상염색체 우성 시신경 위축증 (ADOA)

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• ADOA는 가장 흔한 유전성 시신경병증이며, 유병률은 1:12,000~1:50,000으로 추정됩니다.
• 원인의 60% 이상은 OPA1 유전자 변이(염색체 3q28-q29)이며, 500개 이상의 병원성 변이가 동정되었습니다.
• 소아기~20대에 발병하는 경우가 많지만, 서서히 진행되므로 자각이 늦어지기 쉽습니다.
• 전형적인 소견은 이측을 중심으로 한 쐐기 모양의 시신경 유두 창백과 blue-on-yellow 시야 검사에서의 감도 저하입니다.
• 확립된 효과적인 치료법은 없으며, 저시력 관리와 유전 상담이 치료의 주체가 됩니다.
• 침투율은 가계에 따라 43~100%로 다양하며, 중년기까지 양호한 시 기능을 유지하는 증례도 있습니다.
• 유전자 치료 및 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO) 요법이 전임상 연구 단계에 있습니다.

1. 상염색체 우성 시신경 위축증이란?

상염색체 우성 시신경 위축증(Autosomal Dominant Optic Atrophy; ADOA)은 양안성 진행성 시신경 위축을 특징으로 하는 유전성 시신경병증입니다. OMIM 번호는 165500입니다. 가장 빈도가 높은 유전성 시신경병증이며, 유병률은 1:12,000~1:50,000으로 추정됩니다 ²⁾.

유전성 시신경병증은 크게 핵 유전자·멘델 유전 형식의 ADOA와 미토콘드리아 DNA 변이·모계 유전의 Leber 유전성 시신경병증(LHON)으로 나뉩니다. 상염색체 열성 유전 형식의 시신경 위축에는 Wolfram 증후군이 있습니다. ADOA와 LHON은 모두 미토콘드리아 기능 장애로 인한 망막 신경절 세포(RGC) 변성을 공통 병태로 하지만, 임상상과 유전적 원인은 다릅니다 ⁶⁾.

Q 상염색체 우성 시신경 위축증은 얼마나 자주 발생합니까?

A

유병률은 1:12,000~1:50,000으로 추정되며, 유전성 시신경병증 중에서 가장 빈도가 높습니다 ²⁾. 영국에서 유전성 시신경병증 전체의 유병률은 약 1:25,000으로 보고되었습니다 ⁶⁾.

2. 주요 증상과 임상 소견

Murati Calderon RA, et al. Clinical and Genetic Findings in an Autosomal Dominant Optic Atrophy-Compatible Phenotype Harboring an OPA1 Variant: A Case Report. Cureus. 2025. Figure 1. PMCID: PMC12659938. License: CC BY.

초진 시 우안(A)과 좌안(B)의 컬러 안저 사진으로, 양안의 경미한 이측 시신경 유두 창백(빨간 화살표)과 시신경 유두 함몰 확장을 보입니다. 본문 “2. 주요 증상과 임상 소견” 항목에서 다루는 시신경 유두 창백에 해당합니다.

자각 증상

전형적인 발병은 인생의 첫 번째에서 두 번째 10년 사이입니다. 진행이 느리기 때문에 많은 환자들이 정확한 발병 시기를 특정할 수 없습니다.

• 시력 저하: 양측성, 대칭성이며 완만하고 잠행성 경과를 보입니다.
• 발견 계기: 학령기에 양안 시력 발달 장애로 발견되는 경우가 많습니다. 자각 증상이 적어 검진에서 우연히 발견되기도 합니다.
• 시력 정도: 80% 이상의 환자가 20/200(0.1) 이상의 시력을 유지하지만, 교정 시력 0.1 이하인 경우도 있습니다.
• 침투율: 가계에 따라 43100%로 다양합니다²⁾. 중년까지 비교적 양호한 시기능(최대교정시력[BCVA] 0.61.0)을 유지하는 증례도 있습니다²⁾.
• 성별 차이 없음: 발병에 성별 차이는 없습니다.

Q 시력이 좋아도 ADOA의 가능성이 있습니까?

A

있습니다. Tachibana 등(2025)의 보고에 따르면, 56세 시점에서 최대교정시력 0.8/0.6을 유지한 증례에서 OPA1의 새로운 변이가 확인되었습니다²⁾. 침투율은 43~100%로 다양하며, 무증상 보인자에서도 OCT만으로 이상이 검출될 수 있습니다.

