Klasik tip (DOA)
Belirtiler: Bilateral yavaş ilerleyici görme azalması.
Papil bulguları: Temporal kama şeklinde solukluk temel bulgudur.
Sistemik belirtiler: Yalnızca optik atrofi.
Görme keskinliği: %80’den fazla hastada 0.1 veya daha iyidir.
Otozomal Dominant Optik Atrofi (ADOA)
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Otozomal Dominant Optik Atrofi Nedir?
Section titled “1. Otozomal Dominant Optik Atrofi Nedir?”Otozomal dominant optik atrofi (ADOA), iki taraflı ilerleyici optik sinir atrofisi ile karakterize kalıtsal bir optik nöropatidir. OMIM numarası 165500’dür. En sık görülen kalıtsal optik nöropatidir ve prevalansı 1:12.000 ila 1:50.000 arasında tahmin edilmektedir2).
Kalıtsal optik nöropatiler temel olarak ikiye ayrılır: nükleer genler ve Mendel kalıtımı ile ADOA ve mitokondriyal DNA mutasyonları ve maternal kalıtım ile Leber kalıtsal optik nöropatisi (LHON). Otozomal resesif optik atrofi Wolfram sendromunu içerir. Hem ADOA hem de LHON, ortak patoloji olarak mitokondriyal disfonksiyona bağlı retinal ganglion hücre (RGC) dejenerasyonuna sahiptir, ancak klinik tablo ve genetik nedenler farklıdır6).
Q
Otozomal dominant optik atrofi ne sıklıkta görülür?
A
Prevalansı 1:12.000 ila 1:50.000 arasında tahmin edilmektedir ve kalıtsal optik nöropatiler arasında en sık görülenidir2). Birleşik Krallık’ta tüm kalıtsal optik nöropatilerin prevalansı yaklaşık 1:25.000 olarak bildirilmiştir6).
2. Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular
Section titled “2. Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular”
Murati Calderon RA, et al. Clinical and Genetic Findings in an Autosomal Dominant Optic Atrophy-Compatible Phenotype Harboring an OPA1 Variant: A Case Report. Cureus. 2025. Figure 1. PMCID: PMC12659938. License: CC BY.
İlk başvuruda sağ (A) ve sol (B) gözün renkli fundus fotoğrafları, her iki gözde hafif temporal optik disk solukluğu (kırmızı ok) ve optik disk çukurlaşmasında genişleme göstermektedir. Bu bulgu, ‘2. Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular’ bölümünde tartışılan optik disk solukluğuna karşılık gelir.
Sübjektif Belirtiler
Section titled “Sübjektif Belirtiler”Tipik başlangıç yaşamın 1. ve 2. dekatlarındadır. Yavaş ilerlediği için birçok hasta kesin başlangıç zamanını belirleyemez.
- Görme azalması: Bilateral, simetrik, yavaş ve sinsi seyirlidir.
- Keşif anı: Genellikle okul çağında binoküler görme gelişim bozukluğu olarak fark edilir. Sübjektif semptomlar azdır ve bazen taramalarda tesadüfen bulunur.
- Görme düzeyi: Hastaların %80’inden fazlası 20/200 (0.1) veya daha iyi görme keskinliğini korur, ancak bazı olgularda düzeltilmiş görme keskinliği 0.1 veya altına düşer.
- Penetrans: Aileye göre %43-100 arasında değişir 2). Bazı olgular orta yaşa kadar nispeten iyi görme fonksiyonunu (en iyi düzeltilmiş görme keskinliği 0.6-1.0) korur 2).
- Cinsiyet farkı yok: Başlangıçta cinsiyet farkı gözlenmez.
Q
Görme iyi olsa bile ADOA olasılığı var mıdır?
A
Evet. Tachibana ve ark. (2025) raporunda, 56 yaşında en iyi düzeltilmiş görme keskinliği 0.8/0.6 olan bir olguda OPA1’de yeni bir mutasyon tanımlandı 2). Penetrans %43-100 arasında değişir ve asemptomatik taşıyıcılarda bile sadece OCT ile anormallik saptanabilir.
