% 이상이 남성입니다⁴⁾.

이질성

mtDNA 돌연변이는 세포 내에서 돌연변이형 mtDNA와 정상형 mtDNA가 혼재(이질성)하는 형태로 존재할 수 있습니다. 전체 증례의 10~~15%에서 이질성을 보이며, 돌연변이 부하가 60~~75% 미만이면 비발병 가능성이 있습니다.

환경 위험 인자

흡연은 발병 위험 인자로 확립되어 있으며, 금연 지도가 중요합니다. 과도한 알코올 섭취 및 항결핵제(에탐부톨 등)의 관련성도 지적되고 있습니다. Haplogroup J(mtDNA haplogroup)는 침투율을 높입니다¹⁾. 에스트로겐은 신경 보호적으로 작용하며 여성의 낮은 발병률에 관여하는 것으로 생각됩니다²⁾.

4. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

시력 저하: 한쪽 눈의 급속한 시력 저하로 발병하며, 수주~수개월 후 반대쪽 눈에도 발병합니다. 최종 교정 시력은 0.01 전후에 머무는 경우가 많습니다. 시력 저하가 심해도 광각은 보통 유지됩니다.
중심 암점: 중심 시야 결손(중심 맹점 확대~맹중심 암점)이 특징적입니다.
색각 이상: 적록색각 이상을 동반합니다.
무통성: 시신경염과 달리 안구 운동 시 통증이 동반되지 않습니다.

안저 소견

급성기 소견

시신경 유두 충혈 및 부종: 균일하게 붉게 부어 있습니다.

유두 주변 모세혈관 확장 및 구불거림: 이측 망막까지 관찰될 수 있습니다.

망막 신경섬유층 비대: 유두 주변에서 관찰됩니다.

유두 주변 출혈: 드물게 관찰됩니다.

만성기 소견

시신경 위축: 유두황반섬유속을 중심으로 한 위축이 주를 이룹니다.

RNFL 얇아짐: 급성기의 부종성 비후에서 점차 이행됩니다.

최종상: 창백한 시신경 유두. 유두황반섬유속의 위축이 먼저 나타나고 최종적으로 전 주위에 걸칩니다.

병기 분류

병기	소견
무증상기(보인자)	OCT에서 이측 pRNFL 두꺼워짐. 안저에 미세한 가유두부종, 모세혈관 확장이 나타날 수 있음.
아급성기(~6개월)	유두 발적·종창(가부종), 유두주위 모세혈관 확장·구불구불함, FA 형광누출 없음, 중심암점.
동적기(6~12개월)	pRNFL 부종 퇴축, 시력·시야 악화 지속.
만성기(12개월 이후)	시신경 위축 확립(유두 창백화), pRNFL 얇아짐, 시력 저하·중심시야 결손 고정.

기타 검사 소견

RAPD: 일반적으로 두드러지지 않음. 양안 동등한 장애로 상대적 장애가 나타나기 어려움.
CFF(임계 깜빡임 주파수): 정상 범위 내에서 경도 감소에 그치는 경우가 많음.
OCT: 발병 전부터 유두주위 RNFL 두꺼워짐이 관찰될 수 있음. 보인자에서도 관찰될 가능성이 보고됨⁵⁾. 급성기의 부종양 소견은 만성기로 갈수록 RNFL 얇아짐으로 이행됨⁵⁾. 양안 동시 발병은 약 25%, 순차 발병은 약 75%이며, 중앙값 8주 후에 반대안이 발병함.
LHON plus: 근긴장이상, 떨림, 심장전도이상, 다발성경화증 유사 탈수초 병변 등의 신경 합병증을 동반하는 아형(Harding 증후군 등)이 존재함²⁾.

5. 진단과 검사 방법

2015년 지정 난치병 진단 기준

주요 항목 1) 주요 징후

① 급성~~아급성, 양안성, 무통성 시력 저하와 중심 암점. 한쪽 눈 발병 후 수주~~수개월 내에 반대쪽 눈 발병.
② 급성기: 시신경 유두의 발적·종창, 유두 주변 모세혈관 확장·구불구불함, 망막 신경섬유층 비후, 유두 주변 출혈 중 1개 이상.
③ 만성기: 유두황반섬유속을 중심으로 한 시신경 위축.

주요 항목 2) 검사 소견

① 특정 염기쌍에서의 미토콘드리아 유전자 미스센스 돌연변이.
② 급성기 MRI/CT: 구후 시신경에 이상 없음.
③ 급성기 형광 안저 조영술: 확장·구불구불한 유두 주변 모세혈관에서 형광 색소 누출 없음.

