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神經眼科

體染色體顯性視神經萎縮症（ADOA）

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 什麼是體染色體顯性視神經萎縮？

Section titled “1. 什麼是體染色體顯性視神經萎縮？”

體染色體顯性視神經萎縮（ADOA）是一種以雙眼進行性視神經萎縮為特徵的遺傳性視神經病變。OMIM編號為165500。是最常見的遺傳性視神經病變，盛行率估計為1:12,000至1:50,000 2)。

遺傳性視神經病變大致分為由核基因突變、孟德爾遺傳方式的ADOA，以及由粒線體DNA突變、母系遺傳的Leber遺傳性視神經病變（LHON）。體染色體隱性遺傳的視神經萎縮包括Wolfram症候群。ADOA和LHON均以粒線體功能障礙導致的視網膜神經節細胞（RGC）變性為共同病理，但臨床表現和遺傳原因不同 6)。

Q 體染色體顯性視神經萎縮的發生頻率有多高？
A

盛行率估計為1:12,000至1:50,000，是遺傳性視神經病變中最常見的 2)。在英國，遺傳性視神經病變的總盛行率約為1:25,000 6)。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”
體染色體顯性視神經萎縮的眼底照片
Murati Calderon RA, et al. Clinical and Genetic Findings in an Autosomal Dominant Optic Atrophy-Compatible Phenotype Harboring an OPA1 Variant: A Case Report. Cureus. 2025. Figure 1. PMCID: PMC12659938. License: CC BY.
初診時右眼（A）和左眼（B）的彩色眼底照片，顯示雙眼輕度顳側視盤蒼白（紅色箭頭）和視杯擴大。這與本文「2. 主要症狀與臨床所見」部分討論的視盤蒼白相對應。

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

典型發病在人生的第1至第2個十年。由於進展緩慢，許多患者無法確定準確的發病時間。

  • 視力下降：雙側、對稱，病程緩慢且隱匿。
  • 發現契機：常在學齡期因雙眼視力發育障礙被發現。自覺症狀少，也可能在體檢中偶然發現。
  • 視力程度：超過80%的患者維持20/200（0.1）以上視力，但部分病例矯正視力在0.1以下。
  • 外顯率：因家系而異，範圍為43%至100%2)。部分病例至中年仍維持相對良好的視功能（最佳矯正視力[BCVA] 0.6~1.0）2)。
  • 無性別差異：發病無性別差異。
Q 視力良好也可能患有ADOA嗎？
A

有可能。Tachibana等人（2025）的報告指出，在一名56歲時最佳矯正視力仍維持0.8/0.6的病例中，鑑定出OPA1的新突變2)。外顯率範圍為43%至100%，無症狀攜帶者也可能僅透過OCT檢測出異常。

臨床所見

Section titled “臨床所見”

視神經盤、色覺和視野是三個主要所見。

  • 視神經盤：典型表現為以顳側為中心的楔形蒼白（顳側蒼白）。也可能出現瀰漫性萎縮。
  • 色覺異常：可能出現後天性第三色覺異常（藍色盲）。
  • 視野缺損：中心暗點、盲中心暗點和旁中心暗點最常見。部分病例幾乎無異常。
  • 藍-黃視野檢查：比標準白色刺激自動視野檢查更易檢測出敏感度下降2)。
  • 光學同調斷層掃描（OCT）：以乳頭黃斑束為主的視網膜內層變薄。特徵性表現為視網膜神經纖維層（RNFL）顳側變薄。可能出現微囊樣黃斑水腫（MME）。
  • 電生理學：VEP顯示振幅降低、潛時延長。圖形視網膜電圖（pERG）顯示N95成分降低。

ADOA除了視神經萎縮外，可伴有全身異常，稱為DOA plus表現型。20%～30%的患者合併聽力損失、周邊神經病變、肌病、運動失調、慢性進行性眼外肌麻痺（CPEO）等3)。

典型型（DOA）

症狀：雙眼緩慢進行性視力下降。

視乳頭所見：顳側楔形蒼白是核心表現。

全身症狀：僅有視神經萎縮。

視力：80%以上維持在0.1以上。

DOA plus

頻率：出現在20%～30%的患者中3)。

併發症：聽力損失、周邊神經病變、肌病、運動失調、CPEO等。

重症型：雙等位基因OPA1突變導致Behr症候群（早發、重度視力障礙、運動失調、痙攣）3)。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

主要致病基因

Section titled “主要致病基因”

