Atrofi Saraf Optik Dominan Autosomal (ADOA)

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Penyakit

• ADOA adalah neuropati optik herediter yang paling umum, dengan perkiraan prevalensi 1:12.000 hingga 1:50.000.
• Lebih dari 60% penyebab adalah mutasi gen OPA1 (kromosom 3q28-q29), dan lebih dari 500 mutasi patogen telah diidentifikasi.
• Sering timbul pada masa kanak-kanak hingga usia 20-an, tetapi karena progresi lambat, kesadaran sering terlambat.
• Temuan khas adalah pucat diskus optikus berbentuk baji yang berpusat di sisi temporal, dan penurunan sensitivitas pada tes lapang pandang blue-on-yellow.
• Tidak ada terapi efektif yang mapan, dan perawatan utama adalah perawatan low vision serta konseling genetik.
• Penetrasi bervariasi antara 43-100% tergantung keluarga, dan beberapa kasus mempertahankan fungsi visual yang baik hingga usia paruh baya.
• Terapi gen dan terapi antisense oligonucleotide (ASO) berada pada tahap studi praklinis.

1. Apa itu Atrofi Optik Dominan Autosomal?

Atrofi Optik Dominan Autosomal (Autosomal Dominant Optic Atrophy; ADOA) adalah neuropati optik herediter yang ditandai dengan atrofi optik progresif bilateral. Nomor OMIM adalah 165500. Ini adalah neuropati optik herediter yang paling sering, dengan perkiraan prevalensi 1:12.000 hingga 1:50.000 ²⁾.

Neuropati optik herediter secara luas dibagi menjadi ADOA (gen inti, pewarisan Mendel) dan Neuropati Optik Herediter Leber (LHON) (mutasi DNA mitokondria, pewarisan maternal). Atrofi optik resesif autosomal termasuk sindrom Wolfram. ADOA dan LHON sama-sama memiliki patologi degenerasi sel ganglion retina (RGC) akibat disfungsi mitokondria, tetapi gambaran klinis dan penyebab genetiknya berbeda ⁶⁾.

Q Seberapa sering Atrofi Optik Dominan Autosomal terjadi?

A

Prevalensi diperkirakan 1:12.000 hingga 1:50.000, dan ini adalah yang paling sering di antara neuropati optik herediter ²⁾. Prevalensi keseluruhan neuropati optik herediter di Inggris dilaporkan sekitar 1:25.000 ⁶⁾.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Foto fundus Atrofi Optik Dominan Autosomal

Murati Calderon RA, et al. Clinical and Genetic Findings in an Autosomal Dominant Optic Atrophy-Compatible Phenotype Harboring an OPA1 Variant: A Case Report. Cureus. 2025. Figure 1. PMCID: PMC12659938. License: CC BY.

Foto fundus warna mata kanan (A) dan kiri (B) pada kunjungan pertama, menunjukkan pucat diskus optikus temporal ringan (panah merah) dan perluasan cekungan diskus optikus pada kedua mata. Ini sesuai dengan pucat diskus optikus yang dibahas di bagian “2. Gejala Utama dan Temuan Klinis”.

Gejala Subjektif

Onset tipikal terjadi pada dekade pertama hingga kedua kehidupan. Karena perjalanannya lambat, banyak pasien tidak dapat menentukan waktu onset secara tepat.

• Penurunan penglihatan: Perjalanan bilateral, simetris, lambat, dan tersembunyi.
• Saat ditemukan: Sering ditemukan pada usia sekolah sebagai gangguan perkembangan penglihatan binokular. Gejala subjektif sedikit, dan kadang ditemukan secara tidak sengaja saat pemeriksaan.
• Tingkat penglihatan: Lebih dari 80% pasien mempertahankan penglihatan 20/200 (0,1) atau lebih, tetapi beberapa kasus memiliki ketajaman penglihatan terkoreksi 0,1 atau kurang.
• Penetrasi: Bervariasi antara 43–100% tergantung keluarga ²⁾. Beberapa kasus mempertahankan fungsi visual yang relatif baik (ketajaman penglihatan terkoreksi terbaik 0,6–1,0) hingga usia paruh baya ²⁾.
• Tidak ada perbedaan jenis kelamin: Tidak ada perbedaan dalam kejadian antara pria dan wanita.