Klinik Bulgular
Section titled “Klinik Bulgular”Üç ana bulgu: Optik sinir başı, Renk görme ve Görme alanı.
- Optik sinir başı: Temporal bölgede kama şeklinde solukluk (temporal pallor) tipiktir. Yaygın atrofi de görülür.
- Renk görme anormalliği: Edinsel üçüncü tip renk körlüğü (tritanopi) ortaya çıkabilir.
- Görme alanı defekti: Santral skotom, santral-sağır skotom ve parasantral skotom en yaygın olanlardır. Bazı olgularda neredeyse hiç anormallik yoktur.
- Mavi-sarı görme alanı: Standart beyaz uyaranlı otomatik perimetriye göre duyarlılık kaybını daha iyi saptar 2).
- Optik koherens tomografi (OCT): Papillomaküler demet ağırlıklı olarak retina iç tabakalarında incelme. Temporal retina sinir lifi tabakası (RNFL) incelmesi karakteristiktir. Mikrokistik maküla ödemi (MME) görülebilir.
- Elektrofizyoloji: VEP’te amplitüd azalması ve latans uzaması görülür. Pattern elektroretinografi (pERG)‘de N95 bileşeninde azalma saptanır.
ADOA’da optik atrofi dışında sistemik anormalliklerin eşlik ettiği DOA plus fenotipi bulunur. Hastaların %20-30’unda işitme kaybı, periferik nöropati, miyopati, ataksi, kronik progresif eksternal oftalmopleji (CPEO) gibi ek bulgular görülür3).
DOA plus
Sıklık: Hastaların %20-30’unda görülür3).
Komplikasyonlar: İşitme kaybı, periferik nöropati, miyopati, ataksi, CPEO vb.
Şiddetli tip: Biallelik OPA1 mutasyonları Behr sendromuna (erken başlangıç, ciddi görme bozukluğu, ataksi, konvülsiyon) neden olur3).
3. Nedenler ve risk faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve risk faktörleri”Ana gen
Section titled “Ana gen”ADOA olgularının %60’ından fazlası OPA1 gen mutasyonundan kaynaklanır6). OPA1, kromozom 3q28-q29’da yer alır ve 500’den fazla patojenik mutasyon tanımlanmıştır6). Japonya’da c.2708_2711 delTTAG sık görülen bir mutasyondur.
- Haplo-yetersizlik: OPA1 mutasyonlarının çoğu translasyonun erken sonlanmasına yol açar ve OPA1 protein miktarı azalır6).
- Eksik penetrans: Tanı, prognoz tahmini ve genetik danışmanlığı karmaşık hale getirir6).
- De novo mutasyon: Yüksek oranda görüldüğü için aile öyküsü olmasa bile tanı dışlanamaz1).
OPA1 dışındaki neden genler
Section titled “OPA1 dışındaki neden genler”OPA1 negatif vakalarda diğer gen mutasyonları araştırılmalıdır. Başlıca neden genler aşağıda verilmiştir.
| Gen | İlişkili hastalık | Notlar |
|---|---|---|
| OPA1 | ADOA (klasik tip ve DOA plus) | Toplamın %60’ından fazlası6) |
| AFG3L2 | Optik atrofi tip 12 (OAT12), SCA28 | Kalıtsal optik nöropatilerin yaklaşık %3’ü1) |
| OPA3 | Dominant optik atrofi + katarakt ve işitme kaybı (Costeff sendromu) | OMIM #258501 |
| WFS1 | Wolfram sendromu benzeri | OMIM #222370, #614296 |
| DNM1L | Optik atrofi tip 5 (OPA5) | Mitokondriyal bölünme kontrolü |
Brodsky ve ark. (2023), Doğu Afrika (Somali) kökenli bir baba ve kızında AFG3L2 genindeki c.1064C>T (p.Thr355Met) mutasyonuna bağlı optik atrofi tip 12’yi tanımladı1). 2186 vakalık bir kohort çalışmasında, kalıtsal optik nöropatinin en sık 10 geni arasında AFG3L2 yer aldı ve 451 vakanın 14’ünde (%3) bulundu.