ADOA中60%以上由OPA1基因突變引起6)。OPA1位於染色體3q28-q29，已鑑定出500多種致病性突變6)。在日本，c.2708_2711 delTTAG是已知的高頻突變。

  • 單倍劑量不足：大多數OPA1突變導致轉譯提前終止，OPA1蛋白質量不足6)。
  • 不完全外顯率：使診斷、預後預測和遺傳諮詢複雜化6)。
  • 新生突變：發生率高，因此即使沒有家族史也不能排除診斷1)。

OPA1以外的致病基因

Section titled “OPA1以外的致病基因”

在OPA1陰性的病例中，需要尋找其他基因突變。主要致病基因如下所示。

基因相關疾病備註
OPA1ADOA（典型型、DOA plus）佔全部病例的60%以上6)
AFG3L2視神經萎縮12型（OAT12）、SCA28約佔遺傳性視神經病的3%1)
OPA3顯性視神經萎縮伴白內障和聽力損失（Costeff症候群）OMIM #258501
WFS1Wolfram症候群樣OMIM #222370, #614296
DNM1L視神經萎縮5型（OPA5）粒線體分裂調控

Brodsky等人（2023）在一對東非（索馬利）裔父女中發現由AFG3L2基因c.1064C>T（p.Thr355Met）突變導致的視神經萎縮12型1)。在一項2186例的世代研究中，AFG3L2位列遺傳性視神經病變致病基因前十名，在451例中佔14例（3%）。

Q 除了OPA1基因外，還有其他致病基因嗎？
A

有。目前已鑑定出多個基因，包括AFG3L2、OPA3、WFS1和DNM1L（OPA5）。特別是AFG3L2約佔遺傳性視神經病變的3%1)，當OPA1陰性時，透過外顯子組/基因組定序進行全面搜尋非常重要。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

臨床診斷

Section titled “臨床診斷”

如果在學齡期發現雙側不明原因的視力發育障礙，應懷疑本病。類似症狀的家族史是重要線索，但由於不完全外顯，也可能沒有家族史。

主要檢查

Section titled “主要檢查”
  • Farnsworth-Munsell 100 hue測試：顯示藍色盲軸。
  • 藍-黃自動視野檢查：比白色刺激的常規視野更易檢測到敏感度下降2)。
  • OCT：評估以顳側和下側象限為主的RNFL變薄。無症狀攜帶者也可能僅透過OCT檢測到異常。

Tachibana等人（2025）報告的一例56歲男性患者，HFA 24-2白色刺激視野正常，但藍-黃視野檢測到敏感度下降2)。OCT顯示顳側RNFL變薄，CFF降至30/31 Hz（正常>39 Hz）。

  • OPA1基因檢測：確診所需。外送檢測尚未普及，需委託核心機構。
  • 外顯子組/基因組測序：在OPA1陰性病例中，搜尋包括AFG3L2在內的其他基因很重要。重新分析可能獲得新診斷1)。
  • 電生理檢查：顯示VEP（振幅降低、潛伏期延長）、pERG（N95降低）、CFF降低。
  • OCTA：用於評估黃斑和視乳頭周圍的神經血管變化。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”
疾病發病方式遺傳方式鑑別要點
LHON急性至亞急性母系遺傳好發於年輕男性，病情嚴重
ADOA緩慢、潛行性體染色體顯性兒童期、雙眼對稱
青光眼緩慢多因子眼壓升高、視盤凹陷擴大
壓迫性視神經病變緩慢至亞急性非遺傳性MRI顯示視交叉病變

其他鑑別診斷：中毒性視神經病變（如乙胺丁醇）、營養缺乏性視神經病變、隱匿性黃斑失養症、錐體失養症、功能性弱視、心因性視覺障礙。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

目前沒有確立有效的治療方法。低視力照護與患者諮詢是治療的主體。

低視力照護與定期監測

Section titled “低視力照護與定期監測”
  • 定期監測：建議每年一次。評估視力、視野、色覺、外眼肌和聽力。
  • 屈光矯正：最佳矯正屈光不正和眼鏡遵從性管理。
  • 視覺復健：使用放大鏡、文字轉語音等輔助設備 3)。

輔助補充劑

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以下方法被提出用於減輕氧化壓力，但均未確立為標準治療。

  • 艾地苯醌：輔酶Q10（CoQ10）的合成類似物。它繞過電子傳遞鏈的複合體I，改善粒線體呼吸 6)。有報告稱其可能穩定或改善OPA1突變ADOA患者的視力 4)5)。
  • CoQ10、維生素B12、C、葉黃素：作為抗氧化補充劑被提出。

