ضمور العصب البصري السائد الجسدي (ADOA)

نقاط رئيسية في لمحة

ملخص المرض

• ADOA هو أكثر اعتلال العصب البصري الوراثي شيوعًا، ويقدر معدل انتشاره بـ 1:12,000 إلى 1:50,000.
• أكثر من 60% من الحالات ناتجة عن طفرات في جين OPA1 (الكروموسوم 3q28-q29)، وتم تحديد أكثر من 500 طفرة ممرضة.
• غالبًا ما يبدأ المرض في مرحلة الطفولة حتى العشرينات، ولكن بسبب التقدم البطيء، قد يتأخر الإدراك.
• النتائج النموذجية هي شحوب القرص البصري الإسفيني الشكل الذي يتركز في الجانب الصدغي، وانخفاض الحساسية في اختبار المجال البصري الأزرق-على-الأصفر.
• لا يوجد علاج فعال مثبت، وتشمل الرعاية الأساسية رعاية ضعف البصر والاستشارة الوراثية.
• تتراوح نسبة الاختراق بين 43% و100% حسب العائلة، وهناك حالات تحافظ على وظيفة بصرية جيدة حتى منتصف العمر.
• العلاج الجيني والعلاج بالأليغنوكليوتيدات المضادة للاتجاه (ASO) في مرحلة الدراسات قبل السريرية.

1. ما هو الضمور البصري السائد الجسدي؟

الضمور البصري السائد الجسدي (Autosomal Dominant Optic Atrophy; ADOA) هو اعتلال عصبي بصري وراثي يتميز بضمور بصري تقدمي ثنائي. رقم OMIM هو 165500. وهو أكثر الاعتلالات العصبية البصرية الوراثية شيوعًا، ويقدر معدل الانتشار بـ 1:12,000 إلى 1:50,000 ²⁾.

تنقسم الاعتلالات العصبية البصرية الوراثية بشكل كبير إلى ADOA (الجينات النووية، وراثة مندلية) واعتلال ليبر العصبي البصري الوراثي (LHON) (طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا، وراثة أمومية). يشمل ضمور العصب البصري المتنحي الجسدي متلازمة ولفرام. يشترك كل من ADOA وLHON في نفس الآلية المرضية لتنكس الخلايا العقدية الشبكية (RGC) بسبب خلل وظيفي في الميتوكوندريا، لكن الصور السريرية والأسباب الوراثية مختلفة ⁶⁾.

Q ما مدى شيوع الضمور البصري السائد الجسدي؟

A

يقدر معدل الانتشار بـ 1:12,000 إلى 1:50,000، وهو الأكثر شيوعًا بين الاعتلالات العصبية البصرية الوراثية ²⁾. تم الإبلاغ عن معدل انتشار إجمالي للاعتلالات العصبية البصرية الوراثية في المملكة المتحدة بحوالي 1:25,000 ⁶⁾.

2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية

صورة قاع العين للضمور البصري السائد الجسدي

Murati Calderon RA, et al. Clinical and Genetic Findings in an Autosomal Dominant Optic Atrophy-Compatible Phenotype Harboring an OPA1 Variant: A Case Report. Cureus. 2025. Figure 1. PMCID: PMC12659938. License: CC BY.

صور قاع العين الملونة للعين اليمنى (A) واليسرى (B) عند الزيارة الأولى، تظهر شحوبًا خفيفًا في القرص البصري الصدغي (أسهم حمراء) وتوسعًا في حفرة القرص البصري في كلتا العينين. يتوافق هذا مع شحوب القرص البصري الذي تمت مناقشته في القسم “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”.

الأعراض الذاتية

تبدأ الحالة عادةً في العقد الأول أو الثاني من العمر. نظرًا للتقدم البطيء، لا يستطيع العديد من المرضى تحديد وقت البداية بدقة.

