Teo thần kinh thị giác di truyền trội nhiễm sắc thể thường (ADOA)

Những điểm chính tóm tắt

ADOA là bệnh thần kinh thị giác di truyền phổ biến nhất, với tỷ lệ mắc ước tính từ 1:12.000 đến 1:50.000.
Hơn 60% nguyên nhân là do đột biến gen OPA1 (nhiễm sắc thể 3q28-q29), và hơn 500 đột biến gây bệnh đã được xác định.
Thường khởi phát ở thời thơ ấu đến độ tuổi 20, nhưng do tiến triển chậm nên dễ bị phát hiện muộn.
Dấu hiệu điển hình là teo đĩa thị giác hình nêm tập trung ở phía thái dương và giảm độ nhạy trong thử nghiệm thị trường xanh-trên-vàng.
Không có phương pháp điều trị hiệu quả đã được thiết lập, và chăm sóc thị lực kém cùng tư vấn di truyền là chủ yếu.
Tỷ lệ thâm nhập dao động từ 43% đến 100% tùy theo gia đình, và một số trường hợp duy trì chức năng thị giác tốt đến tuổi trung niên.
Liệu pháp gen và liệu pháp oligonucleotide antisense (ASO) đang trong giai đoạn nghiên cứu tiền lâm sàng.

1. Bệnh teo thị thần kinh trội nhiễm sắc thể thường là gì?

Bệnh teo thị thần kinh trội nhiễm sắc thể thường (Autosomal Dominant Optic Atrophy; ADOA) là một bệnh thần kinh thị giác di truyền đặc trưng bởi teo thị thần kinh tiến triển hai bên. Số OMIM là 165500. Đây là bệnh thần kinh thị giác di truyền phổ biến nhất, với tỷ lệ hiện mắc ước tính từ 1:12.000 đến 1:50.000 ²⁾.

Các bệnh thần kinh thị giác di truyền được chia thành ADOA (gen nhân, di truyền Mendel) và Bệnh thần kinh thị giác di truyền Leber (LHON) (đột biến DNA ty thể, di truyền theo dòng mẹ). Teo thị thần kinh lặn nhiễm sắc thể thường bao gồm hội chứng Wolfram. Cả ADOA và LHON đều có chung cơ chế bệnh lý thoái hóa tế bào hạch võng mạc (RGC) do rối loạn chức năng ty thể, nhưng biểu hiện lâm sàng và nguyên nhân di truyền khác nhau ⁶⁾.

Q Bệnh teo thị thần kinh trội nhiễm sắc thể thường gặp với tần suất như thế nào?

Tỷ lệ hiện mắc ước tính từ 1:12.000 đến 1:50.000, và đây là bệnh thần kinh thị giác di truyền phổ biến nhất ²⁾. Tỷ lệ hiện mắc chung của các bệnh thần kinh thị giác di truyền tại Vương quốc Anh được báo cáo là khoảng 1:25.000 ⁶⁾.

2. Các triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Ảnh đáy mắt của bệnh teo thị thần kinh trội nhiễm sắc thể thường

Murati Calderon RA, et al. Clinical and Genetic Findings in an Autosomal Dominant Optic Atrophy-Compatible Phenotype Harboring an OPA1 Variant: A Case Report. Cureus. 2025. Figure 1. PMCID: PMC12659938. License: CC BY.

Ảnh đáy mắt màu của mắt phải (A) và mắt trái (B) tại lần khám đầu tiên, cho thấy teo đĩa thị giác nhẹ ở phía thái dương (mũi tên đỏ) và mở rộng hõm đĩa thị giác ở cả hai mắt. Điều này tương ứng với teo đĩa thị giác được thảo luận trong phần “2. Các triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng”.

Triệu chứng chủ quan

Khởi phát điển hình xảy ra ở thập kỷ đầu tiên hoặc thứ hai của cuộc đời. Do tiến triển chậm, nhiều bệnh nhân không thể xác định chính xác thời điểm khởi phát.