임상 소견

시신경 유두, 색각, 시야의 세 가지가 주요 소견입니다.

• 시신경 유두: 이측을 중심으로 한 쐐기 모양의 창백(temporal pallor)이 전형적입니다. 미만성 위축도 보일 수 있습니다.
• 색각 이상: 후천성 제3색각 이상(tritanopia)을 나타낼 수 있습니다.
• 시야 결손: 중심 암점, 맹심 암점, 부중심 암점이 가장 흔합니다. 거의 이상이 없는 증례도 있습니다.
• 청-황 시야 검사: 일반적인 백색 자극 자동 시야 검사보다 감도 저하를 더 잘 검출합니다²⁾.
• 광간섭 단층촬영(OCT): 유두황반섬유속을 중심으로 한 망막 내층의 얇아짐. 망막신경섬유층(RNFL) 이측 얇아짐이 특징적입니다. 미세낭황반부종(MME)이 나타날 수 있습니다.
• 전기생리학: VEP는 진폭 감소, 잠복기 연장을 보입니다. 패턴 망막전위도(pERG)에서는 N95 성분의 감소가 관찰됩니다.

ADOA는 시신경 위축 외에 전신 이상을 동반하는 DOA 플러스(DOA plus) 표현형이 있습니다. 환자의 20~30%에서 난청, 말초신경병증, 근병증, 운동실조, 만성 진행성 외안근마비(CPEO) 등이 동반됩니다³⁾.

전형형(DOA)

증상: 양안성 서서히 진행하는 시력 저하.

유두 소견: 측두부 쐐기 모양 창백이 중심 소견입니다.

전신 증상: 시신경 위축만 있음.

시력: 80% 이상이 0.1 이상을 유지합니다.

DOA 플러스

빈도: 환자의 20~30%에서 나타납니다³⁾.

합병증: 난청, 말초신경병증, 근병증, 운동실조, CPEO 등.

중증형: 양대립유전자 OPA1 변이는 Behr 증후군(조기 발병, 중증 시력 장애, 운동실조, 경직)을 나타냅니다³⁾.

3. 원인 및 위험 요인

주요 원인 유전자

ADOA의 60% 이상은 OPA1 유전자 변이가 원인입니다⁶⁾. OPA1은 염색체 3q28-q29에 위치하며, 500개 이상의 병원성 변이가 확인되었습니다⁶⁾. 일본에서는 c.2708_2711 delTTAG가 고빈도 변이로 알려져 있습니다.

• 반수체 불충분: 대부분의 OPA1 변이는 번역의 조기 종결을 유발하여 OPA1 단백질 양이 부족해집니다⁶⁾.
• 불완전 침투: 진단, 예후 예측 및 유전 상담을 복잡하게 만듭니다⁶⁾.
• 새로운 돌연변이: 높은 비율로 발생하므로 가족력이 없어도 진단을 배제할 수 없습니다¹⁾.

OPA1 외의 원인 유전자

OPA1 음성인 경우 다른 유전자 돌연변이를 검색해야 합니다. 주요 원인 유전자는 다음과 같습니다.

유전자	관련 질환	비고
OPA1	ADOA (전형형, DOA 플러스)	전체의 60% 이상6)
AFG3L2	시신경 위축 12형 (OAT12), SCA28	유전성 시신경병증의 약 3%1)
OPA3	우성 시신경 위축 + 백내장·난청 (Costeff 증후군)	OMIM #258501
WFS1	Wolfram 증후군 유사	OMIM #222370, #614296
DNM1L	시신경 위축 5형 (OPA5)	미토콘드리아 분열 조절

Brodsky 등(2023)은 동아프리카(소말리)계 부녀에서 AFG3L2 유전자 c.1064C>T(p.Thr355Met) 돌연변이로 인한 시신경 위축 12형을 확인했습니다¹⁾. 2186명의 코호트 연구에서 유전성 시신경병증의 원인 유전자 상위 10위 안에 AFG3L2가 포함되었으며, 451명 중 14명(3%)을 차지했습니다.

유전 상담에 대하여

상염색체 우성 유전이므로 돌연변이를 가진 부모가 자녀에게 유전시킬 확률은 50%입니다. 그러나 불완전 침투로 인해 돌연변이를 물려받아도 발병하지 않을 수 있습니다. 가족력이 없어도 de novo 돌연변이로 인한 발병이 있습니다. 전문의 상담을 권장합니다.