• انخفاض الرؤية: مسار ثنائي الجانب ومتناظر وبطيء وخفي.
• اكتشاف الحالة: غالبًا ما يتم اكتشافها في سن المدرسة كاضطراب في تطور الرؤية الثنائية. قد تكون الأعراض الذاتية قليلة، وقد يتم اكتشافها بالصدفة أثناء الفحص.
• مستوى الرؤية: يحافظ أكثر من 80% من المرضى على رؤية 20/200 (0.1) أو أفضل، ولكن في بعض الحالات تكون حدة الرؤية المصححة 0.1 أو أقل.
• النفاذية: تتراوح بين 43% و100% حسب العائلة ²⁾. في بعض الحالات، يتم الحفاظ على وظيفة بصرية جيدة نسبيًا (أفضل حدة رؤية مصححة 0.6-1.0) حتى منتصف العمر ²⁾.
• لا فرق بين الجنسين: لا يوجد اختلاف في حدوث الحالة بين الذكور والإناث.

Q هل من الممكن أن يكون ADOA موجودًا حتى مع رؤية جيدة؟

A

نعم. في تقرير Tachibana وآخرين (2025)، تم تحديد طفرة جديدة في OPA1 في حالة حافظت على أفضل حدة رؤية مصححة 0.8/0.6 في سن 56 ²⁾. تتراوح النفاذية بين 43% و100%، وقد يتم اكتشاف تشوهات فقط بواسطة OCT في الناقلين بدون أعراض.

النتائج السريرية

النتائج الرئيسية الثلاثة هي قرص العصب البصري ورؤية الألوان ومجال الرؤية.

• قرص العصب البصري: شحوب إسفيني الشكل (شحوب صدغي) نموذجي، مع ضمور منتشر أيضًا.
• شذوذ رؤية الألوان: قد يظهر عمى الألوان الثلاثي المكتسب (tritanopia).
• عيب المجال البصري: الورم العتمي المركزي، الورم العتمي الحليمي المركزي، والورم العتمي المجاور للمركز هي الأكثر شيوعًا. بعض الحالات قد لا تظهر أي تشوهات تقريبًا.
• مجال الرؤية الأزرق على الأصفر: يكتشف انخفاض الحساسية بسهولة أكبر من المجال الآلي بالتحفيز الأبيض العادي ²⁾.
• التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): ترقق الطبقات الداخلية للشبكية، خاصة في الحزمة الحليمية البقعية. ترقق الجزء الصدغي من طبقة الألياف العصبية الشبكية (RNFL) هو سمة مميزة. قد يُلاحظ وذمة بقعية ميكروكيسية (MME).
• الفيزيولوجيا الكهربية: يُظهر VEP انخفاضًا في السعة وزيادة في زمن الكمون. يُلاحظ انخفاض في مكون N95 في مخطط كهربية الشبكية النمطي (pERG).

يوجد لـ ADOA نمط ظاهري DOA plus يرافقه تشوهات جهازية غير ضمور العصب البصري. 20-30% من المرضى يعانون من مضاعفات مثل فقدان السمع، الاعتلال العصبي المحيطي، الاعتلال العضلي، الرنح، وشلل العين الخارجي المزمن التدريجي (CPEO) ³⁾.

النمط النموذجي (DOA)

الأعراض: تدهور بصري تدريجي بطيء في كلتا العينين.

علامات القرص البصري: الشحوب الإسفيني الصدغي هو العلامة المركزية.

الأعراض الجهازية: ضمور العصب البصري فقط.

حدة البصر: أكثر من 80% يحافظون على حدة بصر ≥ 0.1.

DOA بلس

التكرار: يظهر في 20-30% من المرضى ³⁾.

المضاعفات: فقدان السمع، الاعتلال العصبي المحيطي، الاعتلال العضلي، الرنح، CPEO، وغيرها.

النمط الشديد: تؤدي طفرات OPA1 ثنائية الأليل إلى متلازمة بيهر (بداية مبكرة، ضعف بصري شديد، رنح، تشنجات) ³⁾.

