典型型（DOA）
症状：双眼缓慢进行性视力下降。
视乳头所见：颞侧楔形苍白是核心表现。
全身症状：仅有视神经萎缩。
视力：80%以上维持在0.1以上。
常染色体显性视神经萎缩症（ADOA）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是常染色体显性视神经萎缩？
Section titled “1. 什么是常染色体显性视神经萎缩？”常染色体显性视神经萎缩（ADOA）是一种以双眼进行性视神经萎缩为特征的遗传性视神经病变。OMIM编号为165500。是最常见的遗传性视神经病变，患病率估计为1:12,000至1:50,000 2)。
遗传性视神经病变大致分为由核基因突变、孟德尔遗传方式的ADOA，以及由线粒体DNA突变、母系遗传的Leber遗传性视神经病变（LHON）。常染色体隐性遗传的视神经萎缩包括Wolfram综合征。ADOA和LHON均以线粒体功能障碍导致的视网膜神经节细胞（RGC）变性为共同病理，但临床表现和遗传原因不同 6)。
Q
常染色体显性视神经萎缩的发病率有多高？
A
患病率估计为1:12,000至1:50,000，是遗传性视神经病变中最常见的 2)。在英国，遗传性视神经病变的总患病率约为1:25,000 6)。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Murati Calderon RA, et al. Clinical and Genetic Findings in an Autosomal Dominant Optic Atrophy-Compatible Phenotype Harboring an OPA1 Variant: A Case Report. Cureus. 2025. Figure 1. PMCID: PMC12659938. License: CC BY.
初诊时右眼（A）和左眼（B）的彩色眼底照片，显示双眼轻度颞侧视盘苍白（红色箭头）和视杯扩大。这与本文“2. 主要症状和临床所见”部分讨论的视盘苍白相对应。
典型发病在人生的第1至第2个十年。由于进展缓慢，许多患者无法确定准确的发病时间。
- 视力下降：双侧、对称，病程缓慢且隐匿。
- 发现契机：常在学龄期因双眼视力发育障碍被发现。自觉症状少，也可能在体检中偶然发现。
- 视力程度：超过80%的患者维持20/200（0.1）以上视力，但部分病例矫正视力在0.1以下。
- 外显率：因家系而异，范围为43%至100%2)。部分病例至中年仍维持相对良好的视功能（最佳矫正视力[BCVA] 0.6~1.0）2)。
- 无性别差异：发病无性别差异。
Q
视力良好也可能患有ADOA吗？
A
有可能。Tachibana等人（2025）的报告指出，在一名56岁时最佳矫正视力仍维持0.8/0.6的病例中，鉴定出OPA1的新突变2)。外显率范围为43%至100%，无症状携带者也可能仅通过OCT检测出异常。
视盘、色觉和视野是三个主要所见。
- 视盘：典型表现为以颞侧为中心的楔形苍白（颞侧苍白）。也可能出现弥漫性萎缩。
- 色觉异常：可能出现后天性第三色觉异常（蓝色盲）。
- 视野缺损：中心暗点、盲中心暗点和旁中心暗点最常见。部分病例几乎无异常。
- 蓝-黄视野检查：比标准白色刺激自动视野检查更易检测出敏感度下降2)。
- 光学相干断层扫描（OCT）：以乳头黄斑束为主的视网膜内层变薄。特征性表现为视网膜神经纤维层（RNFL）颞侧变薄。可能出现微囊样黄斑水肿（MME）。
- 电生理学：VEP显示振幅降低、潜伏期延长。图形视网膜电图（pERG）显示N95成分降低。
ADOA除了视神经萎缩外，还可伴有全身异常，称为DOA plus表型。20%～30%的患者合并听力损失、周围神经病变、肌病、共济失调、慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）等3)。
DOA plus
频率：出现在20%～30%的患者中3)。
并发症：听力损失、周围神经病变、肌病、共济失调、CPEO等。
重症型：双等位基因OPA1突变导致Behr综合征（早发、重度视力障碍、共济失调、痉挛）3)。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”主要致病基因
Section titled “主要致病基因”ADOA中60%以上由OPA1基因突变引起6)。OPA1位于染色体3q28-q29，已鉴定出500多种致病性突变6)。在日本，c.2708_2711 delTTAG是已知的高频突变。
- 单倍剂量不足：大多数OPA1突变导致翻译提前终止，OPA1蛋白量不足6)。
- 不完全外显：使诊断、预后预测和遗传咨询复杂化6)。
- 新生突变：发生率较高，因此即使没有家族史也不能排除诊断1)。
OPA1以外的致病基因
Section titled “OPA1以外的致病基因”在OPA1阴性的病例中，需要寻找其他基因突变。主要致病基因如下所示。
| 基因 | 相关疾病 | 备注 |
|---|---|---|
| OPA1 | ADOA（典型型、DOA plus） | 占全部病例的60%以上6) |
