Tipo típico (DOA)
Síntomas: Pérdida visual bilateral lentamente progresiva.
Hallazgos papilares: Palidez temporal en cuña es un hallazgo central.
Síntomas sistémicos: Solo atrofia óptica.
Agudeza visual: Más del 80% mantiene 0.1 o mejor.
Atrofia Óptica Autosómica Dominante (ADOA)
Puntos clave de un vistazo
Sección titulada «Puntos clave de un vistazo»1. ¿Qué es la Atrofia Óptica Autosómica Dominante?
Sección titulada «1. ¿Qué es la Atrofia Óptica Autosómica Dominante?»La Atrofia Óptica Autosómica Dominante (ADOA) es una neuropatía óptica hereditaria caracterizada por atrofia óptica progresiva bilateral. El número OMIM es 165500. Es la neuropatía óptica hereditaria más frecuente, con una prevalencia estimada de 1:12,000 a 1:50,000 2).
Las neuropatías ópticas hereditarias se dividen ampliamente en ADOA, causada por mutaciones en genes nucleares con herencia mendeliana, y la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), causada por mutaciones en el ADN mitocondrial con herencia materna. La atrofia óptica autosómica recesiva incluye el síndrome de Wolfram. Tanto la ADOA como la LHON comparten la patología común de degeneración de las células ganglionares de la retina (RGC) debido a disfunción mitocondrial, pero sus características clínicas y causas genéticas difieren 6).
Q
¿Qué tan frecuente es la atrofia óptica autosómica dominante?
A
La prevalencia se estima en 1:12,000 a 1:50,000, siendo la neuropatía óptica hereditaria más común 2). En el Reino Unido, la prevalencia general de neuropatías ópticas hereditarias se reporta en aproximadamente 1:25,000 6).
2. Principales síntomas y hallazgos clínicos
Sección titulada «2. Principales síntomas y hallazgos clínicos»
Murati Calderon RA, et al. Clinical and Genetic Findings in an Autosomal Dominant Optic Atrophy-Compatible Phenotype Harboring an OPA1 Variant: A Case Report. Cureus. 2025. Figure 1. PMCID: PMC12659938. License: CC BY.
Fotografías de fondo de ojo a color del ojo derecho (A) e izquierdo (B) en la primera visita, que muestran palidez temporal leve de la papila óptica (flechas rojas) y agrandamiento de la excavación papilar en ambos ojos. Esto corresponde a la palidez de la papila óptica discutida en la sección “2. Principales síntomas y hallazgos clínicos.”
Síntomas subjetivos
Sección titulada «Síntomas subjetivos»La aparición típica ocurre en la primera o segunda década de la vida. Debido a que la progresión es lenta, muchos pacientes no pueden precisar el momento exacto de inicio.
- Pérdida de visión: Bilateral, simétrica, con un curso lento e insidioso.
- Descubrimiento: A menudo se detecta en la edad escolar como un trastorno del desarrollo de la visión binocular. Los síntomas subjetivos son escasos y puede encontrarse incidentalmente durante exámenes de detección.
- Grado de visión: Más del 80% de los pacientes mantienen una visión de 20/200 (0.1) o mejor, pero algunos casos tienen una agudeza visual corregida de 0.1 o peor.
- Penetrancia: Varía del 43% al 100% según la familia 2). Algunos casos mantienen una función visual relativamente buena (mejor agudeza visual corregida [BCVA] 0.6–1.0) hasta la mediana edad 2).
- Sin diferencia de sexo: No hay diferencia de sexo en la aparición.
Q
¿Es posible tener ADOA incluso con buena visión?
A
Sí. En un informe de Tachibana et al. (2025), se identificó una nueva mutación en OPA1 en un paciente que mantuvo una agudeza visual corregida de 0.8/0.6 a los 56 años 2). La penetrancia varía del 43% al 100%, y las anomalías pueden detectarse solo mediante OCT en portadores asintomáticos.
Hallazgos clínicos
Sección titulada «Hallazgos clínicos»Los tres hallazgos principales involucran el disco óptico, la visión del color y el campo visual.
- Disco óptico: El hallazgo típico es una palidez temporal en forma de cuña centrada en el lado temporal. También puede observarse atrofia difusa.
- Anomalía de la visión del color: Puede presentarse con tritanopía adquirida.
- Defectos del campo visual: El escotoma central, el escotoma cecocentral y el escotoma paracentral son los más comunes. Algunos casos casi no presentan anomalías.
- Perimetría azul-amarillo: Es más sensible para detectar pérdida de sensibilidad que la perimetría automatizada estándar con estímulo blanco 2).
