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神经眼科

常染色体显性视神经萎缩症（ADOA）

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是常染色体显性视神经萎缩？

Section titled “1. 什么是常染色体显性视神经萎缩？”

常染色体显性视神经萎缩（ADOA）是一种以双眼进行性视神经萎缩为特征的遗传性视神经病变。OMIM编号为165500。是最常见的遗传性视神经病变，患病率估计为1:12,000至1:50,000 2)。

遗传性视神经病变大致分为由核基因突变、孟德尔遗传方式的ADOA，以及由线粒体DNA突变、母系遗传的Leber遗传性视神经病变（LHON）。常染色体隐性遗传的视神经萎缩包括Wolfram综合征。ADOA和LHON均以线粒体功能障碍导致的视网膜神经节细胞（RGC）变性为共同病理，但临床表现和遗传原因不同 6)。

Q 常染色体显性视神经萎缩的发病率有多高？
A

患病率估计为1:12,000至1:50,000，是遗传性视神经病变中最常见的 2)。在英国，遗传性视神经病变的总患病率约为1:25,000 6)。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”
常染色体显性视神经萎缩的眼底照片
Murati Calderon RA, et al. Clinical and Genetic Findings in an Autosomal Dominant Optic Atrophy-Compatible Phenotype Harboring an OPA1 Variant: A Case Report. Cureus. 2025. Figure 1. PMCID: PMC12659938. License: CC BY.
初诊时右眼（A）和左眼（B）的彩色眼底照片，显示双眼轻度颞侧视盘苍白（红色箭头）和视杯扩大。这与本文“2. 主要症状和临床所见”部分讨论的视盘苍白相对应。

自觉症状

Section titled “自觉症状”

典型发病在人生的第1至第2个十年。由于进展缓慢，许多患者无法确定准确的发病时间。

  • 视力下降：双侧、对称，病程缓慢且隐匿。
  • 发现契机：常在学龄期因双眼视力发育障碍被发现。自觉症状少，也可能在体检中偶然发现。
  • 视力程度：超过80%的患者维持20/200（0.1）以上视力，但部分病例矫正视力在0.1以下。
  • 外显率：因家系而异，范围为43%至100%2)。部分病例至中年仍维持相对良好的视功能（最佳矫正视力[BCVA] 0.6~1.0）2)。
  • 无性别差异：发病无性别差异。
Q 视力良好也可能患有ADOA吗？
A

有可能。Tachibana等人（2025）的报告指出，在一名56岁时最佳矫正视力仍维持0.8/0.6的病例中，鉴定出OPA1的新突变2)。外显率范围为43%至100%，无症状携带者也可能仅通过OCT检测出异常。

临床所见

Section titled “临床所见”

视盘、色觉和视野是三个主要所见。

  • 视盘：典型表现为以颞侧为中心的楔形苍白（颞侧苍白）。也可能出现弥漫性萎缩。
  • 色觉异常：可能出现后天性第三色觉异常（蓝色盲）。
  • 视野缺损：中心暗点、盲中心暗点和旁中心暗点最常见。部分病例几乎无异常。
  • 蓝-黄视野检查：比标准白色刺激自动视野检查更易检测出敏感度下降2)。
  • 光学相干断层扫描（OCT）：以乳头黄斑束为主的视网膜内层变薄。特征性表现为视网膜神经纤维层（RNFL）颞侧变薄。可能出现微囊样黄斑水肿（MME）。
  • 电生理学：VEP显示振幅降低、潜伏期延长。图形视网膜电图（pERG）显示N95成分降低。

ADOA除了视神经萎缩外，还可伴有全身异常，称为DOA plus表型。20%～30%的患者合并听力损失、周围神经病变、肌病、共济失调、慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）等3)。

典型型（DOA）

症状：双眼缓慢进行性视力下降。

视乳头所见：颞侧楔形苍白是核心表现。

全身症状：仅有视神经萎缩。

视力：80%以上维持在0.1以上。

DOA plus

频率：出现在20%～30%的患者中3)。

并发症：听力损失、周围神经病变、肌病、共济失调、CPEO等。

重症型：双等位基因OPA1突变导致Behr综合征（早发、重度视力障碍、共济失调、痉挛）3)。

3. 原因与风险因素

Section titled “3. 原因与风险因素”

主要致病基因

Section titled “主要致病基因”

ADOA中60%以上由OPA1基因突变引起6)。OPA1位于染色体3q28-q29，已鉴定出500多种致病性突变6)。在日本，c.2708_2711 delTTAG是已知的高频突变。

  • 单倍剂量不足：大多数OPA1突变导致翻译提前终止，OPA1蛋白量不足6)。
  • 不完全外显：使诊断、预后预测和遗传咨询复杂化6)。
  • 新生突变：发生率较高，因此即使没有家族史也不能排除诊断1)。

OPA1以外的致病基因

Section titled “OPA1以外的致病基因”