3. الأسباب وعوامل الخطر

الجين المسبب الرئيسي

أكثر من 60% من حالات ADOA ناتجة عن طفرات في جين OPA1 ⁶⁾. يقع OPA1 على الكروموسوم 3q28-q29، وتم تحديد أكثر من 500 طفرة ممرضة ⁶⁾. في اليابان، تُعرف طفرة c.2708_2711 delTTAG كطفرة عالية التكرار.

• نقص الكفاءة: معظم طفرات OPA1 تسبب توقفًا مبكرًا للترجمة، مما يؤدي إلى نقص كمية بروتين OPA1 ⁶⁾.
• اختراق غير كامل: يعقد التشخيص والتنبؤ بالمآل والاستشارة الوراثية ⁶⁾.
• طفرة جديدة (de novo): تحدث بمعدل مرتفع، لذا لا يمكن استبعاد التشخيص حتى في غياب التاريخ العائلي ¹⁾.

جينات مسببة أخرى غير OPA1

في الحالات السلبية لـ OPA1، يجب البحث عن طفرات جينية أخرى. فيما يلي الجينات المسببة الرئيسية.

الجين	المرض المرتبط	ملاحظات
OPA1	ADOA (النمط النموذجي / DOA بلس)	أكثر من 60% من الحالات 6)
AFG3L2	ضمور العصب البصري من النوع 12 (OAT12)، SCA28	حوالي 3% من حالات الاعتلال العصبي البصري الوراثي 1)
OPA3	ضمور العصب البصري السائد مع إعتام عدسة العين / فقدان السمع (متلازمة كوستيف)	OMIM #258501
WFS1	متلازمة ولفرام الشبيهة	OMIM #222370, #614296
DNM1L	ضمور العصب البصري من النوع 5 (OPA5)	التحكم في انقسام الميتوكوندريا

حدد Brodsky وآخرون (2023) ضمور العصب البصري من النوع 12 الناجم عن طفرة c.1064C>T (p.Thr355Met) في جين AFG3L2 لدى أب وابنته من أصل شرق أفريقي (صومالي)¹⁾. في دراسة جماعية شملت 2186 حالة، كان AFG3L2 ضمن أفضل 10 جينات مسببة لاعتلال العصب البصري الوراثي، وشكل 14 من 451 حالة (3%).

حول الاستشارة الوراثية

نظرًا لأن الوراثة هي صبغية جسدية سائدة، فإن احتمال انتقال الطفرة من الوالد إلى الطفل هو 50%. ومع ذلك، نظرًا لضعف النفاذية، قد لا تظهر الأعراض حتى مع وراثة الطفرة. يمكن أن يحدث المرض أيضًا بسبب طفرات جديدة حتى بدون تاريخ عائلي. يُوصى باستشارة أخصائي.

Q هل هناك جينات مسببة أخرى غير OPA1؟

A

نعم. تم تحديد عدة جينات مثل AFG3L2 وOPA3 وWFS1 وDNM1L (OPA5). على وجه الخصوص، يشكل AFG3L2 حوالي 3% من حالات اعتلال العصب البصري الوراثي¹⁾، وعندما تكون نتيجة OPA1 سلبية، يكون البحث الشامل باستخدام تسلسل الإكسوم أو الجينوم مهمًا.

4. التشخيص وطرق الفحص

التشخيص السريري

إذا تم اكتشاف ضعف بصري ثنائي غير مفسر في سن المدرسة، يجب الاشتباه في هذا المرض. التاريخ العائلي لأعراض مماثلة هو دليل مهم، ولكن قد لا يكون هناك تاريخ عائلي بسبب ضعف النفاذية.

الفحوصات الرئيسية

• اختبار Farnsworth-Munsell 100 hue: يُظهر محورًا لشذوذ رؤية الألوان من النوع الثالث (tritanopia).
• اختبار المجال البصري الآلي الأزرق على الأصفر: يكتشف انخفاض الحساسية بسهولة أكبر من المجال البصري العادي للتحفيز الأبيض²⁾.
• OCT: يُقيّم ترقق RNFL السائد في الربعين الصدغي والسفلي. قد يُكتشف الشذوذ بواسطة OCT فقط حتى في الناقلين غير المصحوبين بأعراض.