필수 검사

미토콘드리아 유전자 검사: mt3460, mt11778, mt14484의 점돌연변이를 검색함 (외부 검사로 가능). 표적 유전자 시퀀싱, 차세대 시퀀싱 패널, 미토콘드리아 전체 게놈 시퀀싱 이용 가능 ²⁾.
형광 안저 조영술(FAG): 시신경 유두에서 형광 누출이 없음을 확인. 시신경염과의 감별에 필수적인 검사.
OCT: 급성기의 RNFL 비후에서 만성기의 RNFL 얇아짐으로의 이행을 평가.
안와 MRI/CT: 급성기에 구후 시신경 이상이 없음을 확인.
시야 검사: 중심 암점·맹중심 암점을 검출.

감별 진단

질환	감별 포인트
시신경염	RAPD 명확히 양성, 안구 운동 시 통증, MRI에서 시신경 조영 효과, FAG에서 형광 누출
중독성 시신경병증	에탐부톨 등 복용력, 대칭성 양측성, 약물 중단 시 호전 가능성
상염색체 우성 시신경 위축(ADOA)	학령기 발병, 상염색체 우성 유전(OPA1 변이), 진행 느림, 시력 저하 경미
압박성 시신경병증	MRI/CT에서 점유 병변, 편측성 많음
영양 결핍성 시신경병증	비타민 B12/엽산 결핍, 전신 영양 상태 불량

Q LHON을 시신경염과 감별하는 포인트는?

LHON은 ① 무통성(안구 운동 시 통증 없음), ② 형광 안저 조영술에서 유두로부터의 형광 누출 없음, ③ MRI에서 시신경 조영 효과 없음, ④ RAPD가 뚜렷하지 않음(양안 동등한 장애), ⑤ 모계 가족력이 있을 수 있음 — 이러한 점에서 시신경염과 감별됩니다. 특히 형광 안저 조영술에서의 ‘누출 없음’이 가장 중요한 감별 소견입니다.

6. 표준적 치료법

확립된 표준 치료법은 존재하지 않습니다. 금연 지도가 가장 중요하며, 과도한 음주를 피하는 것도 권장됩니다.

이데베논

이데베논은 코엔자임 Q10의 합성 유도체로, 미토콘드리아 내막을 쉽게 통과하고 혈액뇌장벽도 투과합니다. 전자전달계 복합체 I에서 복합체 III로의 전자 이동을 촉진하여 ATP 생성을 보조하는 작용이 있습니다 ¹⁾.

RHODOS 시험 (전향적 이중맹검 무작위 대조 시험) ⁶⁾: 85명의 3대 변이 보유자(발병 5년 이내)를 대상으로 이데베논 900 mg/일을 6개월간 투여했습니다. 위약 대조 비교 시험으로 시행되었습니다.
LEROS 시험 (비무작위 대조 시험) ⁷⁾: 이데베논 투여군에서 CRR(임상적으로 유의한 회복)이 31.9~47.9%였습니다. 치료 효과는 24개월까지 지속되었습니다.
유럽 승인: EU 및 이스라엘에서 사춘기 이후 환자에게 승인됨 (Raxone®, Chiesi社) ³⁾. 미국에서는 미승인.
국내 미승인: 코엔자임 Q10이나 비타민 B군·C 보충제가 시설 판단으로 사용됩니다. 환자 본인이 이데베논을 개인 수입하여 복용하는 경우도 있습니다.
실제 임상 데이터 (웨일스 코호트) ²⁾: 12명의 환자에게 이데베논 300 mg×3회/일을 평균 30.2개월 투여한 결과, 27개월 시점에서 CRR 86%(14안 중 12안), 24개월 시점의 시력은 LogMAR 2.22에서 1.48로 유의하게 개선되었습니다.
만성기에서도 효과 가능성: 발병 18년 후에 투여를 시작한 예에서도 15개월째에 CRR에 도달했다는 보고가 있습니다 ²⁾.

mt11778 변이에 대한 치료 효과 비교 (메타분석) ³⁾

치료군	안(眼) 수준 CRR	환자 수
자연 경과 (치료 없음)	17% (95% CI 7~30%)	316안
이데베논	31% (95% CI 24~40%)	313안
레나도진 놀파보벡 (유전자 치료)	59% (95% CI 54~64%)	348안

치료 효과의 기울기가 관찰됨: 유전자 치료 > 이데베논 > 자연 경과.