Q OPA1 유전자 외에도 원인 유전자가 있습니까?

A

있습니다. AFG3L2, OPA3, WFS1, DNM1L(OPA5) 등 여러 유전자가 확인되었습니다. 특히 AFG3L2는 유전성 시신경병증의 약 3%를 차지하며¹⁾, OPA1이 음성인 경우 엑솜/게놈 시퀀싱을 통한 포괄적 검색이 중요합니다.

4. 진단 및 검사 방법

임상 진단

학령기에 발견되는 양안성 원인 불명의 시력 발달 장애가 있으면 본 질환을 의심합니다. 유사한 증상의 가족력이 중요한 단서이지만, 불완전 침투로 인해 가족력이 없을 수도 있습니다.

주요 검사

• Farnsworth-Munsell 100 hue 검사: 제3색각이상(청색맹) 축을 나타냅니다.
• 청-황 자동시야검사: 백색 자극의 일반 시야보다 민감도 저하를 더 잘 감지합니다²⁾.
• OCT: 이측 및 하측 사분면 우세한 RNFL 얇아짐을 평가합니다. 무증상 보인자에서도 OCT만으로 이상이 발견될 수 있습니다.

Tachibana 등(2025)의 56세 남성 증례에서 HFA 24-2 백색 자극 시야는 정상이었으나 청-황 시야에서 민감도 저하가 검출되었습니다²⁾. OCT에서 이측 RNFL 얇아짐, CFF는 30/31 Hz(정상 >39 Hz)로 감소를 보였습니다.

• OPA1 유전자 검사: 확진에 필요합니다. 외부 검사는 아직 보편화되지 않아 주요 기관에 위탁이 필요합니다.
• 엑솜/게놈 시퀀싱: OPA1 음성 예에서는 AFG3L2를 포함한 다른 유전자 검색이 중요합니다. 재분석을 통해 새로운 진단이 얻어질 수 있습니다¹⁾.
• 전기생리학적 검사: VEP(진폭 감소, 잠복기 연장), pERG(N95 감소), CFF 감소를 보입니다.
• OCTA: 황반 및 시신경유두 주변 신경혈관 변화 평가에 유용합니다.

감별 진단

질환	발병 양상	유전 양식	감별 포인트
LHON	급성~아급성	모계 유전	젊은 남성 호발, 중증
ADOA	완만·잠행성	상염색체 우성	소아기, 양안 대칭
녹내장	완만	다인자	안압 상승, 시신경 유두 함몰 확대
압박성 시신경병증	완만~아급성	비유전성	MRI에서 시교차부 병변

기타 감별: 중독성 시신경병증(에탐부톨 등), 영양 결핍성 시신경병증, 잠복 황반 이영양증, 원뿔세포 이영양증, 기능성 약시, 심인성 시각 장애.

5. 표준 치료법

확립된 효과적인 치료법은 없습니다. 저시력 관리와 환자 상담이 치료의 주축이 됩니다.

저시력 관리 및 정기 모니터링

• 정기 모니터링: 매년 1회 권장. 시력, 시야, 색각, 외안근, 청각 평가.
• 굴절 교정: 굴절 이상의 최적 교정 및 안경 순응도 관리.
• 시각 재활: 확대경, 텍스트 음성 변환 등 보조 기기 활용 ³⁾.

보조 보충제

산화 스트레스 감소를 위해 다음이 제안되었으나, 어느 것도 표준 치료로 확립되지 않았습니다.

• 이데베논: 코엔자임 Q10(CoQ10)의 합성 유사체. 전자 전달 사슬의 복합체 I을 우회하여 미토콘드리아 호흡을 개선합니다 ⁶⁾. OPA1 돌연변이 ADOA 환자에서 시력 안정화 및 회복 가능성을 높인다는 보고가 있습니다 ⁴⁾⁵⁾.
• CoQ10, 비타민 B12, C, 루테인: 항산화 보충제로 제안됨.

유전 상담

상염색체 우성 유전에 대한 설명과 이중 대립유전자 돌연변이로 인한 중증(Behr 증후군) 위험 정보 제공이 중요합니다 ³⁾.

예후

시력 저하는 일반적으로 서서히 진행되며, LHON에 비해 경미한 경과를 보입니다. 80% 이상의 환자가 교정 시력 0.1 이상을 유지하지만, 교정 시력 0.1 이하로 떨어지는 경우도 있습니다. 발병이 서서히 진행되어 자각이 늦어지고, 검진에서 우연히 발견되기도 합니다. 확립된 치료법이 없으므로 정기적인 모니터링과 저시력 관리를 통한 장기 관리가 중요합니다.