Giảm thị lực: Diễn tiến hai bên, đối xứng, chậm và âm thầm.
Thời điểm phát hiện: Thường được phát hiện ở tuổi đi học như một rối loạn phát triển thị lực hai mắt. Triệu chứng chủ quan ít, và đôi khi được phát hiện tình cờ khi khám sức khỏe.
Mức độ thị lực: Hơn 80% bệnh nhân duy trì thị lực 20/200 (0,1) hoặc tốt hơn, nhưng một số trường hợp có thị lực điều chỉnh 0,1 hoặc thấp hơn.
Tỷ lệ thâm nhập: Dao động từ 43–100% tùy theo gia đình ²⁾. Một số trường hợp duy trì chức năng thị giác tương đối tốt (thị lực điều chỉnh tốt nhất 0,6–1,0) cho đến tuổi trung niên ²⁾.
Không khác biệt giới tính: Không có sự khác biệt về tỷ lệ mắc giữa nam và nữ.

Q Có thể mắc ADOA ngay cả khi thị lực tốt không?

Có. Trong báo cáo của Tachibana và cộng sự (2025), một đột biến mới trên OPA1 đã được xác định ở một trường hợp duy trì thị lực điều chỉnh tốt nhất 0,8/0,6 ở tuổi 56 ²⁾. Tỷ lệ thâm nhập dao động từ 43–100%, và các bất thường chỉ có thể được phát hiện bằng OCT ở người mang gen không triệu chứng.

Dấu hiệu lâm sàng

Ba dấu hiệu chính là đĩa thị giác, thị giác màu sắc và thị trường.

Đĩa thị giác: Nhợt nhạt hình nêm (nhợt nhạt phía thái dương) là điển hình, cũng có thể thấy teo lan tỏa.
Rối loạn thị giác màu sắc: Có thể biểu hiện bệnh mù màu thứ ba mắc phải (tritanopia).
Khiếm khuyết thị trường: Ám điểm trung tâm, ám điểm gai-trung tâm và ám điểm cạnh trung tâm là phổ biến nhất. Một số trường hợp hầu như không có bất thường.
Thị trường xanh-vàng: Phát hiện giảm độ nhạy dễ dàng hơn so với thị trường tự động kích thích trắng thông thường ²⁾.
Chụp cắt lớp quang học (OCT): Mỏng các lớp võng mạc bên trong, chủ yếu ở bó gai-thị. Mỏng lớp sợi thần kinh võng mạc (RNFL) phía thái dương là đặc trưng. Có thể thấy phù hoàng điểm vi nang (MME).
Điện sinh lý: VEP cho thấy biên độ giảm và thời gian tiềm tàng kéo dài. Trên điện võng mạc dạng mẫu (pERG), ghi nhận giảm thành phần N95.

ADOA có kiểu hình DOA plus kèm theo các bất thường toàn thân ngoài teo thần kinh thị. 20-30% bệnh nhân có biến chứng như mất thính lực, bệnh thần kinh ngoại biên, bệnh cơ, mất điều hòa, và liệt cơ mắt ngoài tiến triển mạn tính (CPEO) ³⁾.

Thể điển hình (DOA)

Triệu chứng: Giảm thị lực hai bên tiến triển chậm.

Dấu hiệu gai thị: Nhợt hình nêm thái dương là dấu hiệu trung tâm.

Triệu chứng toàn thân: Chỉ teo thần kinh thị.

Thị lực: Hơn 80% duy trì thị lực ≥ 0,1.

DOA plus

Tần suất: Xuất hiện ở 20-30% bệnh nhân ³⁾.

Biến chứng: Mất thính lực, bệnh thần kinh ngoại biên, bệnh cơ, mất điều hòa, CPEO, v.v.

Thể nặng: Đột biến OPA1 hai alen gây hội chứng Behr (khởi phát sớm, suy giảm thị lực nặng, mất điều hòa, co giật) ³⁾.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Gen gây bệnh chính

Hơn 60% trường hợp ADOA do đột biến gen OPA1 ⁶⁾. OPA1 nằm trên nhiễm sắc thể 3q28-q29, và hơn 500 đột biến gây bệnh đã được xác định ⁶⁾. Tại Nhật Bản, đột biến c.2708_2711 delTTAG được biết đến là đột biến tần số cao.

Bất hoạt một alen: Hầu hết các đột biến OPA1 gây kết thúc dịch mã sớm, dẫn đến thiếu hụt lượng protein OPA1 ⁶⁾.
Thâm nhập không hoàn toàn: Làm phức tạp chẩn đoán, tiên lượng và tư vấn di truyền ⁶⁾.
Đột biến de novo: Xảy ra với tỷ lệ cao, do đó không thể loại trừ chẩn đoán ngay cả khi không có tiền sử gia đình ¹⁾.