Q Apakah ADOA mungkin terjadi meskipun penglihatan baik?

A

Ya. Dalam laporan Tachibana dkk. (2025), mutasi baru pada OPA1 diidentifikasi pada kasus yang mempertahankan ketajaman penglihatan terkoreksi terbaik 0,8/0,6 pada usia 56 tahun ²⁾. Penetrasi berkisar antara 43–100%, dan kelainan hanya dapat dideteksi dengan OCT pada pembawa tanpa gejala.

Temuan Klinis

Tiga temuan utama adalah papil saraf optik, penglihatan warna, dan lapang pandang.

• Papil saraf optik: Pucat berbentuk baji (pucat temporal) adalah tipikal, dengan atrofi difus juga terlihat.
• Kelainan penglihatan warna: Dapat menunjukkan trianopia didapat.
• Defek lapang pandang: Skotoma sentral, skotoma papilosentral, dan skotoma parasentral adalah yang paling umum. Beberapa kasus hampir tidak menunjukkan kelainan.
• Lapang pandang biru-kuning: Mendeteksi penurunan sensitivitas lebih mudah daripada lapang pandang otomatis stimulus putih biasa ²⁾.
• Optical Coherence Tomography (OCT): Penipisan lapisan retina bagian dalam, terutama pada berkas papilomakular. Penipisan temporal lapisan serabut saraf retina (RNFL) adalah karakteristik. Edema makula mikrokistik (MME) dapat diamati.
• Elektrofisiologi: VEP menunjukkan penurunan amplitudo dan pemanjangan latensi. Pada pattern electroretinogram (pERG), terlihat penurunan komponen N95.

ADOA memiliki fenotipe DOA plus yang disertai kelainan sistemik selain atrofi saraf optik. 20-30% pasien mengalami komplikasi seperti gangguan pendengaran, neuropati perifer, miopati, ataksia, dan oftalmoplegia eksternal progresif kronis (CPEO) ³⁾.

Tipe tipikal (DOA)

Gejala: Penurunan visus bilateral progresif lambat.

Temuan papil: Pucat berbentuk baji temporal merupakan temuan sentral.

Gejala sistemik: Hanya atrofi saraf optik.

Visus: Lebih dari 80% mempertahankan visus ≥ 0,1.

DOA plus

Frekuensi: Muncul pada 20-30% pasien ³⁾.

Komplikasi: Gangguan pendengaran, neuropati perifer, miopati, ataksia, CPEO, dll.

Tipe berat: Mutasi OPA1 bialelik menyebabkan sindrom Behr (onset dini, gangguan visus berat, ataksia, kejang) ³⁾.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Gen penyebab utama

Lebih dari 60% kasus ADOA disebabkan oleh mutasi gen OPA1 ⁶⁾. OPA1 terletak pada kromosom 3q28-q29, dan lebih dari 500 mutasi patogenik telah diidentifikasi ⁶⁾. Di Jepang, mutasi c.2708_2711 delTTAG dikenal sebagai mutasi frekuensi tinggi.

• Haploinsufisiensi: Sebagian besar mutasi OPA1 menyebabkan terminasi translasi dini, mengakibatkan kekurangan jumlah protein OPA1 ⁶⁾.
• Penetrasi tidak lengkap: Memperumit diagnosis, prediksi prognosis, dan konseling genetik ⁶⁾.
• Mutasi de novo: Terjadi dengan frekuensi tinggi, sehingga diagnosis tidak dapat dikesampingkan meskipun tanpa riwayat keluarga ¹⁾.

Gen penyebab selain OPA1

Pada kasus negatif OPA1, perlu dicari mutasi gen lain. Berikut adalah gen penyebab utama.

