L’atrophie optique autosomique dominante (ADOA) est une neuropathie optique héréditaire caractérisée par une atrophie optique progressive bilatérale. Le numéro OMIM est 165500. C’est la neuropathie optique héréditaire la plus fréquente, avec une prévalence estimée entre 1:12 000 et 1:50 0002).
Les neuropathies optiques héréditaires se divisent en deux grandes catégories : l’ADOA, due à des mutations de gènes nucléaires et à transmission mendélienne, et la neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON), due à des mutations de l’ADN mitochondrial et à transmission maternelle. L’atrophie optique de transmission autosomique récessive inclut le syndrome de Wolfram. L’ADOA et la LHON partagent un mécanisme commun de dégénérescence des cellules ganglionnaires rétiniennes (RGC) due à un dysfonctionnement mitochondrial, mais leurs présentations cliniques et leurs causes génétiques diffèrent6).
La prévalence est estimée entre 1:12 000 et 1:50 000, ce qui en fait la neuropathie optique héréditaire la plus fréquente2). Au Royaume-Uni, la prévalence globale des neuropathies optiques héréditaires est d’environ 1:25 0006).
L’apparition typique se situe dans la première ou la deuxième décennie de la vie. En raison de la progression lente, de nombreux patients ne peuvent pas identifier précisément le moment du début.
Oui. Dans un rapport de Tachibana et al. (2025), une nouvelle mutation de l’OPA1 a été identifiée chez un patient qui conservait une meilleure acuité visuelle corrigée de 0,8/0,6 à l’âge de 56 ans2). La pénétrance varie de 43 à 100 %, et des anomalies peuvent être détectées par OCT uniquement chez des porteurs asymptomatiques.
Les trois principaux signes sont la papille optique, la vision des couleurs et le champ visuel.
L’ADOA peut présenter un phénotype DOA plus (DOA plus) avec des anomalies systémiques autres que l’atrophie optique. 20 à 30 % des patients présentent une surdité, une neuropathie périphérique, une myopathie, une ataxie, une ophtalmoplégie externe progressive chronique (CPEO), etc. 3).
Forme typique (DOA)
Symptômes : Baisse progressive et bilatérale de l’acuité visuelle.
Signes papillaires : Pâleur temporale en forme de coin, signe cardinal.
Symptômes généraux : Atrophie optique uniquement.
Acuité visuelle : Plus de 80 % des patients conservent une acuité ≥ 0,1.
DOA plus
Fréquence : Survient chez 20 à 30 % des patients 3).
Complications : Surdité, neuropathie périphérique, myopathie, ataxie, CPEO, etc.
Forme sévère : Les mutations bialléliques de OPA1 entraînent un syndrome de Behr (début précoce, déficience visuelle sévère, ataxie, convulsions) 3).
Plus de 60 % des cas d’ADOA sont dus à des mutations du gène OPA1 6). OPA1 est situé sur le chromosome 3q28-q29 et plus de 500 mutations pathogènes ont été identifiées 6). Au Japon, la mutation c.2708_2711 delTTAG est une mutation fréquente.
Dans les cas négatifs pour OPA1, il est nécessaire de rechercher d’autres mutations génétiques. Les principaux gènes responsables sont listés ci-dessous.
| Gène | Maladie associée | Remarques |
|---|---|---|
| OPA1 | ADOA (forme typique, DOA plus) | Plus de 60 % du total6) |
| AFG3L2 | Atrophie optique de type 12 (OAT12), SCA28 | Environ 3 % des neuropathies optiques héréditaires1) |
| OPA3 | Atrophie optique dominante avec cataracte et surdité (syndrome de Costeff) | OMIM #258501 |
| WFS1 | Syndrome de Wolfram-like | OMIM #222370, #614296 |
| DNM1L | Atrophie optique de type 5 (OPA5) | Régulation de la division mitochondriale |
Brodsky et al. (2023) ont identifié une atrophie optique de type 12 due à une mutation c.1064C>T (p.Thr355Met) du gène AFG3L2 chez un père et sa fille d’origine est-africaine (somalienne)1). Dans une étude de cohorte de 2186 cas, AFG3L2 figurait parmi les 10 principaux gènes responsables de la neuropathie optique héréditaire, représentant 14 cas sur 451 (3 %).
Oui. Plusieurs gènes ont été identifiés, notamment AFG3L2, OPA3, WFS1, DNM1L (OPA5). En particulier, AFG3L2 représente environ 3 % des neuropathies optiques héréditaires1), et si OPA1 est négatif, une recherche exhaustive par séquençage de l’exome ou du génome est importante.
En cas de trouble du développement visuel bilatéral d’origine inconnue découvert à l’âge scolaire, suspecter cette maladie. Des antécédents familiaux de symptômes similaires sont un indice important, mais en raison d’une pénétrance incomplète, il peut n’y avoir aucun antécédent familial.