في حالة رجل يبلغ من العمر 56 عامًا من Tachibana وآخرين (2025)، كان مجال الرؤية HFA 24-2 بالتحفيز الأبيض طبيعيًا، لكن المجال البصري الأزرق على الأصفر كشف عن انخفاض الحساسية²⁾. أظهر OCT ترقق RNFL الصدغي، وانخفاض CFF إلى 30/31 هرتز (الطبيعي >39 هرتز).

• اختبار جين OPA1: ضروري للتشخيص النهائي. الاختبارات الخارجية ليست منتشرة بعد، ويجب الإحالة إلى المراكز الرئيسية.
• تسلسل الإكسوم/الجينوم: في الحالات السلبية لـ OPA1، من المهم البحث عن جينات أخرى بما في ذلك AFG3L2. قد يؤدي إعادة التحليل إلى تشخيص جديد¹⁾.
• الاختبارات الفيزيولوجية الكهربائية: VEP (انخفاض السعة، تأخر الكمون)، pERG (انخفاض N95)، وانخفاض CFF.
• OCTA: مفيد لتقييم التغيرات الوعائية العصبية في البقعة وحول القرص.

التشخيص التفريقي

المرض	نمط البداية	نمط الوراثة	نقاط التمايز
LHON	حاد إلى تحت حاد	وراثة أمومية	شائع لدى الذكور الشباب، شديد
ADOA	بطيء وكامن	جسمي سائد	الطفولة، ثنائي ومتناظر
الزرق	بطيء	متعدد العوامل	ارتفاع ضغط العين، توسع حفرة العصب البصري
اعتلال العصب البصري الانضغاطي	بطيء إلى تحت الحاد	غير وراثي	آفة التصالب البصري في التصوير بالرنين المغناطيسي

تشخيصات تفريقية أخرى: الاعتلال العصبي البصري السام (مثل إيثامبوتول)، الاعتلال العصبي البصري الناتج عن نقص التغذية، الحثل البقعي الخفي، الحثل المخروطي، الغمش الوظيفي، الاضطراب البصري النفسي.

5. العلاج القياسي

لا يوجد علاج فعال مثبت. الرعاية البصرية المنخفضة واستشارة المرضى هما أساس العلاج.

رعاية ضعف البصر والمراقبة الدورية

• المراقبة الدورية: يُوصى بها مرة واحدة سنويًا. يتم تقييم حدة البصر، مجال الرؤية، رؤية الألوان، العضلات الخارجية للعين، والسمع.
• تصحيح الانكسار: التصحيح الأمثل للأخطاء الانكسارية وإدارة الامتثال للنظارات.
• إعادة التأهيل البصري: استخدام الأجهزة المساعدة مثل المكبرات وتقنيات تحويل النص إلى كلام ³⁾.

المكملات الغذائية المساعدة

لتقليل الإجهاد التأكسدي، تم اقتراح ما يلي، لكن لم يتم إثبات أي منها كعلاج قياسي.

• إيديبينون: نظير اصطناعي للإنزيم المساعد Q10 (CoQ10). يحسن التنفس الميتوكوندريالي بتجاوز المركب I لسلسلة نقل الإلكترون ⁶⁾. هناك تقارير تشير إلى إمكانية تثبيت أو تحسين الرؤية لدى مرضى ADOA مع طفرة OPA1 ⁴⁾⁵⁾.
• CoQ10، فيتامين B12، C، اللوتين: تم اقتراحها كمكملات مضادة للأكسدة.

الاستشارة الوراثية

من المهم شرح أن الوراثة هي صبغية جسدية سائدة، وتقديم معلومات عن خطر الشدة بسبب الطفرات ثنائية الأليل (متلازمة بهر) ³⁾.