| AFG3L2 | 视神经萎缩12型（OAT12）、SCA28 | 约占遗传性视神经病的3%1) |
| OPA3 | 显性视神经萎缩伴白内障和听力损失（Costeff综合征） | OMIM #258501 |
| WFS1 | Wolfram综合征样 | OMIM #222370, #614296 |
| DNM1L | 视神经萎缩5型（OPA5） | 线粒体分裂调控 |
Brodsky等人（2023）在一对东非（索马里）裔父女中发现了由AFG3L2基因c.1064C>T（p.Thr355Met）突变导致的视神经萎缩12型1)。在一项2186例的队列研究中，AFG3L2位列遗传性视神经病变致病基因前十，在451例中占14例（3%）。
Q
除了OPA1基因外，还有其他致病基因吗？
A
有。目前已鉴定出多个基因，包括AFG3L2、OPA3、WFS1和DNM1L（OPA5）。特别是AFG3L2约占遗传性视神经病变的3%1)，当OPA1阴性时，通过外显子组/基因组测序进行全面搜索非常重要。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”如果在学龄期发现双侧不明原因的视力发育障碍，应怀疑本病。类似症状的家族史是重要线索，但由于不完全外显，也可能没有家族史。
- Farnsworth-Munsell 100 hue测试：显示蓝色盲轴。
- 蓝-黄自动视野检查：比白色刺激的常规视野更易检测到敏感度下降2)。
- OCT：评估颞侧和下侧象限为主的RNFL变薄。无症状携带者也可能仅通过OCT检测到异常。
Tachibana等人（2025）报道的一例56岁男性患者，HFA 24-2白色刺激视野正常，但蓝-黄视野检测到敏感度下降2)。OCT显示颞侧RNFL变薄，CFF降至30/31 Hz（正常>39 Hz）。
- OPA1基因检测：确诊所需。外送检测尚未普及，需委托核心机构。
- 外显子组/基因组测序：OPA1阴性病例中，搜索包括AFG3L2在内的其他基因很重要。重新分析可能获得新诊断1)。
- 电生理检查：显示VEP（振幅降低、潜伏期延长）、pERG（N95降低）、CFF降低。
- OCTA：用于评估黄斑和视乳头周围的神经血管变化。
| 疾病 | 发病方式 | 遗传方式 | 鉴别要点 |
|---|---|---|---|
| LHON | 急性至亚急性 | 母系遗传 | 好发于年轻男性，病情严重 |
| ADOA | 缓慢、隐匿性 | 常染色体显性 | 儿童期、双眼对称 |
| 青光眼 | 缓慢 | 多因素 | 眼压升高、视杯扩大 |
| 压迫性视神经病变 | 缓慢至亚急性 | 非遗传性 | MRI显示视交叉病变 |
其他鉴别诊断：中毒性视神经病变（如乙胺丁醇）、营养缺乏性视神经病变、隐匿性黄斑营养不良、锥体营养不良、功能性弱视、心因性视觉障碍。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”尚无确立的有效治疗方法。低视力护理和患者咨询是治疗的主要手段。
低视力护理和定期监测
Section titled “低视力护理和定期监测”- 定期监测：建议每年一次。评估视力、视野、色觉、眼外肌和听力。
- 屈光矫正：最佳矫正屈光不正和眼镜依从性管理。
- 视觉康复：使用放大镜、文本转语音等辅助设备 3)。
以下方法被提出用于减轻氧化应激，但均未确立为标准治疗。
- 艾地苯醌：辅酶Q10（CoQ10）的合成类似物。它绕过电子传递链的复合体I，改善线粒体呼吸 6)。有报告称其可能稳定或改善OPA1突变ADOA患者的视力 4)5)。
- CoQ10、维生素B12、C、叶黄素：作为抗氧化补充剂被提出。
解释常染色体显性遗传，并提供关于双等位基因突变导致严重疾病（Behr综合征）风险的信息非常重要 3)。
视力下降通常缓慢进展，与LHON相比病程较温和。超过80%的患者保持矫正视力0.1或以上，但也有一些病例降至0.1或以下。由于发病缓慢，患者可能未察觉，有时在体检中偶然发现。由于没有确立的治疗方法，定期监测和低视力护理的长期管理非常重要。
Q
ADOA有有效的治疗方法吗？
A
目前尚无确立的有效治疗方法。低视力护理是治疗的主体。有报告显示艾地苯醌可能具有稳定或改善视力的潜力4)5)，但尚未确立为标准治疗。关于研究阶段的治疗方法，请参阅“最新研究与未来展望”一节。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”OPA1蛋白的功能
Section titled “OPA1蛋白的功能”OPA1是一种存在于线粒体内膜的发动蛋白相关GTP酶。它在细胞核内合成后转运至线粒体，承担以下功能6)。
- 内膜融合：维持线粒体网络
- 维持嵴结构：稳定呼吸链复合体
- 构成电子传递复合体：提高氧化磷酸化效率
- 调节Ca²⁺稳态
- 抑制细胞凋亡
主要的病理机制是单倍体不足。大多数OPA1突变导致翻译提前终止，造成OPA1蛋白量不足6)。
OPA1蛋白减少 → 线粒体碎片化增加和循环增强3) → 线粒体代谢异常和氧化磷酸化障碍 → 活性氧（ROS）升高 → RGC凋亡。