Gen	Penyakit terkait	Catatan
OPA1	ADOA (tipe tipikal / DOA plus)	Lebih dari 60% dari total 6)
AFG3L2	Atrofi optik tipe 12 (OAT12), SCA28	Sekitar 3% dari neuropati optik herediter 1)
OPA3	Atrofi optik dominan dengan katarak / gangguan pendengaran (sindrom Costeff)	OMIM #258501
WFS1	Mirip sindrom Wolfram	OMIM #222370, #614296
DNM1L	Atrofi saraf optik tipe 5 (OPA5)	Kontrol pembelahan mitokondria

Brodsky dkk. (2023) mengidentifikasi atrofi saraf optik tipe 12 akibat mutasi c.1064C>T (p.Thr355Met) pada gen AFG3L2 pada seorang ayah dan anak perempuan keturunan Afrika Timur (Somalia)¹⁾. Dalam studi kohort 2186 kasus, AFG3L2 termasuk dalam 10 gen penyebab neuropati optik herediter teratas, mencakup 14 dari 451 kasus (3%).

Tentang konseling genetik

Karena pewarisan autosomal dominan, probabilitas pewarisan mutasi dari orang tua ke anak adalah 50%. Namun, karena penetrasi tidak lengkap, gejala mungkin tidak muncul meskipun mutasi diwariskan. Penyakit juga dapat terjadi karena mutasi de novo tanpa riwayat keluarga. Disarankan berkonsultasi dengan spesialis.

Q Apakah ada gen penyebab lain selain OPA1?

A

Ya. Beberapa gen telah diidentifikasi seperti AFG3L2, OPA3, WFS1, dan DNM1L (OPA5). Khususnya, AFG3L2 mencakup sekitar 3% kasus neuropati optik herediter¹⁾, dan jika OPA1 negatif, pencarian komprehensif dengan sekuensing eksom/genom sangat penting.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis Klinis

Jika ditemukan gangguan penglihatan bilateral yang tidak dapat dijelaskan pada usia sekolah, curigai penyakit ini. Riwayat keluarga dengan gejala serupa adalah petunjuk penting, tetapi mungkin tidak ada riwayat keluarga karena penetrasi tidak lengkap.

Pemeriksaan Utama

• Tes Farnsworth-Munsell 100 hue: Menunjukkan sumbu tritanopia.
• Tes lapang pandang otomatis blue-on-yellow: Mendeteksi penurunan sensitivitas lebih mudah daripada lapang pandang normal stimulus putih²⁾.
• OCT: Menilai penipisan RNFL dominan di kuadran temporal dan inferior. Bahkan pada pembawa tanpa gejala, kelainan dapat terdeteksi hanya dengan OCT.

Pada kasus pria 56 tahun oleh Tachibana dkk. (2025), lapang pandang HFA 24-2 stimulus putih normal, tetapi lapang pandang blue-on-yellow mendeteksi penurunan sensitivitas²⁾. OCT menunjukkan penipisan RNFL temporal, CFF menurun menjadi 30/31 Hz (normal >39 Hz).

• Tes gen OPA1: Diperlukan untuk diagnosis pasti. Tes dari luar belum tersebar luas, perlu dirujuk ke fasilitas pusat.
• Seksom/Genom sekuensing: Pada kasus negatif OPA1, pencarian gen lain termasuk AFG3L2 penting. Analisis ulang dapat memberikan diagnosis baru¹⁾.
• Tes elektrofisiologis: VEP (penurunan amplitudo, pemanjangan latensi), pERG (penurunan N95), penurunan CFF.
• OCTA: Berguna untuk menilai perubahan neurovaskular makula dan peripapiler.

Diagnosis banding

Penyakit	Pola onset	Pola pewarisan	Poin pembeda
LHON	Akut hingga subakut	Warisan ibu	Predileksi pria muda, berat
ADOA	Lambat dan tersembunyi	Autosomal dominan	Masa kanak-kanak, bilateral simetris
Glaukoma	Lambat	Multifaktorial	Peningkatan tekanan intraokular, perluasan cekungan papil
Neuropati optik kompresif	Lambat hingga subakut	Non-herediter	Lesi kiasma optikum pada MRI

Diagnosis banding lainnya: neuropati optik toksik (misalnya etambutol), neuropati optik defisiensi nutrisi, distrofi makula okult, distrofi kerucut, ambliopia fungsional, gangguan penglihatan psikogenik.

5. Terapi standar

Tidak ada terapi efektif yang terbukti. Perawatan penglihatan rendah dan konseling pasien menjadi andalan terapi.