치료 시 주의사항

확립된 효과적인 치료법이 없으므로, 표준 치료를 주장하는 근거 불명의 요법에 주의가 필요합니다. 이데베논 등의 보충제는 시력 안정화 가능성을 보여주는 보고가 있지만 ⁴⁾⁵⁾, 유효성을 확정하는 증거는 불충분합니다. 치료 방침은 전문의와 충분히 상담하여 결정합니다.

Q ADOA에 효과적인 치료법이 있습니까?

A

현재 확립된 효과적인 치료법은 없습니다. 저시력 관리가 치료의 주축입니다. 이데베논은 시력 안정화 및 회복 가능성을 보여주는 보고가 있지만⁴⁾⁵⁾, 표준 치료로 확립되지는 않았습니다. 연구 단계의 치료 접근법에 대해서는 [“최신 연구와 향후 전망” 항목](#7-최신의 연구와 향후 전망연구 단계의 보고)을 참조하십시오.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

OPA1 단백질의 기능

OPA1은 미토콘드리아 내막에 존재하는 다이내민 관련 GTPase입니다. 핵에서 합성된 후 미토콘드리아로 운반되어 다음과 같은 기능을 수행합니다⁶⁾.

• 내막 융합: 미토콘드리아 네트워크 유지
• 크리스타 구조 유지: 호흡 사슬 복합체 안정화
• 전자 전달 복합체 구성: 산화적 인산화 효율화
• Ca²⁺ 항상성 조절
• 세포자멸사 억제

발병 기전

주요 병태 기전은 반수체 불충분입니다. 대부분의 OPA1 돌연변이는 번역의 조기 종결을 유발하여 OPA1 단백질 양이 부족해집니다⁶⁾.

OPA1 단백질 감소 → 미토콘드리아 단편화 증가 및 재활용 항진³⁾ → 미토콘드리아 대사 이상 및 산화적 인산화 장애 → 활성산소종(ROS) 상승 → RGC의 세포자멸사.

주로 유두황반섬유다발의 RGC가 변성되어 측두 시신경 위축으로 나타납니다.

AFG3L2의 기능

AFG3L2는 미토콘드리아 기질 AAA 메탈로프로테아제(m-AAA)의 서브유닛을 코딩합니다¹⁾. SPG7(paraplegin)과 복합체를 형성하여 미토콘드리아 단백질의 가공, 성숙, 품질 관리를 ATP 의존적으로 수행합니다. 돌연변이는 OPA1과 유사하게 RGC 변성을 유발합니다¹⁾.

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7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주세요

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

ASO 요법

표적: OPA1 pre-mRNA의 NMD(넌센스 매개 분해) 유도 엑손.

기전: NMD를 유도하는 엑손의 포함을 억제하여 돌연변이 비의존적 접근법으로 야생형 OPA1 번역을 강화 ⁶⁾.

현황: 3개의 ADOA 환자 유래 세포주에서 OPA1 단백질 증가 및 미토콘드리아 생체에너지 개선 확인 ⁶⁾. 유리체내 주사를 통한 정기적 반복 투여가 필요하며, 안내염 및 만성 포도막염 위험이 과제입니다.

유전자 치료

마우스 모델: OPA1 유전자 치료가 DOA 마우스 모델에서 RGC 소실을 예방 ⁷⁾.

아이소폼 최적화: 최적화된 OPA1 아이소폼 1 및 7이 미토콘드리아 기능 장애 모델에서 치료 효과를 나타냄 ⁸⁾.

현황: 전임상 단계.

유전자 편집

CRISPR-Cas9: iPSC에서 OPA1 c.1334G>A: p.R445H 돌연변이 교정이 미토콘드리아 항상성을 회복 ⁹⁾.

트랜스스플라이싱: mRNA 수준에서 병원성 돌연변이를 교정하는 접근법도 연구 중 ⁶⁾.

줄기세포: iPSC 유래 RGC를 이용한 시신경 재생이 전임상 연구에서 검토 중입니다⁶⁾.

엑솜 시퀀싱의 반복적 재분석도 진단상 중요한 진전입니다. 유전학적 지식의 확장에 따라 이전 검사에서 음성이었던 데이터에서 새로운 진단이 얻어질 수 있습니다¹⁾.

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8. 참고문헌

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