الإنذار

يتطور فقدان البصر عادة ببطء، ويكون مساره أكثر اعتدالًا مقارنة باعتلال العصب البصري الوراثي ليبر (LHON). يحافظ أكثر من 80% من المرضى على حدة بصر مصححة تبلغ 0.1 أو أفضل، لكن هناك حالات تنخفض فيها حدة البصر المصححة إلى 0.1 أو أقل. نظرًا لأن البداية بطيئة، قد يتأخر الوعي، ويتم اكتشافه أحيانًا بالصدفة أثناء الفحوصات. نظرًا لعدم وجود علاج مثبت، فإن المراقبة المنتظمة ورعاية ضعف البصر على المدى الطويل مهمة.

ملاحظات حول العلاج

نظرًا لعدم وجود علاج فعال مثبت، يجب الحذر من العلاجات غير المثبتة التي تدعي أنها علاج قياسي. على الرغم من وجود تقارير تشير إلى إمكانية تثبيت الرؤية باستخدام مكملات مثل إيديبينون ⁴⁾⁵⁾، إلا أن الأدلة غير كافية لتأكيد الفعالية. يجب اتخاذ قرارات العلاج بالتشاور الكامل مع أخصائي.

Q هل يوجد علاج فعال لـ ADOA؟

A

لا يوجد علاج فعال مثبت حتى الآن. الرعاية البصرية المنخفضة هي أساس العلاج. هناك تقارير تشير إلى أن الإيديبينون قد يحقق استقرارًا أو تحسنًا في الرؤية ⁴⁾⁵⁾، لكنه لم يثبت كعلاج قياسي. بالنسبة للنهج العلاجية قيد البحث، انظر قسم “أحدث الأبحاث والآفاق المستقبلية”.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

وظيفة بروتين OPA1

OPA1 هو بروتين GTPase مرتبط بالدينامين موجود في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا. يتم تصنيعه في النواة ثم نقله إلى الميتوكوندريا، حيث يؤدي الوظائف التالية ⁶⁾.

• اندماج الغشاء الداخلي: الحفاظ على شبكة الميتوكوندريا
• الحفاظ على بنية الكرستا: تثبيت معقدات سلسلة التنفس
• تكوين معقدات نقل الإلكترون: تحسين كفاءة الفسفرة التأكسدية
• تنظيم توازن أيونات الكالسيوم (Ca²⁺)
• تثبيط موت الخلايا المبرمج (الأبابتويس)

آلية الحدوث

الآلية المرضية الرئيسية هي نقص الكفاءة (haploinsufficiency). معظم طفرات OPA1 تؤدي إلى إنهاء مبكر للترجمة، مما يسبب نقصًا في كمية بروتين OPA1 ⁶⁾.

انخفاض بروتين OPA1 → زيادة تجزؤ الميتوكوندريا وزيادة إعادة التدوير ³⁾ → اضطراب أيض الميتوكوندريا وخلل في الفسفرة التأكسدية → ارتفاع أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) → موت الخلايا المبرمج للخلايا العقدية الشبكية (RGC).

تتحلل الخلايا العقدية الشبكية في الحزمة الحليمية البقعية بشكل رئيسي، مما يظهر كضمور العصب البصري الصدغي.

وظيفة AFG3L2

يشفر AFG3L2 الوحدة الفرعية لبروتياز الميتوكوندريا من نوع AAA (m-AAA) في المطرس ¹⁾. يشكل معقدًا مع SPG7 (paraplegin) ويقوم بمعالجة ونضج ومراقبة جودة بروتينات الميتوكوندريا بطريقة تعتمد على ATP. تؤدي الطفرات إلى تنكس الخلايا العقدية الشبكية مثل OPA1 ¹⁾.

---

7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)

للمرضى: يرجى القراءة

المحتوى التالي لا يزال في مرحلة البحث أو التجارب السريرية، وليس علاجًا قياسيًا متاحًا في المستشفيات العامة. إنها معلومات مرجعية للمتخصصين حول التطورات الطبية المستقبلية.