在OPA1阴性的病例中，需要寻找其他基因突变。主要致病基因如下所示。

基因相关疾病备注
OPA1ADOA（典型型、DOA plus）占全部病例的60%以上6)
AFG3L2视神经萎缩12型（OAT12）、SCA28约占遗传性视神经病的3%1)
OPA3显性视神经萎缩伴白内障和听力损失（Costeff综合征）OMIM #258501
WFS1Wolfram综合征样OMIM #222370, #614296
DNM1L视神经萎缩5型（OPA5）线粒体分裂调控

Brodsky等人（2023）在一对东非（索马里）裔父女中发现了由AFG3L2基因c.1064C>T（p.Thr355Met）突变导致的视神经萎缩12型1)。在一项2186例的队列研究中，AFG3L2位列遗传性视神经病变致病基因前十，在451例中占14例（3%）。

Q 除了OPA1基因外，还有其他致病基因吗？
A

有。目前已鉴定出多个基因，包括AFG3L2、OPA3、WFS1和DNM1L（OPA5）。特别是AFG3L2约占遗传性视神经病变的3%1)，当OPA1阴性时，通过外显子组/基因组测序进行全面搜索非常重要。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

临床诊断

Section titled “临床诊断”

如果在学龄期发现双侧不明原因的视力发育障碍，应怀疑本病。类似症状的家族史是重要线索，但由于不完全外显，也可能没有家族史。

主要检查

Section titled “主要检查”
  • Farnsworth-Munsell 100 hue测试：显示蓝色盲轴。
  • 蓝-黄自动视野检查：比白色刺激的常规视野更易检测到敏感度下降2)。
  • OCT：评估颞侧和下侧象限为主的RNFL变薄。无症状携带者也可能仅通过OCT检测到异常。

Tachibana等人（2025）报道的一例56岁男性患者，HFA 24-2白色刺激视野正常，但蓝-黄视野检测到敏感度下降2)。OCT显示颞侧RNFL变薄，CFF降至30/31 Hz（正常>39 Hz）。

  • OPA1基因检测：确诊所需。外送检测尚未普及，需委托核心机构。
  • 外显子组/基因组测序：OPA1阴性病例中，搜索包括AFG3L2在内的其他基因很重要。重新分析可能获得新诊断1)。
  • 电生理检查：显示VEP（振幅降低、潜伏期延长）、pERG（N95降低）、CFF降低。
  • OCTA：用于评估黄斑和视乳头周围的神经血管变化。

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”
疾病发病方式遗传方式鉴别要点
LHON急性至亚急性母系遗传好发于年轻男性，病情严重
ADOA缓慢、隐匿性常染色体显性儿童期、双眼对称
青光眼缓慢多因素眼压升高、视杯扩大
压迫性视神经病变缓慢至亚急性非遗传性MRI显示视交叉病变

其他鉴别诊断：中毒性视神经病变（如乙胺丁醇）、营养缺乏性视神经病变、隐匿性黄斑营养不良、锥体营养不良、功能性弱视、心因性视觉障碍。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

尚无确立的有效治疗方法。低视力护理和患者咨询是治疗的主要手段。

低视力护理和定期监测

Section titled “低视力护理和定期监测”
  • 定期监测：建议每年一次。评估视力、视野、色觉、眼外肌和听力。
  • 屈光矫正：最佳矫正屈光不正和眼镜依从性管理。
  • 视觉康复：使用放大镜、文本转语音等辅助设备 3)。

辅助补充剂

Section titled “辅助补充剂”

以下方法被提出用于减轻氧化应激，但均未确立为标准治疗。

  • 艾地苯醌：辅酶Q10（CoQ10）的合成类似物。它绕过电子传递链的复合体I，改善线粒体呼吸 6)。有报告称其可能稳定或改善OPA1突变ADOA患者的视力 4)5)。
  • CoQ10、维生素B12、C、叶黄素：作为抗氧化补充剂被提出。

遗传咨询

Section titled “遗传咨询”

解释常染色体显性遗传，并提供关于双等位基因突变导致严重疾病（Behr综合征）风险的信息非常重要 3)。

预后

Section titled “预后”

视力下降通常缓慢进展，与LHON相比病程较温和。超过80%的患者保持矫正视力0.1或以上，但也有一些病例降至0.1或以下。由于发病缓慢，患者可能未察觉，有时在体检中偶然发现。由于没有确立的治疗方法，定期监测和低视力护理的长期管理非常重要。

Q ADOA有有效的治疗方法吗？
A

目前尚无确立的有效治疗方法。低视力护理是治疗的主体。有报告显示艾地苯醌可能具有稳定或改善视力的潜力4)5)，但尚未确立为标准治疗。关于研究阶段的治疗方法，请参阅“最新研究与未来展望”一节。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

OPA1蛋白的功能

Section titled “OPA1蛋白的功能”

OPA1是一种存在于线粒体内膜的发动蛋白相关GTP酶。它在细胞核内合成后转运至线粒体，承担以下功能6)。

  • 内膜融合：维持线粒体网络
  • 维持嵴结构：稳定呼吸链复合体
  • 构成电子传递复合体：提高氧化磷酸化效率
  • 调节Ca²⁺稳态
  • 抑制细胞凋亡

发病机制

Section titled “发病机制”