Q
OPA1 geni dışında başka neden genleri var mı?
A
Evet. AFG3L2, OPA3, WFS1, DNM1L (OPA5) gibi birden fazla gen tanımlanmıştır. Özellikle AFG3L2, kalıtsal optik nöropatilerin yaklaşık %3’ünü oluşturur1) ve OPA1 negatif olduğunda ekzom/genom dizileme ile kapsamlı arama önemlidir.
4. Tanı ve test yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve test yöntemleri”Klinik tanı
Section titled “Klinik tanı”Okul çağında keşfedilen, nedeni bilinmeyen iki taraflı görme gelişim bozukluğu görüldüğünde bu hastalıktan şüphelenilir. Benzer semptomların aile öyküsü önemli bir ipucudur, ancak eksik penetrans nedeniyle aile öyküsü olmayabilir.
Başlıca testler
Section titled “Başlıca testler”- Farnsworth-Munsell 100 hue testi: Tritanopi (mavi-sarı renk körlüğü) eksenini gösterir.
- Mavi-üzerine-sarı otomatik perimetri: Beyaz uyaranlı standart perimetriye göre hassasiyet kaybını daha kolay saptar2).
- OCT: Temporal ve inferior kadranlarda baskın RNFL incelmesini değerlendirir. Asemptomatik taşıyıcılarda bile sadece OCT ile anormallik saptanabilir.
Tachibana ve ark. (2025) tarafından bildirilen 56 yaşındaki erkek olguda, HFA 24-2 beyaz uyaranlı perimetri normaldi ancak mavi-üzerine-sarı perimetride hassasiyet kaybı saptandı2). OCT temporal RNFL incelmesi gösterdi ve CFF 30/31 Hz (normal >39 Hz) olarak düşük bulundu.
- OPA1 gen testi: Kesin tanı için gereklidir. Dış kaynaklı test henüz yaygın değildir ve merkez hastanelere sevk gerektirir.
- Eksom/genom dizileme: OPA1 negatif vakalarda AFG3L2 dahil diğer genlerin araştırılması önemlidir. Yeniden analiz yeni bir tanı sağlayabilir1).
- Elektrofizyolojik testler: VEP (genlik azalması, latans uzaması), pERG (N95 azalması) ve CFF düşüklüğü görülür.
- OCTA: Makula ve peripapiller nörovasküler değişikliklerin değerlendirilmesinde faydalıdır.
Ayırıcı tanı
Section titled “Ayırıcı tanı”| Hastalık | Başlangıç şekli | Kalıtım şekli | Ayırıcı noktalar |
|---|---|---|---|
| LHON | Akut-subakut | Maternal kalıtım | Genç erkeklerde sık, şiddetli |
| ADOA | Yavaş ve sinsi | Otozomal dominant | Çocukluk çağı, iki taraflı simetrik |
| Glokom | Yavaş | Multifaktöriyel | Göz içi basıncı artışı, optik disk çukurlaşması |
| Basıya bağlı optik nöropati | Yavaştan subakuta | Kalıtsal olmayan | MRG’de kiazmal lezyon |
Diğer ayırıcı tanılar: Toksik optik nöropati (etambutol vb.), beslenme yetersizliğine bağlı optik nöropati, okült maküler distrofi, koni distrofisi, fonksiyonel ambliyopi, psikojenik görme bozukluğu.
5. Standart tedavi yöntemleri
Section titled “5. Standart tedavi yöntemleri”Kanıtlanmış etkili bir tedavi yoktur. Az görme rehabilitasyonu ve hasta danışmanlığı tedavinin temelini oluşturur.
Az Görme Bakımı ve Düzenli İzlem
Section titled “Az Görme Bakımı ve Düzenli İzlem”- Düzenli izlem: Yılda bir kez önerilir. Görme keskinliği, görme alanı, renk görme, dış göz kasları ve işitme değerlendirilir.