- Tomografía de coherencia óptica (OCT): Adelgazamiento de las capas internas de la retina, principalmente en el haz papilomacular. Es característico el adelgazamiento temporal de la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR). Puede presentarse edema macular microquístico (MME).
- Electrofisiología: El VEP muestra amplitud reducida y latencia prolongada. El electrorretinograma de patrón (pERG) muestra una reducción del componente N95.
La ADOA puede presentar un fenotipo DOA plus con anomalías sistémicas además de la atrofia óptica. El 20-30% de los pacientes presentan complicaciones como pérdida auditiva, neuropatía periférica, miopatía, ataxia y oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO) 3).
DOA plus
Frecuencia: Ocurre en el 20-30% de los pacientes 3).
Complicaciones: Pérdida auditiva, neuropatía periférica, miopatía, ataxia, CPEO, etc.
Tipo grave: Las mutaciones bialélicas de OPA1 causan el síndrome de Behr (inicio temprano, deterioro visual severo, ataxia, espasticidad) 3).
3. Causas y factores de riesgo
Sección titulada «3. Causas y factores de riesgo»Gen causal principal
Sección titulada «Gen causal principal»Más del 60% de los casos de ADOA son causados por mutaciones en el gen OPA1 6). OPA1 se localiza en el cromosoma 3q28-q29 y se han identificado más de 500 mutaciones patogénicas 6). En Japón, c.2708_2711 delTTAG se conoce como una mutación frecuente.
- Haploinsuficiencia: La mayoría de las mutaciones de OPA1 causan terminación prematura de la traducción, lo que resulta en una cantidad insuficiente de proteína OPA1 6).
- Penetrancia incompleta: complica el diagnóstico, la predicción del pronóstico y el asesoramiento genético6).
- Mutaciones de novo: ocurren con alta frecuencia, por lo que no se puede descartar el diagnóstico incluso sin antecedentes familiares1).
Otros genes causantes además de OPA1
Sección titulada «Otros genes causantes además de OPA1»En casos negativos para OPA1, se deben buscar otras mutaciones genéticas. Los principales genes causantes se muestran a continuación.
| Gen | Enfermedad asociada | Notas |
|---|---|---|
| OPA1 | ADOA (tipo típico, DOA plus) | Más del 60% del total6) |
| AFG3L2 | Atrofia óptica tipo 12 (OAT12), SCA28 | Aproximadamente el 3% de las neuropatías ópticas hereditarias1) |
| OPA3 | Atrofia óptica dominante con cataratas y pérdida auditiva (síndrome de Costeff) | OMIM #258501 |
| WFS1 | Síndrome de Wolfram-like | OMIM #222370, #614296 |
| DNM1L | Atrofia óptica tipo 5 (OPA5) | Regulación de la fisión mitocondrial |
Brodsky et al. (2023) identificaron atrofia óptica tipo 12 debida a la mutación c.1064C>T (p.Thr355Met) en el gen AFG3L2 en un padre y una hija de ascendencia africana oriental (somalí) 1). En un estudio de cohorte de 2186 casos, AFG3L2 se encontraba entre los 10 principales genes causantes de neuropatía óptica hereditaria, representando 14 de 451 casos (3%).
Q
¿Existen genes causantes distintos de OPA1?
A
Sí. Se han identificado varios genes, incluyendo AFG3L2, OPA3, WFS1 y DNM1L (OPA5). En particular, AFG3L2 representa aproximadamente el 3% de las neuropatías ópticas hereditarias 1), y cuando OPA1 es negativo, es importante realizar una búsqueda exhaustiva mediante secuenciación de exoma/genoma.
4. Diagnóstico y métodos de prueba
Sección titulada «4. Diagnóstico y métodos de prueba»Diagnóstico clínico
Sección titulada «Diagnóstico clínico»Sospeche esta enfermedad cuando se descubra un trastorno bilateral del desarrollo visual de causa desconocida durante la edad escolar. Los antecedentes familiares de síntomas similares son una pista importante, pero debido a la penetrancia incompleta, puede no haber antecedentes familiares.
Pruebas principales
Sección titulada «Pruebas principales»- Prueba de Farnsworth-Munsell 100 hue: Muestra un eje de tritanopía.
- Perimetría automatizada azul-amarillo: Más sensible para detectar pérdida de sensibilidad que la perimetría convencional con estímulo blanco2).
- OCT: Evalúa el adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) predominante en los cuadrantes temporal e inferior. Incluso en portadores asintomáticos, la OCT puede detectar anomalías.
En un caso de un varón de 56 años reportado por Tachibana et al. (2025), la perimetría HFA 24-2 con estímulo blanco fue normal, pero la perimetría azul-amarillo detectó pérdida de sensibilidad2). La OCT mostró adelgazamiento de la RNFL temporal, y la CFF se redujo a 30/31 Hz (normal >39 Hz).