主要累及乳头黄斑束的RGC，表现为颞侧视神经萎缩。
AFG3L2的功能
Section titled “AFG3L2的功能”AFG3L2编码线粒体基质AAA金属蛋白酶（m-AAA）的一个亚基1)。它与SPG7（paraplegin）形成复合体，以ATP依赖的方式对线粒体蛋白进行加工、成熟和质量控制。突变可导致与OPA1类似的RGC变性1)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”ASO疗法
靶点：OPA1 pre-mRNA的NMD（无义介导的降解）诱导外显子。
机制：抑制诱导NMD的外显子掺入，通过不依赖突变的方法增强野生型OPA1翻译 6)。
现状：在三个ADOA患者来源的细胞系中确认了OPA1蛋白产量增加和线粒体生物能量学改善 6)。需要通过玻璃体内注射定期重复给药，存在眼内炎和慢性葡萄膜炎的风险。
基因治疗
小鼠模型：OPA1基因治疗在DOA小鼠模型中预防了RGC丢失 7)。
亚型优化：优化的OPA1亚型1和7在线粒体功能障碍模型中显示出治疗效果 8)。
现状：临床前阶段。
基因编辑
CRISPR-Cas9：在iPSC中纠正OPA1 c.1334G>A: p.R445H突变恢复了线粒体稳态 9)。
反式剪接：在mRNA水平上纠正致病突变的方法也在研究中 6)。
干细胞：利用iPSC来源的RGC进行视神经再生的临床前研究正在进行中6)。
外显子组测序的反复重新分析也是诊断上的重要进展。随着遗传学知识的扩展，以前检测为阴性的数据可能获得新的诊断1)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Brodsky MC, Olson RJ, Asumda FZ, et al. Identification of AFG3L2 dominant optic atrophy following reanalysis of clinical exome sequencing. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;30:101825.
- Tachibana M, Hayashi T, Igawa Y, et al. Case of autosomal dominant optic atrophy with relatively good visual function. BMC Ophthalmol. 2025;25:443.
- Al Othman B, Ong JE, Dumitrescu AV. Biallelic Optic Atrophy 1 (OPA1) Related Disorder—Case Report and Literature Review. Genes. 2022;13:1005.
- Barboni P, Valentino ML, La Morgia C, et al. Idebenone treatment in patients with OPA1-mutant dominant optic atrophy. Brain. 2013;136:e231.
- Romagnoli M, La Morgia C, Carbonelli M, et al. Idebenone increases chance of stabilization/recovery of visual acuity in OPA1-dominant optic atrophy. Ann Clin Transl Neurol. 2020;7:590-4.
- Wong DCS, Makam R, Yu-Wai-Man P. Advanced therapies for inherited optic neuropathies. Eye. 2026;40:177-84.
- Sarzi E, Seveno M, Piro-Mégy C, et al. OPA1 gene therapy prevents retinal ganglion cell loss in a Dominant Optic Atrophy mouse model. Sci Rep. 2018;8:2468.
- Maloney DM, Chadderton N, Millington-Ward S, et al. Optimized OPA1 isoforms 1 and 7 provide therapeutic benefit in models of mitochondrial dysfunction. Front Neurosci. 2020;14:571479.
- Sladen PE, Perdigão PRL, Salsbury G, et al. CRISPR-Cas9 correction of OPA1 c.1334G>A: p.R445H restores mitochondrial homeostasis in dominant optic atrophy patient-derived iPSCs. Mol Ther Nucleic Acids. 2021;26:432-43.