Các gen gây bệnh khác ngoài OPA1

Ở các trường hợp âm tính với OPA1, cần tìm kiếm các đột biến gen khác. Dưới đây là các gen gây bệnh chính.

Gen	Bệnh liên quan	Ghi chú
OPA1	ADOA (thể điển hình / DOA plus)	Hơn 60% tổng số ⁶⁾
AFG3L2	Teo thị thần kinh type 12 (OAT12), SCA28	Khoảng 3% bệnh thần kinh thị giác di truyền ¹⁾
OPA3	Teo thị thần kinh trội kèm đục thủy tinh thể / mất thính lực (hội chứng Costeff)	OMIM #258501
WFS1	Giống hội chứng Wolfram	OMIM #222370, #614296
DNM1L	Teo thị thần kinh type 5 (OPA5)	Kiểm soát phân chia ty thể

Brodsky và cộng sự (2023) đã xác định teo thị thần kinh type 12 do đột biến c.1064C>T (p.Thr355Met) trên gen AFG3L2 ở một người cha và con gái gốc Đông Phi (Somali)¹⁾. Trong một nghiên cứu thuần tập gồm 2186 ca, AFG3L2 nằm trong top 10 gen gây bệnh thần kinh thị giác di truyền, chiếm 14 trong số 451 ca (3%).

Q Có gen gây bệnh nào khác ngoài OPA1 không?

Có. Một số gen đã được xác định như AFG3L2, OPA3, WFS1 và DNM1L (OPA5). Đặc biệt, AFG3L2 chiếm khoảng 3% các ca bệnh thần kinh thị giác di truyền¹⁾, và khi OPA1 âm tính, việc tìm kiếm toàn diện bằng giải trình tự exome/genome là quan trọng.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Chẩn đoán Lâm sàng

Nếu phát hiện suy giảm thị lực hai bên không rõ nguyên nhân ở độ tuổi đi học, hãy nghi ngờ bệnh này. Tiền sử gia đình có triệu chứng tương tự là manh mối quan trọng, nhưng có thể không có tiền sử gia đình do tính thâm nhập không hoàn toàn.

Các Xét nghiệm Chính

Kiểm tra Farnsworth-Munsell 100 hue: Cho thấy trục bất thường màu sắc loại ba (tritanopia).
Kiểm tra thị trường tự động blue-on-yellow: Phát hiện giảm độ nhạy dễ dàng hơn so với thị trường kích thích trắng thông thường²⁾.
OCT: Đánh giá mỏng RNFL ưu thế ở góc phần tư thái dương và dưới. Ngay cả ở người mang gen không triệu chứng, bất thường có thể được phát hiện chỉ bằng OCT.

Trong trường hợp nam 56 tuổi của Tachibana và cộng sự (2025), thị trường HFA 24-2 kích thích trắng bình thường, nhưng thị trường blue-on-yellow phát hiện giảm độ nhạy²⁾. OCT cho thấy mỏng RNFL thái dương, CFF giảm xuống 30/31 Hz (bình thường >39 Hz).

Xét nghiệm gen OPA1: Cần thiết để chẩn đoán xác định. Xét nghiệm bên ngoài chưa phổ biến, cần chuyển đến cơ sở trung tâm.
Giải trình tự exome/genome: Trong các trường hợp âm tính với OPA1, việc tìm kiếm các gen khác bao gồm AFG3L2 rất quan trọng. Phân tích lại có thể đưa ra chẩn đoán mới¹⁾.
Xét nghiệm điện sinh lý: VEP (giảm biên độ, kéo dài thời gian tiềm), pERG (giảm N95), giảm CFF.
OCTA: Hữu ích để đánh giá các thay đổi mạch máu thần kinh ở hoàng điểm và quanh gai thị.

Chẩn đoán phân biệt

Bệnh	Kiểu khởi phát	Kiểu di truyền	Điểm phân biệt
LHON	Cấp đến bán cấp	Di truyền theo mẹ	Ưa thích nam trẻ, nặng
ADOA	Chậm và âm thầm	Di truyền trội nhiễm sắc thể thường	Thời thơ ấu, hai mắt đối xứng
Glôcôm	Chậm	Đa yếu tố	Tăng nhãn áp, lõm gai thị rộng
Bệnh thần kinh thị giác do chèn ép	Chậm đến bán cấp	Không di truyền	Tổn thương giao thoa thị giác trên MRI

Chẩn đoán phân biệt khác: bệnh thần kinh thị giác do độc chất (ví dụ ethambutol), bệnh thần kinh thị giác do thiếu dinh dưỡng, loạn dưỡng hoàng điểm tiềm ẩn, loạn dưỡng tế bào nón, nhược thị chức năng, rối loạn thị giác tâm lý.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Không có phương pháp điều trị hiệu quả đã được thiết lập. Chăm sóc thị lực kém và tư vấn bệnh nhân là chủ yếu trong điều trị.