지지 요법

경구 코엔자임 Q10 (효과 가능성 있음, 확실하지 않음)
비타민 B군 및 C (근거 제한적)
저시력 관리 (확대 독서기, 차광 안경 등)
난치병 의료비 지원 제도 이용 안내

Q 이데베논은 일본에서 치료받을 수 있나요?

이데베논은 국내에서 미승인 약물입니다. 유럽(Raxone®)에서는 사춘기 이후의 LHON 환자에게 승인되어 있으며, 일부 환자는 개인 수입하여 복용하고 있습니다. 국내에서는 코엔자임 Q10이나 비타민 B군, C 보충제가 각 기관의 판단에 따라 사용되고 있는 실정입니다. 향후 국내 승인 동향에 대해서는 전문의와 상담하는 것이 좋습니다.

7. 병태생리학·상세한 발병 기전

미토콘드리아 전자전달계 이상

mtDNA 점돌연변이로 인해 전자전달계 복합체 I의 서브유닛(ND1/ND4/ND6)이 기능 부전을 일으킵니다. 전달되지 않은 전자로부터 활성산소종(ROS)이 발생하여 망막신경절세포(RGC)의 세포자멸사가 유도됩니다. ATP 합성 저하와 ROS 생성 증가의 이중 장애가 병태의 핵심을 이룹니다¹⁾.

불완전 침투율의 수수께끼

보인자의 대부분은 발병하지 않습니다(침투율 2.5~17.5%)²⁾. 어느 정도 연령에 도달할 때까지 발병하지 않으므로 환경 요인(흡연, 알코올, 약물)의 관여가 추측됩니다. 핵유전자 수식 인자(PRICKLE3, YARS2, DNAJC30)가 침투율과 성차에 관여할 가능성이 있습니다¹⁾.

남성 우세 발병

mtDNA 돌연변이는 모계 유전으로 성차는 없지만, 발병자의 약 80%가 남성입니다. X 염색체상의 PRICKLE3 유전자 돌연변이가 ATP 합성효소(복합체 V) 기능에 영향을 미치며, 여성에서는 반대쪽 X 염색체가 보상할 가능성이 시사됩니다¹⁾.

망막신경절세포의 선택적 취약성

유두황반섬유속의 소경축삭이 가장 취약합니다. 이유로는 유두 근처의 무수초 부분이 길고 에너지 요구량이 높다는 점이 있습니다. 시신경 위축은 유두황반섬유속에서 시작되어 최종적으로 전주위에 이릅니다.

8. 예후·경과

자연 경과

대부분의 증례에서 시력 저하와 중심 시야 결손이 잔존합니다. 최종 교정 시력은 0.01 전후인 경우가 많습니다. 드물지만 시신경 위축 후에도 교정 시력이 1.0까지 개선되는 예가 있습니다. 시기능 개선율은 유전자 변이형에 따라 다릅니다.

변이형별 예후

변이	자연 회복률	예후
mt11778	수% ~ 14~20% (15세 이상 약 11%)³⁾	가장 불량
mt14484	가장 높음 (37~71%)	비교적 양호
mt3460	중간	중증형

예후에 영향을 미치는 인자

발병 연령: 12세 이하 발병 시 회복률이 높음³⁾
유전자 변이형: mt14484가 가장 양호함
치료 중재: 이데베논 투여 시 CRR 31%, 유전자 치료 시 59%³⁾
흡연력: 흡연자는 예후가 좋지 않을 가능성이 있음

이데베논 치료 후 경과

LEROS 시험에서는 치료 효과가 24개월까지 지속되었고, 개선이 계속되었습니다⁷⁾. 웨일즈 코호트에서는 24개월에 CRR 71% 대 자연 경과군 24%(p<0.001)로 유의한 차이가 인정되었습니다²⁾. 시력 개선의 정점은 27개월 전후이며, 이후에는 유지되거나 약간 감소하는 경향이 있습니다²⁾.

9. 최신 연구와 향후 전망

유전자 치료: 레나도진 놀파르보벡(lenadogene nolparvovec)

AAV2 벡터에 야생형 MT-ND4 유전자를 탑재하고, 미토콘드리아 이동 신호 서열을 추가한 제제입니다³⁾. 유리체내 주사를 통해 망막 신경절 세포에 ND4 유전자를 도입하는 이소성 발현법을 사용합니다.