遺傳諮詢

Section titled “遺傳諮詢”

解釋體染色體顯性遺傳，並提供關於雙等位基因突變導致嚴重疾病（Behr症候群）風險的資訊非常重要 3)。

預後

Section titled “預後”

視力下降通常緩慢進展，與LHON相比病程較溫和。超過80%的患者保持矯正視力0.1或以上，但也有一些病例降至0.1或以下。由於發病緩慢，患者可能未察覺，有時在體檢中偶然發現。由於沒有確立的治療方法，定期監測和低視力照護的長期管理非常重要。

Q ADOA有有效的治療方法嗎？
A

目前尚無確立的有效治療方法。低視力照護是治療的主體。有報告顯示艾地苯醌可能具有穩定或改善視力的潛力4)5)，但尚未確立為標準治療。關於研究階段的治療方法，請參閱「最新研究與未來展望」一節。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

OPA1蛋白質的功能

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OPA1是一種存在於粒線體內膜的發動蛋白相關GTP酶。它在細胞核內合成後運送至粒線體，承擔以下功能6)。

  • 內膜融合：維持粒線體網絡
  • 維持嵴結構：穩定呼吸鏈複合體
  • 構成電子傳遞複合體：提高氧化磷酸化效率
  • 調節Ca²⁺恆定
  • 抑制細胞凋亡

發病機制

Section titled “發病機制”

主要的病理機制是單倍體不足。大多數OPA1突變導致轉譯提前終止，造成OPA1蛋白質量不足6)。

OPA1蛋白質減少 → 粒線體碎片化增加和循環增強3) → 粒線體代謝異常和氧化磷酸化障礙 → 活性氧（ROS）升高 → RGC凋亡。

主要累及乳頭黃斑束的RGC，表現為顳側視神經萎縮。

AFG3L2的功能

Section titled “AFG3L2的功能”

AFG3L2編碼粒線體基質AAA金屬蛋白酶（m-AAA）的一個亞基1)。它與SPG7（paraplegin）形成複合體，以ATP依賴的方式對粒線體蛋白進行加工、成熟和品質控制。突變可導致與OPA1類似的RGC變性1)。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

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ASO療法

標靶：OPA1 pre-mRNA的NMD（無義介導的降解）誘導外顯子。

機轉：抑制誘導NMD的外顯子嵌入，透過不依賴突變的方法增強野生型OPA1轉譯 6)。

現狀：在三個ADOA患者來源的細胞株中確認了OPA1蛋白質產量增加和粒線體生物能量學改善 6)。需要透過玻璃體內注射定期重複給藥，存在眼內炎和慢性葡萄膜炎的風險。

基因治療

小鼠模型：OPA1基因治療在DOA小鼠模型中預防了RGC喪失 7)。

異構體優化：優化的OPA1異構體1和7在粒線體功能障礙模型中顯示出治療效果 8)。

現狀：臨床前階段。

基因編輯

CRISPR-Cas9：在iPSC中糾正OPA1 c.1334G>A: p.R445H突變恢復了粒線體恆定 9)。

反式剪接：在mRNA層級上糾正致病突變的方法也在研究中 6)。

幹細胞：利用iPSC衍生的RGC進行視神經再生的臨床前研究正在進行中6)。

外顯子組定序的反覆重新分析也是診斷上的重要進展。隨著遺傳學知識的擴展，以前檢測為陰性的數據可能獲得新的診斷1)。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
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  8. Maloney DM, Chadderton N, Millington-Ward S, Palfi A, Shortall C, O’Byrne JJ, et al. Optimized OPA1 Isoforms 1 and 7 Provide Therapeutic Benefit in Models of Mitochondrial Dysfunction. Frontiers in neuroscience. 2020;14:571479. doi:10.3389/fnins.2020.571479. PMID:33324145; PMCID:PMC7726421.
  9. Sladen PE, Perdigão PRL, Salsbury G, Novoselova T, van der Spuy J, Chapple JP, et al. CRISPR-Cas9 correction of OPA1 c.1334G>A: p.R445H restores mitochondrial homeostasis in dominant optic atrophy patient-derived iPSCs. Molecular therapy. Nucleic acids. 2021;26:432-443. doi:10.1016/j.omtn.2021.08.015. PMID:34589289; PMCID:PMC8455316.

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