Perawatan low vision dan pemantauan rutin

• Pemantauan rutin: Direkomendasikan setahun sekali. Evaluasi ketajaman penglihatan, lapang pandang, penglihatan warna, otot ekstraokular, dan pendengaran.
• Koreksi refraksi: Koreksi optimal kelainan refraksi dan manajemen kepatuhan kacamata.
• Rehabilitasi penglihatan: Menggunakan alat bantu seperti kaca pembesar dan text-to-speech ³⁾.

Suplemen tambahan

Untuk mengurangi stres oksidatif, berikut telah diusulkan, namun belum ada yang ditetapkan sebagai terapi standar.

• Idebenone: Analog sintetis dari koenzim Q10 (CoQ10). Memperbaiki respirasi mitokondria dengan mem-bypass kompleks I rantai transpor elektron ⁶⁾. Ada laporan yang menunjukkan kemungkinan stabilisasi atau perbaikan penglihatan pada pasien ADOA dengan mutasi OPA1 ⁴⁾⁵⁾.
• CoQ10, vitamin B12, C, lutein: Diusulkan sebagai suplemen antioksidan.

Konseling genetik

Penting untuk menjelaskan pewarisan dominan autosomal dan memberikan informasi tentang risiko keparahan akibat mutasi bialelik (sindrom Behr) ³⁾.

Prognosis

Penurunan penglihatan umumnya berlangsung lambat dan lebih ringan dibandingkan LHON. Lebih dari 80% pasien mempertahankan ketajaman penglihatan terkoreksi 0,1 atau lebih, namun ada kasus yang turun menjadi 0,1 atau kurang. Karena onset lambat, kesadaran mungkin tertunda, dan kadang ditemukan secara tidak sengaja saat pemeriksaan. Karena tidak ada terapi yang terbukti, pemantauan rutin dan perawatan low vision jangka panjang penting.

Catatan tentang pengobatan

Karena tidak ada terapi efektif yang terbukti, waspadalah terhadap terapi yang tidak berdasar yang mengklaim sebagai standar. Meskipun ada laporan tentang kemungkinan stabilisasi penglihatan dengan suplemen seperti idebenone ⁴⁾⁵⁾, bukti belum cukup untuk memastikan efektivitas. Keputusan pengobatan harus didiskusikan sepenuhnya dengan spesialis.

Q Apakah ada terapi efektif untuk ADOA?

A

Saat ini belum ada terapi efektif yang mapan. Perawatan low vision menjadi andalan pengobatan. Idebenone dilaporkan berpotensi menstabilkan atau memulihkan penglihatan ⁴⁾⁵⁾, namun belum ditetapkan sebagai terapi standar. Untuk pendekatan terapi yang masih dalam tahap penelitian, lihat bagian “Penelitian Terkini dan Prospek Masa Depan”.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Fungsi Protein OPA1

OPA1 adalah GTPase terkait dinamin yang berada di membran dalam mitokondria. Disintesis di inti sel kemudian diangkut ke mitokondria, dan menjalankan fungsi berikut ⁶⁾.

• Fusi membran dalam: Pemeliharaan jaringan mitokondria
• Pemeliharaan struktur krista: Stabilisasi kompleks rantai respirasi
• Pembentukan kompleks transpor elektron: Efisiensi fosforilasi oksidatif
• Pengaturan homeostasis Ca²⁺
• Penghambatan apoptosis

Mekanisme Terjadinya Penyakit

Mekanisme patologis utama adalah haploinsufisiensi. Sebagian besar mutasi OPA1 menyebabkan terminasi dini translasi, sehingga jumlah protein OPA1 berkurang ⁶⁾.

Penurunan protein OPA1 → Peningkatan fragmentasi mitokondria dan peningkatan daur ulang ³⁾ → Gangguan metabolisme mitokondria dan gangguan fosforilasi oksidatif → Peningkatan spesies oksigen reaktif (ROS) → Apoptosis sel ganglion retina (RGC).

Terutama sel ganglion retina di berkas papilomakular mengalami degenerasi, yang tampak sebagai atrofi saraf optik temporal.