임상 시험: REVEAL(제I/II상, 완료), RESCUE·REVERSE(제III상, 완료), REFLECT(제III상, 진행 중), RESTORE(장기 추적, 완료)³⁾.
반대안 효과: 한쪽 눈 주사로 양안 시력 개선이 얻어지는 ‘반대안 효과’가 재현성 있게 관찰되었습니다³⁾.
메타분석에서의 CRR: 59%(자연 경과 17%, 이데베논 31%를 크게 상회)³⁾.
현황: 아직 승인되지 않았으나, 조기 접근 프로그램에서 일부 사용 가능합니다.

중간엽줄기세포(MSC) 치료¹⁾

골수 유래 MSC 엑소좀을 통한 miRNA 전달로 RGC 변성 회복을 목표로 하는 연구가 진행 중입니다. iPSC-MSC 이식을 통한 미토콘드리아 기능 회복 및 터널링 나노튜브(TNT)를 통한 건강한 미토콘드리아의 세포 간 전달도 검토되고 있습니다. 이들 모두 LHON에 대한 임상 적용은 전임상 단계에 있습니다.

상염색체 열성 LHON(arLHON)에 대한 새로운 접근법¹⁾

DNAJC30 돌연변이로 인한 arLHON은 발병 연령이 낮고 시력 회복률이 높은 특징이 있습니다. DNAJC30은 복합체 I 복구의 샤페론 단백질이며 특이적 치료 표적으로 주목받고 있습니다. 일반 LHON과 임상 양상이 겹치므로 젊은 발병 사례에서는 적극적인 유전자 패널 검사가 권장됩니다. 또한 MCAT 돌연변이에 의한 핵 유전자 LHON도 보고되었습니다⁸⁾.

발병 전 바이오마커

보인자에서 시력 발병 전 OCT 변화(RNFL 두께 증가)가 발병 예측 마커가 될 가능성이 시사되었으며⁵⁾, 예방적 중재(조기 이데베논 투여 등)의 유효성 검증이 향후 과제입니다.

기타 연구 단계의 치료

EPI-743: 항산화 효과가 있는 비타민 E 유도체. 파일럿 시험에서 유효성이 보고되었습니다.
식물성 에스트로겐: 시험관 내에서 RGC 보호 효과가 입증되었습니다²⁾.
호르몬 대체 요법: 여성 보인자의 신경 보호를 목표로 한 연구가 진행 중입니다.

소아 LHON 주의사항

소아에서는 약시로 오진될 수 있으며, 약시 치료가 효과가 없는 경우 LHON을 염두에 둔 유전자 검사가 권장됩니다⁹⁾.

10. 참고문헌

Hua JL, Hsu CC, Hsiao YJ, et al. Leber’s hereditary optic neuropathy: Update on the novel genes and therapeutic options. J Chin Med Assoc. 2024;87(4):355-363.
Sanders FWB, Votruba M. Outcomes of idebenone therapy for Leber hereditary optic neuropathy in a cohort of patients from Wales. Eye. 2025. doi:10.1038/s41433-025-03xxx.
Newman NJ, Biousse V, Yu-Wai-Man P, et al. Meta-analysis of treatment outcomes for patients with m.11778G>A MT-ND4 Leber hereditary optic neuropathy. J Neuroophthalmol. 2024.
Poincenot L, Pearson AL, Karanjia R. Demographics of a large international population of patients affected by Leber’s hereditary optic neuropathy. Ophthalmology. 2020;127(5):679-688.
Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Chinnery PF. Mitochondrial optic neuropathies—disease mechanisms and therapeutic strategies. Prog Retin Eye Res. 2011;30(2):81-114.
Klopstock T, Yu-Wai-Man P, Dimitriadis K, et al. A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Leber’s hereditary optic neuropathy. Brain. 2011;134(Pt 9):2677-2686.
Yu-Wai-Man P, Carelli V, Newman NJ, et al. Therapeutic benefit of idebenone in patients with Leber hereditary optic neuropathy: the LEROS nonrandomized controlled trial. Cell Rep Med. 2024;5(3):101437.
Gerber S, Alzureiqi M, Marlin S, et al. MCAT mutations cause nuclear Leber hereditary optic neuropathy-like optic neuropathy. Genes. 2021;12(4):521.
Petrovic Pajic S, Bjelogrlić I, Dačić Crljen V, et al. Leber hereditary optic neuropathy in patients with presumed childhood monocular amblyopia. J Clin Med. 2023;12(20):6669.