- Kırma kusuru düzeltimi: Kırma kusurlarının en uygun şekilde düzeltilmesi ve gözlük uyumunun yönetimi.
- Görme rehabilitasyonu: Büyüteç, metin-konuşma dönüştürücü gibi yardımcı cihazların kullanımı 3).
Destekleyici Takviyeler
Section titled “Destekleyici Takviyeler”Oksidatif stresi azaltmak amacıyla aşağıdakiler önerilmiştir, ancak hiçbiri standart tedavi olarak kabul edilmemiştir.
- İdebenon: Koenzim Q10’un (CoQ10) sentetik bir analogudur. Elektron taşıma zincirindeki kompleks I’i atlayarak mitokondriyal solunumu iyileştirir 6). OPA1 mutasyonlu ADOA hastalarında görme stabilizasyonu ve iyileşme olasılığını artırdığına dair raporlar vardır 4)5).
- CoQ10, B12 vitamini, C vitamini ve lutein: Antioksidan takviyeler olarak önerilmiştir.
Genetik Danışmanlık
Section titled “Genetik Danışmanlık”Otozomal dominant kalıtımın açıklanması ve biallelik mutasyonlara bağlı şiddetli hastalık (Behr sendromu) riski hakkında bilgi verilmesi önemlidir 3).
Prognoz
Section titled “Prognoz”Görme kaybı genellikle yavaş ilerler ve LHON’a kıyasla daha hafif bir seyir izler. Hastaların %80’inden fazlası düzeltilmiş görme keskinliğini 0.1 veya üzerinde korur, ancak 0.1’in altına düşen vakalar da vardır. Başlangıcın yavaş olması nedeniyle fark edilmeyebilir ve muayenelerde tesadüfen saptanabilir. Kesin bir tedavi olmadığından, düzenli izlem ve az görme bakımı ile uzun süreli yönetim önemlidir.
Q
ADOA için etkili bir tedavi var mı?
A
Şu anda kanıtlanmış etkili bir tedavi yoktur. Tedavinin temelini az görme rehabilitasyonu oluşturur. İdebenonun görme keskinliğini stabilize etme veya iyileştirme olasılığına dair raporlar bulunmakla birlikte4)5), standart tedavi olarak kabul edilmemiştir. Araştırma aşamasındaki tedavi yaklaşımları için “Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri” bölümüne bakınız.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması”OPA1 Proteininin İşlevi
Section titled “OPA1 Proteininin İşlevi”OPA1, mitokondri iç zarında bulunan bir dinamin benzeri GTPaz’dır. Çekirdekte sentezlendikten sonra mitokondriye taşınır ve aşağıdaki işlevleri yerine getirir6):
- İç zar füzyonu: Mitokondri ağının korunması
- Krista yapısının korunması: Solunum zinciri komplekslerinin stabilizasyonu
- Elektron taşıma komplekslerinin oluşumu: Oksidatif fosforilasyonun verimliliğinin artırılması
- Ca²⁺ homeostazının düzenlenmesi
- Apoptotik inhibisyon
Hastalık Mekanizması
Section titled “Hastalık Mekanizması”Ana patolojik mekanizma haployetersizliktir. OPA1 mutasyonlarının çoğu translasyonun erken sonlanmasına neden olur ve OPA1 proteini miktarında azalmaya yol açar6).
OPA1 proteini azalması → Mitokondriyal parçalanmada artış ve geri dönüşümde hızlanma3) → Mitokondriyal metabolizma bozukluğu ve oksidatif fosforilasyon hasarı → Reaktif oksijen türlerinde (ROS) artış → RGC’lerin apoptozu.
Başlıca papillomaküler demetteki RGC’ler dejenere olur ve temporal optik atrofi olarak ortaya çıkar.