Chăm sóc thị lực kém và theo dõi định kỳ

Theo dõi định kỳ: Khuyến nghị mỗi năm một lần. Đánh giá thị lực, thị trường, thị giác màu sắc, cơ ngoại nhãn và thính giác.
Chỉnh khúc xạ: Chỉnh tối ưu các tật khúc xạ và quản lý tuân thủ đeo kính.
Phục hồi thị giác: Sử dụng các thiết bị hỗ trợ như kính lúp và chuyển văn bản thành giọng nói ³⁾.

Thực phẩm bổ sung hỗ trợ

Để giảm stress oxy hóa, những điều sau đã được đề xuất, nhưng chưa có phương pháp nào được thiết lập như điều trị tiêu chuẩn.

Idebenone: Chất tương tự tổng hợp của coenzyme Q10 (CoQ10). Cải thiện hô hấp ty thể bằng cách bỏ qua phức hợp I của chuỗi vận chuyển điện tử ⁶⁾. Có báo cáo về khả năng ổn định hoặc cải thiện thị lực ở bệnh nhân ADOA có đột biến OPA1 ⁴⁾⁵⁾.
CoQ10, vitamin B12, C, lutein: Được đề xuất như thực phẩm bổ sung chống oxy hóa.

Tư vấn di truyền

Cần giải thích về di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường và cung cấp thông tin về nguy cơ nặng do đột biến hai alen (hội chứng Behr) ³⁾.

Tiên lượng

Suy giảm thị lực thường tiến triển chậm và nhẹ hơn so với LHON. Hơn 80% bệnh nhân duy trì thị lực chỉnh kính từ 0,1 trở lên, nhưng có trường hợp giảm xuống 0,1 hoặc thấp hơn. Vì khởi phát chậm, nhận biết có thể muộn, đôi khi được phát hiện tình cờ khi khám. Do không có liệu pháp đã được thiết lập, theo dõi định kỳ và chăm sóc thị lực kém dài hạn là quan trọng.

Q Có liệu pháp hiệu quả cho ADOA không?

Hiện chưa có phương pháp điều trị hiệu quả đã được thiết lập. Chăm sóc thị lực kém là phương pháp điều trị chính. Idebenone đã được báo cáo có khả năng ổn định hoặc phục hồi thị lực ⁴⁾⁵⁾, nhưng chưa được thiết lập như một phương pháp điều trị tiêu chuẩn. Đối với các phương pháp điều trị đang trong giai đoạn nghiên cứu, hãy tham khảo phần “Nghiên cứu mới nhất và Triển vọng tương lai”.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế bệnh sinh chi tiết

Chức năng của Protein OPA1

OPA1 là một GTPase liên quan đến dynamin nằm ở màng trong ty thể. Được tổng hợp trong nhân rồi vận chuyển đến ty thể, thực hiện các chức năng sau ⁶⁾.

Hợp nhất màng trong: Duy trì mạng lưới ty thể
Duy trì cấu trúc mào (cristae): Ổn định các phức hợp chuỗi hô hấp
Hình thành phức hợp vận chuyển điện tử: Tăng hiệu quả phosphoryl hóa oxy hóa
Điều hòa cân bằng nội môi Ca²⁺
Ức chế quá trình chết theo chương trình (apoptosis)

Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh lý chính là bất hoạt một alen (haploinsufficiency). Hầu hết các đột biến OPA1 gây kết thúc sớm quá trình dịch mã, dẫn đến thiếu hụt lượng protein OPA1 ⁶⁾.

Giảm protein OPA1 → Tăng phân mảnh ty thể và tăng tái chế ³⁾ → Rối loạn chuyển hóa ty thể và suy giảm phosphoryl hóa oxy hóa → Tăng các loại oxy phản ứng (ROS) → Chết theo chương trình của tế bào hạch võng mạc (RGC).

Chủ yếu các tế bào hạch võng mạc ở bó gai thị-hoàng điểm bị thoái hóa, biểu hiện dưới dạng teo thần kinh thị giác phía thái dương.