Fungsi AFG3L2

AFG3L2 mengkode subunit dari protease AAA metalloprotease matriks mitokondria (m-AAA) ¹⁾. Membentuk kompleks dengan SPG7 (paraplegin) dan melakukan pemrosesan, pematangan, dan kontrol kualitas protein mitokondria secara ATP-dependen. Mutasi menyebabkan degenerasi RGC serupa dengan OPA1 ¹⁾.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Terapi ASO

Target: Ekson penginduksi NMD (degradasi yang bergantung pada nonsense) dari pre-mRNA OPA1.

Mekanisme: Menghambat penyertaan ekson yang menginduksi NMD, sehingga meningkatkan translasi OPA1 tipe liar melalui pendekatan yang tidak bergantung pada mutasi ⁶⁾.

Status Saat Ini: Peningkatan produksi protein OPA1 dan perbaikan bioenergetika mitokondria telah dikonfirmasi pada tiga galur sel yang berasal dari pasien ADOA ⁶⁾. Memerlukan injeksi intravitreal berulang secara teratur, dengan risiko endoftalmitis dan uveitis kronis sebagai tantangan.

Terapi Gen

Model Tikus: Terapi gen OPA1 mencegah kehilangan sel ganglion retina pada model tikus DOA ⁷⁾.

Optimalisasi Isoform: Isoform OPA1 yang dioptimalkan 1 dan 7 menunjukkan efek terapeutik pada model disfungsi mitokondria ⁸⁾.

Status Saat Ini: Tahap praklinis.

Penyuntingan Gen

CRISPR-Cas9: Koreksi mutasi OPA1 c.1334G>A: p.R445H pada iPSC memulihkan homeostasis mitokondria ⁹⁾.

Trans-splicing: Pendekatan koreksi mutasi patogenik pada tingkat mRNA juga sedang diteliti ⁶⁾.

Sel punca: Regenerasi saraf optik menggunakan RGC yang berasal dari iPSC sedang diteliti dalam studi praklinis ⁶⁾.

Analisis ulang sekuensing eksom secara berulang juga merupakan kemajuan diagnostik yang penting. Seiring meluasnya pengetahuan genetik, diagnosis baru dapat diperoleh dari data yang sebelumnya negatif pada pemeriksaan sebelumnya ¹⁾.

---

8. Referensi

1. Brodsky MC, Olson RJ, Asumda FZ, et al. Identification of AFG3L2 dominant optic atrophy following reanalysis of clinical exome sequencing. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;30:101825.
2. Tachibana M, Hayashi T, Igawa Y, et al. Case of autosomal dominant optic atrophy with relatively good visual function. BMC Ophthalmol. 2025;25:443.
3. Al Othman B, Ong JE, Dumitrescu AV. Biallelic Optic Atrophy 1 (OPA1) Related Disorder—Case Report and Literature Review. Genes. 2022;13:1005.
4. Barboni P, Valentino ML, La Morgia C, et al. Idebenone treatment in patients with OPA1-mutant dominant optic atrophy. Brain. 2013;136:e231.
5. Romagnoli M, La Morgia C, Carbonelli M, et al. Idebenone increases chance of stabilization/recovery of visual acuity in OPA1-dominant optic atrophy. Ann Clin Transl Neurol. 2020;7:590-4.
6. Wong DCS, Makam R, Yu-Wai-Man P. Advanced therapies for inherited optic neuropathies. Eye. 2026;40:177-84.
7. Sarzi E, Seveno M, Piro-Mégy C, et al. OPA1 gene therapy prevents retinal ganglion cell loss in a Dominant Optic Atrophy mouse model. Sci Rep. 2018;8:2468.
8. Maloney DM, Chadderton N, Millington-Ward S, et al. Optimized OPA1 isoforms 1 and 7 provide therapeutic benefit in models of mitochondrial dysfunction. Front Neurosci. 2020;14:571479.
9. Sladen PE, Perdigão PRL, Salsbury G, et al. CRISPR-Cas9 correction of OPA1 c.1334G>A: p.R445H restores mitochondrial homeostasis in dominant optic atrophy patient-derived iPSCs. Mol Ther Nucleic Acids. 2021;26:432-43.