AFG3L2’nin İşlevi
Section titled “AFG3L2’nin İşlevi”AFG3L2, mitokondriyal matriks AAA metaloproteazının (m-AAA) bir alt birimini kodlar1). SPG7 (paraplegin) ile kompleks oluşturarak mitokondriyal proteinlerin işlenmesini, olgunlaşmasını ve kalite kontrolünü ATP’ye bağımlı olarak gerçekleştirir. Mutasyonları, OPA1’e benzer şekilde RGC dejenerasyonuna neden olur1).
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Section titled “7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)”ASO Tedavisi
Hedef: OPA1 pre-mRNA’sının NMD (anlamsız aracılı bozunma) indükleyici ekzonu.
Mekanizma: NMD’yi indükleyen ekzonun eklenmesini engelleyerek, mutasyondan bağımsız bir yaklaşımla vahşi tip OPA1 translasyonunu artırma 6).
Mevcut Durum: Üç ADOA hasta kaynaklı hücre hattında OPA1 protein üretiminde artış ve mitokondriyal biyoenerjetikte iyileşme doğrulanmıştır 6). Vitre içi enjeksiyonla düzenli tekrarlanan dozlar gereklidir; endoftalmi ve kronik üveit riski zorluk oluşturmaktadır.
Gen Tedavisi
Fare Modeli: OPA1 gen tedavisi, DOA fare modelinde RGC kaybını önler 7).
İzoform Optimizasyonu: Optimize edilmiş OPA1 izoformları 1 ve 7, mitokondriyal disfonksiyon modellerinde terapötik etki gösterir 8).
Mevcut Durum: Klinik öncesi aşama.
Gen Düzenleme
CRISPR-Cas9: OPA1 c.1334G>A: p.R445H mutasyonunun iPSC’de düzeltilmesi mitokondriyal homeostazı geri kazandırır 9).
Trans-splicing: mRNA düzeyinde patojenik mutasyonları düzeltmeye yönelik yaklaşımlar da araştırılmaktadır 6).
Kök hücreler: iPSC kaynaklı RGC’ler ile optik sinir rejenerasyonu preklinik çalışmalarda araştırılmaktadır6).
Eksom dizilemenin tekrarlayan yeniden analizi de tanısal açıdan önemli bir ilerlemedir. Genetik bilginin genişlemesiyle birlikte, önceki testlerde negatif olan verilerden yeni tanılar elde edilebilir1).
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Brodsky MC, Olson RJ, Asumda FZ, et al. Identification of AFG3L2 dominant optic atrophy following reanalysis of clinical exome sequencing. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;30:101825.
- Tachibana M, Hayashi T, Igawa Y, et al. Case of autosomal dominant optic atrophy with relatively good visual function. BMC Ophthalmol. 2025;25:443.
- Al Othman B, Ong JE, Dumitrescu AV. Biallelic Optic Atrophy 1 (OPA1) Related Disorder—Case Report and Literature Review. Genes. 2022;13:1005.
- Barboni P, Valentino ML, La Morgia C, et al. Idebenone treatment in patients with OPA1-mutant dominant optic atrophy. Brain. 2013;136:e231.
- Romagnoli M, La Morgia C, Carbonelli M, et al. Idebenone increases chance of stabilization/recovery of visual acuity in OPA1-dominant optic atrophy. Ann Clin Transl Neurol. 2020;7:590-4.
- Wong DCS, Makam R, Yu-Wai-Man P. Advanced therapies for inherited optic neuropathies. Eye. 2026;40:177-84.
- Sarzi E, Seveno M, Piro-Mégy C, et al. OPA1 gene therapy prevents retinal ganglion cell loss in a Dominant Optic Atrophy mouse model. Sci Rep. 2018;8:2468.
- Maloney DM, Chadderton N, Millington-Ward S, et al. Optimized OPA1 isoforms 1 and 7 provide therapeutic benefit in models of mitochondrial dysfunction. Front Neurosci. 2020;14:571479.
- Sladen PE, Perdigão PRL, Salsbury G, et al. CRISPR-Cas9 correction of OPA1 c.1334G>A: p.R445H restores mitochondrial homeostasis in dominant optic atrophy patient-derived iPSCs. Mol Ther Nucleic Acids. 2021;26:432-43.