علاج ASO

الهدف: إكسون تحفيز تحلل الـ NMD (التحلل المعتمد على الهراء) لـ pre-mRNA الخاص بـ OPA1.

الآلية: تثبيط إدراج الإكسون الذي يحفز NMD، مما يعزز ترجمة OPA1 من النوع البري بطريقة غير معتمدة على الطفرة ⁶⁾.

الوضع الحالي: تم تأكيد زيادة إنتاج بروتين OPA1 وتحسين الطاقة الحيوية للميتوكوندريا في ثلاث سلالات خلايا مشتقة من مرضى ADOA ⁶⁾. يتطلب الحقن الزجاجي المتكرر، مع مخاطر التهاب باطن العين والتهاب العنبية المزمن كتحديات.

العلاج الجيني

نموذج الفأر: العلاج الجيني لـ OPA1 يمنع فقدان الخلايا العقدية الشبكية في نموذج فأر DOA ⁷⁾.

تحسين الأشكال الإسوية: الأشكال الإسوية المحسنة 1 و7 من OPA1 تظهر تأثيرًا علاجيًا في نماذج خلل وظيفة الميتوكوندريا ⁸⁾.

الوضع الحالي: مرحلة ما قبل السريرية.

تحرير الجينات

CRISPR-Cas9: تصحيح طفرة OPA1 c.1334G>A: p.R445H في الخلايا الجذعية المحفزة يستعيد توازن الميتوكوندريا ⁹⁾.

الربط العابر: يتم أيضًا دراسة نهج تصحيح الطفرات المسببة للأمراض على مستوى mRNA ⁶⁾.

الخلايا الجذعية: يتم دراسة تجديد العصب البصري باستخدام خلايا RGC المشتقة من iPSC في الدراسات قبل السريرية ⁶⁾.

إعادة التحليل المتكرر لتسلسل الإكسوم هو أيضًا تقدم تشخيصي مهم. مع توسع المعرفة الوراثية، قد يتم الحصول على تشخيصات جديدة من بيانات كانت سلبية في الفحوصات السابقة ¹⁾.

---

8. المراجع

1. Brodsky MC, Olson RJ, Asumda FZ, et al. Identification of AFG3L2 dominant optic atrophy following reanalysis of clinical exome sequencing. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;30:101825.
2. Tachibana M, Hayashi T, Igawa Y, et al. Case of autosomal dominant optic atrophy with relatively good visual function. BMC Ophthalmol. 2025;25:443.
3. Al Othman B, Ong JE, Dumitrescu AV. Biallelic Optic Atrophy 1 (OPA1) Related Disorder—Case Report and Literature Review. Genes. 2022;13:1005.
4. Barboni P, Valentino ML, La Morgia C, et al. Idebenone treatment in patients with OPA1-mutant dominant optic atrophy. Brain. 2013;136:e231.
5. Romagnoli M, La Morgia C, Carbonelli M, et al. Idebenone increases chance of stabilization/recovery of visual acuity in OPA1-dominant optic atrophy. Ann Clin Transl Neurol. 2020;7:590-4.
6. Wong DCS, Makam R, Yu-Wai-Man P. Advanced therapies for inherited optic neuropathies. Eye. 2026;40:177-84.
7. Sarzi E, Seveno M, Piro-Mégy C, et al. OPA1 gene therapy prevents retinal ganglion cell loss in a Dominant Optic Atrophy mouse model. Sci Rep. 2018;8:2468.
8. Maloney DM, Chadderton N, Millington-Ward S, et al. Optimized OPA1 isoforms 1 and 7 provide therapeutic benefit in models of mitochondrial dysfunction. Front Neurosci. 2020;14:571479.
9. Sladen PE, Perdigão PRL, Salsbury G, et al. CRISPR-Cas9 correction of OPA1 c.1334G>A: p.R445H restores mitochondrial homeostasis in dominant optic atrophy patient-derived iPSCs. Mol Ther Nucleic Acids. 2021;26:432-43.