Dans le cas d’un homme de 56 ans rapporté par Tachibana et al. (2025), le champ visuel blanc HFA 24-2 était normal, mais une baisse de sensibilité a été détectée au champ visuel bleu-jaune2). L’OCT a montré un amincissement temporal de la RNFL, et la CFF était réduite à 30/31 Hz (normal >39 Hz).
| Maladie | Mode d’apparition | Mode de transmission | Points de différenciation |
|---|---|---|---|
| LHON | Aigu à subaigu | Hérédité maternelle | Prédominance chez les jeunes hommes, sévère |
| ADOA | Lent et insidieux | Autosomique dominant | Enfance, bilatéral symétrique |
| Glaucome | Lent | Multifactoriel | Augmentation de la pression intraoculaire, élargissement de l’excavation papillaire |
| Neuropathie optique compressive | Lent à subaigu | Non héréditaire | Lésion chiasmatique à l’IRM |
Autres diagnostics différentiels : neuropathie optique toxique (éthambutol, etc.), neuropathie optique nutritionnelle, dystrophie maculaire occulte, dystrophie des cônes, amblyopie fonctionnelle, trouble visuel psychogène.
Il n’existe pas de traitement efficace établi. Les soins de basse vision et le conseil aux patients constituent l’essentiel du traitement.
Les éléments suivants ont été proposés pour réduire le stress oxydatif, mais aucun n’est établi comme traitement standard.
Il est important d’expliquer la transmission autosomique dominante et de fournir des informations sur le risque de forme sévère (syndrome de Behr) en cas de mutation biallélique 3).
La baisse de l’acuité visuelle est généralement lentement progressive et suit un cours plus bénin que dans la LHON. Plus de 80 % des patients conservent une acuité visuelle corrigée d’au moins 0,1, mais certains cas peuvent descendre en dessous de 0,1. En raison de l’apparition lente, la prise de conscience peut être tardive et la découverte peut être fortuite lors d’un examen de routine. En l’absence de traitement établi, une surveillance régulière et des soins de basse vision sont importants pour la prise en charge à long terme.
Il n’existe actuellement aucun traitement efficace établi. Les soins de basse vision constituent le principal traitement. L’idébénone a montré un potentiel de stabilisation ou d’amélioration de l’acuité visuelle dans certaines études4)5), mais n’est pas établi comme traitement standard. Pour les approches thérapeutiques en phase de recherche, voir la section « Recherches récentes et perspectives futures ».
OPA1 est une GTPase de type dynamine située dans la membrane interne mitochondriale. Synthétisée dans le noyau, elle est transportée vers les mitochondries où elle assure les fonctions suivantes6).
Le principal mécanisme pathologique est l’haploinsuffisance. La plupart des mutations d’OPA1 entraînent une terminaison prématurée de la traduction, réduisant la quantité de protéine OPA16).
Diminution de la protéine OPA1 → augmentation de la fragmentation mitochondriale et du recyclage3) → dysfonctionnement métabolique mitochondrial et altération de la phosphorylation oxydative → augmentation des espèces réactives de l’oxygène (ROS) → apoptose des CGR.
Les CGR du faisceau papillo-maculaire dégénèrent principalement, se manifestant par une atrophie du nerf optique temporal.
AFG3L2 code une sous-unité de la métalloprotéase AAA de la matrice mitochondriale (m-AAA)1). Elle forme un complexe avec SPG7 (paraplegine) et assure le traitement, la maturation et le contrôle qualité des protéines mitochondriales de manière ATP-dépendante. Les mutations entraînent une dégénérescence des CGR similaire à celle d’OPA11).
Thérapie par ASO
Cible : Exon induisant la dégradation NMD (non-sense mediated decay) du pré-ARNm OPA1.
Mécanisme : Inhibition de l’incorporation de l’exon induisant la NMD, approche indépendante de la mutation pour augmenter la traduction de l’OPA1 sauvage6).
État actuel : Augmentation de la protéine OPA1 et amélioration de la bioénergétique mitochondriale confirmées dans trois lignées cellulaires de patients ADOA6). Nécessite des injections intravitréennes répétées régulières, avec des risques d’endophtalmie et d’uvéite chronique comme défis.
Thérapie génique
Modèle murin : La thérapie génique OPA1 prévient la perte de CGR dans un modèle murin de DOA7).
Optimisation des isoformes : Les isoformes optimisées OPA1 1 et 7 montrent un effet thérapeutique dans un modèle de dysfonctionnement mitochondrial8).
État actuel : Stade préclinique.
Édition génique
CRISPR-Cas9 : La correction de la mutation OPA1 c.1334G>A: p.R445H dans des iPSC restaure l’homéostasie mitochondriale9).
Trans-épissage : Une approche de correction des mutations pathogènes au niveau de l’ARNm est également en cours de recherche6).
Cellules souches : La régénération du nerf optique par des RGC dérivées d’iPSC est à l’étude en phase préclinique6).
La réanalyse itérative du séquençage de l’exome constitue également une avancée diagnostique importante. Avec l’expansion des connaissances génétiques, de nouveaux diagnostics peuvent être obtenus à partir de données auparavant négatives1).