主要的病理机制是单倍体不足。大多数OPA1突变导致翻译提前终止，造成OPA1蛋白量不足6)。

OPA1蛋白减少 → 线粒体碎片化增加和循环增强3) → 线粒体代谢异常和氧化磷酸化障碍 → 活性氧（ROS）升高 → RGC凋亡。

主要累及乳头黄斑束的RGC，表现为颞侧视神经萎缩。

AFG3L2的功能

Section titled “AFG3L2的功能”

AFG3L2编码线粒体基质AAA金属蛋白酶（m-AAA）的一个亚基1)。它与SPG7（paraplegin）形成复合体，以ATP依赖的方式对线粒体蛋白进行加工、成熟和质量控制。突变可导致与OPA1类似的RGC变性1)。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”

ASO疗法

靶点：OPA1 pre-mRNA的NMD（无义介导的降解）诱导外显子。

机制：抑制诱导NMD的外显子掺入，通过不依赖突变的方法增强野生型OPA1翻译 6)。

现状：在三个ADOA患者来源的细胞系中确认了OPA1蛋白产量增加和线粒体生物能量学改善 6)。需要通过玻璃体内注射定期重复给药，存在眼内炎和慢性葡萄膜炎的风险。

基因治疗

小鼠模型：OPA1基因治疗在DOA小鼠模型中预防了RGC丢失 7)。

亚型优化：优化的OPA1亚型1和7在线粒体功能障碍模型中显示出治疗效果 8)。

现状：临床前阶段。

基因编辑

CRISPR-Cas9：在iPSC中纠正OPA1 c.1334G>A: p.R445H突变恢复了线粒体稳态 9)。

反式剪接：在mRNA水平上纠正致病突变的方法也在研究中 6)。

干细胞：利用iPSC来源的RGC进行视神经再生的临床前研究正在进行中6)。

外显子组测序的反复重新分析也是诊断上的重要进展。随着遗传学知识的扩展，以前检测为阴性的数据可能获得新的诊断1)。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Brodsky MC, Olson RJ, Asumda FZ, Lopour MQR, Schimmenti LA, Klee EW. Identification of AFG3L2 dominant optic atrophy following reanalysis of clinical exome sequencing. American journal of ophthalmology case reports. 2023;30:101825. doi:10.1016/j.ajoc.2023.101825. PMID:36974169; PMCID:PMC10038781.
  2. Tachibana M, Hayashi T, Igawa Y, Mizobuchi K, Miyasaka Y, Tsuchihashi T, et al. Case of autosomal dominant optic atrophy with relatively good visual function. BMC ophthalmology. 2025;25(1):443. doi:10.1186/s12886-025-04276-5. PMID:40751186; PMCID:PMC12315315.
  3. Othman BA, Ong JE, Dumitrescu AV. Biallelic Optic Atrophy 1 (OPA1) Related Disorder-Case Report and Literature Review. Genes. 2022;13(6). doi:10.3390/genes13061005. PMID:35741767; PMCID:PMC9223020.
  4. Barboni P, Valentino ML, La Morgia C, Carbonelli M, Savini G, De Negri A, et al. Idebenone treatment in patients with OPA1-mutant dominant optic atrophy. Brain : a journal of neurology. 2013;136(Pt 2):e231. doi:10.1093/brain/aws280. PMID:23388408.
  5. Romagnoli M, La Morgia C, Carbonelli M, Di Vito L, Amore G, Zenesini C, et al. Idebenone increases chance of stabilization/recovery of visual acuity in OPA1-dominant optic atrophy. Annals of clinical and translational neurology. 2020;7(4):590-594. doi:10.1002/acn3.51026. PMID:32243103; PMCID:PMC7187718.
  6. Wong DCS, Makam R, Yu-Wai-Man P. Advanced therapies for inherited optic neuropathies. Eye (London, England). 2026;40(2):177-184. doi:10.1038/s41433-025-04109-1. PMID:41318849; PMCID:PMC12830909.
  7. Sarzi E, Seveno M, Piro-Mégy C, et al. OPA1 gene therapy prevents retinal ganglion cell loss in a Dominant Optic Atrophy mouse model. Sci Rep. 2018;8:2468. doi:10.1038/s41598-018-20838-8.
  8. Maloney DM, Chadderton N, Millington-Ward S, Palfi A, Shortall C, O’Byrne JJ, et al. Optimized OPA1 Isoforms 1 and 7 Provide Therapeutic Benefit in Models of Mitochondrial Dysfunction. Frontiers in neuroscience. 2020;14:571479. doi:10.3389/fnins.2020.571479. PMID:33324145; PMCID:PMC7726421.
  9. Sladen PE, Perdigão PRL, Salsbury G, Novoselova T, van der Spuy J, Chapple JP, et al. CRISPR-Cas9 correction of OPA1 c.1334G>A: p.R445H restores mitochondrial homeostasis in dominant optic atrophy patient-derived iPSCs. Molecular therapy. Nucleic acids. 2021;26:432-443. doi:10.1016/j.omtn.2021.08.015. PMID:34589289; PMCID:PMC8455316.

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