- Prueba genética de OPA1: Necesaria para el diagnóstico definitivo. Las pruebas externalizadas aún no están ampliamente disponibles y requieren derivación a un centro de referencia.
- Secuenciación de exoma/genoma: En casos negativos para OPA1, es importante buscar otros genes, incluido AFG3L2. El reanálisis puede proporcionar un nuevo diagnóstico1).
- Pruebas electrofisiológicas: Muestran VEP (amplitud reducida, latencia prolongada), pERG (N95 reducido) y CFF reducida.
- OCTA: Útil para evaluar cambios neurovasculares en la mácula y la región peripapilar.
Diagnóstico Diferencial
Sección titulada «Diagnóstico Diferencial»| Enfermedad | Forma de inicio | Herencia | Puntos clave de diferenciación |
|---|---|---|---|
| LHON | Agudo a subagudo | Herencia materna | Predominio en varones jóvenes, grave |
| ADOA | Lento, insidioso | Autosómico dominante | Infancia, bilateral simétrico |
| Glaucoma | Lento | Multifactorial | Elevación de la presión intraocular, excavación papilar aumentada |
| Neuropatía óptica compresiva | Lento a subagudo | No hereditario | RM muestra lesión quiasmática |
Otros diagnósticos diferenciales: neuropatía óptica tóxica (p. ej., etambutol), neuropatía óptica por deficiencia nutricional, distrofia macular oculta, distrofia de conos, ambliopía funcional, trastorno visual psicógeno.
5. Tratamiento estándar
Sección titulada «5. Tratamiento estándar»No existe un tratamiento eficaz establecido. El cuidado de la baja visión y el asesoramiento al paciente son los pilares del tratamiento.
Cuidado de baja visión y monitoreo regular
Sección titulada «Cuidado de baja visión y monitoreo regular»- Monitoreo regular: Se recomienda anualmente. Evaluar agudeza visual, campo visual, visión cromática, músculos extraoculares y audición.
- Corrección refractiva: Corrección óptima de errores refractivos y manejo del cumplimiento del uso de gafas.
- Rehabilitación visual: Utilizar dispositivos de asistencia como lupas y texto a voz 3).
Suplementos complementarios
Sección titulada «Suplementos complementarios»Se han propuesto los siguientes para reducir el estrés oxidativo, pero ninguno está establecido como tratamiento estándar.
- Idebenona: Análogo sintético de la coenzima Q10 (CoQ10). Evita el complejo I de la cadena de transporte de electrones para mejorar la respiración mitocondrial 6). Hay informes de que puede estabilizar o mejorar la visión en pacientes con ADOA por mutación OPA1 4)5).
- CoQ10, vitamina B12, C, luteína: Propuestos como suplementos antioxidantes.
Consejo genético
Sección titulada «Consejo genético»Es importante explicar la herencia autosómica dominante y proporcionar información sobre el riesgo de enfermedad grave (síndrome de Behr) debido a mutaciones bialélicas 3).
Pronóstico
Sección titulada «Pronóstico»La pérdida de visión generalmente progresa lentamente y sigue un curso más leve en comparación con la LHON. Más del 80% de los pacientes mantienen una agudeza visual corregida de 0.1 o mejor, pero algunos casos disminuyen a 0.1 o peor. Debido a que el inicio es gradual, los pacientes pueden no notarlo y, a veces, se descubre incidentalmente durante los chequeos. Dado que no existe un tratamiento establecido, es importante el manejo a largo plazo con monitoreo regular y cuidado de baja visión.
Q
¿Existe un tratamiento eficaz para la ADOA?
A
Actualmente no existe un tratamiento eficaz establecido. El cuidado de la baja visión es el pilar del tratamiento. La idebenona ha mostrado potencial para estabilizar o mejorar la visión en algunos informes4)5), pero no está establecida como tratamiento estándar. Para los enfoques de tratamiento en fase de investigación, consulte la sección “Investigación más reciente y perspectivas futuras”.
6. Fisiopatología y mecanismos detallados
Sección titulada «6. Fisiopatología y mecanismos detallados»Función de la proteína OPA1
Sección titulada «Función de la proteína OPA1»OPA1 es una GTPasa relacionada con la dinamina ubicada en la membrana interna mitocondrial. Se sintetiza en el núcleo y se transporta a las mitocondrias, donde realiza las siguientes funciones6).