Chức năng của AFG3L2

AFG3L2 mã hóa tiểu đơn vị của metalloprotease AAA ma trận ty thể (m-AAA) ¹⁾. Hình thành phức hợp với SPG7 (paraplegin) và thực hiện quá trình xử lý, trưởng thành và kiểm soát chất lượng protein ty thể phụ thuộc ATP. Đột biến gây thoái hóa RGC tương tự như OPA1 ¹⁾.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Liệu pháp ASO

Mục tiêu: Exon cảm ứng NMD (phân hủy phụ thuộc vô nghĩa) của pre-mRNA OPA1.

Cơ chế: Ức chế sự bao gồm exon cảm ứng NMD, tăng cường dịch mã OPA1 kiểu hoang dã bằng phương pháp không phụ thuộc đột biến ⁶⁾.

Tình trạng hiện tại: Đã xác nhận tăng sản xuất protein OPA1 và cải thiện năng lượng sinh học ty thể trên ba dòng tế bào có nguồn gốc từ bệnh nhân ADOA ⁶⁾. Cần tiêm nội nhãn định kỳ, với nguy cơ viêm nội nhãn và viêm màng bồ đào mạn tính là thách thức.

Liệu pháp gen

Mô hình chuột: Liệu pháp gen OPA1 ngăn ngừa mất tế bào hạch võng mạc trên mô hình chuột DOA ⁷⁾.

Tối ưu hóa đồng dạng: Các đồng dạng OPA1 được tối ưu hóa 1 và 7 cho thấy hiệu quả điều trị trên mô hình rối loạn chức năng ty thể ⁸⁾.

Tình trạng hiện tại: Giai đoạn tiền lâm sàng.

Chỉnh sửa gen

CRISPR-Cas9: Chỉnh sửa đột biến OPA1 c.1334G>A: p.R445H trên iPSC phục hồi cân bằng nội môi ty thể ⁹⁾.

Trans-splicing: Các phương pháp chỉnh sửa đột biến gây bệnh ở mức mRNA cũng đang được nghiên cứu ⁶⁾.

Tế bào gốc: Tái tạo dây thần kinh thị giác bằng RGC có nguồn gốc từ iPSC đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm tiền lâm sàng ⁶⁾.

Phân tích lại lặp đi lặp lại giải trình tự exome cũng là một tiến bộ chẩn đoán quan trọng. Với sự mở rộng kiến thức di truyền, các chẩn đoán mới có thể thu được từ dữ liệu trước đây âm tính trong các xét nghiệm trước đó ¹⁾.

8. Tài liệu tham khảo

Brodsky MC, Olson RJ, Asumda FZ, et al. Identification of AFG3L2 dominant optic atrophy following reanalysis of clinical exome sequencing. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;30:101825.
Tachibana M, Hayashi T, Igawa Y, et al. Case of autosomal dominant optic atrophy with relatively good visual function. BMC Ophthalmol. 2025;25:443.
Al Othman B, Ong JE, Dumitrescu AV. Biallelic Optic Atrophy 1 (OPA1) Related Disorder—Case Report and Literature Review. Genes. 2022;13:1005.
Barboni P, Valentino ML, La Morgia C, et al. Idebenone treatment in patients with OPA1-mutant dominant optic atrophy. Brain. 2013;136:e231.
Romagnoli M, La Morgia C, Carbonelli M, et al. Idebenone increases chance of stabilization/recovery of visual acuity in OPA1-dominant optic atrophy. Ann Clin Transl Neurol. 2020;7:590-4.
Wong DCS, Makam R, Yu-Wai-Man P. Advanced therapies for inherited optic neuropathies. Eye. 2026;40:177-84.
Sarzi E, Seveno M, Piro-Mégy C, et al. OPA1 gene therapy prevents retinal ganglion cell loss in a Dominant Optic Atrophy mouse model. Sci Rep. 2018;8:2468.
Maloney DM, Chadderton N, Millington-Ward S, et al. Optimized OPA1 isoforms 1 and 7 provide therapeutic benefit in models of mitochondrial dysfunction. Front Neurosci. 2020;14:571479.
Sladen PE, Perdigão PRL, Salsbury G, et al. CRISPR-Cas9 correction of OPA1 c.1334G>A: p.R445H restores mitochondrial homeostasis in dominant optic atrophy patient-derived iPSCs. Mol Ther Nucleic Acids. 2021;26:432-43.