- Fusión de la membrana interna: Mantenimiento de la red mitocondrial
- Mantenimiento de la estructura de las crestas: Estabilización de los complejos de la cadena respiratoria
- Ensamblaje de los complejos de transporte de electrones: Eficiencia de la fosforilación oxidativa
- Regulación de la homeostasis del Ca²⁺
- Supresión de la apoptosis
Patogenia
Sección titulada «Patogenia»El principal mecanismo patológico es la haploinsuficiencia. La mayoría de las mutaciones de OPA1 causan terminación prematura de la traducción, lo que lleva a una cantidad insuficiente de proteína OPA16).
Disminución de la proteína OPA1 → aumento de la fragmentación mitocondrial y reciclaje mejorado3) → disfunción metabólica mitocondrial y alteración de la fosforilación oxidativa → elevación de especies reactivas de oxígeno (ROS) → apoptosis de las CGR.
Las CGR del haz papilomacular se ven afectadas principalmente, manifestándose como atrofia óptica temporal.
Función de AFG3L2
Sección titulada «Función de AFG3L2»AFG3L2 codifica una subunidad de la metaloproteasa AAA de la matriz mitocondrial (m-AAA)1). Forma un complejo con SPG7 (paraplegina) y realiza el procesamiento, maduración y control de calidad de las proteínas mitocondriales de manera dependiente de ATP. Las mutaciones causan degeneración de las CGR similar a OPA11).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en etapa de investigación)
Sección titulada «7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en etapa de investigación)»Terapia ASO
Diana: Exón inductor de NMD (degradación mediada por codones sin sentido) del pre-ARNm de OPA1.
Mecanismo: Inhibe la inclusión del exón que induce NMD, potenciando la traducción de OPA1 de tipo salvaje mediante un enfoque independiente de mutación 6).
Estado actual: Se confirmó el aumento de la producción de proteína OPA1 y la mejora de la bioenergética mitocondrial en tres líneas celulares derivadas de pacientes con ADOA 6). Requiere administración repetida regular mediante inyección intravítrea, con riesgos de endoftalmitis y uveítis crónica como desafíos.
Terapia génica
Modelo murino: La terapia génica con OPA1 previno la pérdida de RGC en un modelo murino de DOA 7).
Optimización de isoformas: Las isoformas optimizadas 1 y 7 de OPA1 muestran efectos terapéuticos en modelos de disfunción mitocondrial 8).
Estado actual: Etapa preclínica.
Edición génica
CRISPR-Cas9: La corrección de la mutación OPA1 c.1334G>A: p.R445H en iPSC restauró la homeostasis mitocondrial 9).
Trans-empalme: También se investiga un enfoque para corregir mutaciones patogénicas a nivel de ARNm 6).
Células madre: Se están investigando en estudios preclínicos la regeneración del nervio óptico mediante RGC derivadas de iPSC6).
El reanálisis iterativo de la secuenciación del exoma también es un avance diagnóstico importante. Con la expansión del conocimiento genético, se pueden obtener nuevos diagnósticos a partir de datos que antes eran negativos1).
8. Referencias
Sección titulada «8. Referencias»- Brodsky MC, Olson RJ, Asumda FZ, et al. Identification of AFG3L2 dominant optic atrophy following reanalysis of clinical exome sequencing. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;30:101825.
- Tachibana M, Hayashi T, Igawa Y, et al. Case of autosomal dominant optic atrophy with relatively good visual function. BMC Ophthalmol. 2025;25:443.
- Al Othman B, Ong JE, Dumitrescu AV. Biallelic Optic Atrophy 1 (OPA1) Related Disorder—Case Report and Literature Review. Genes. 2022;13:1005.
- Barboni P, Valentino ML, La Morgia C, et al. Idebenone treatment in patients with OPA1-mutant dominant optic atrophy. Brain. 2013;136:e231.
- Romagnoli M, La Morgia C, Carbonelli M, et al. Idebenone increases chance of stabilization/recovery of visual acuity in OPA1-dominant optic atrophy. Ann Clin Transl Neurol. 2020;7:590-4.
- Wong DCS, Makam R, Yu-Wai-Man P. Advanced therapies for inherited optic neuropathies. Eye. 2026;40:177-84.
- Sarzi E, Seveno M, Piro-Mégy C, et al. OPA1 gene therapy prevents retinal ganglion cell loss in a Dominant Optic Atrophy mouse model. Sci Rep. 2018;8:2468.
- Maloney DM, Chadderton N, Millington-Ward S, et al. Optimized OPA1 isoforms 1 and 7 provide therapeutic benefit in models of mitochondrial dysfunction. Front Neurosci. 2020;14:571479.
- Sladen PE, Perdigão PRL, Salsbury G, et al. CRISPR-Cas9 correction of OPA1 c.1334G>A: p.R445H restores mitochondrial homeostasis in dominant optic atrophy patient-derived iPSCs. Mol Ther Nucleic Acids. 2021;26:432-43.