L’atrofia ottica autosomica dominante (ADOA) è una neuropatia ottica ereditaria caratterizzata da atrofia ottica progressiva bilaterale. Il numero OMIM è 165500. È la neuropatia ottica ereditaria più frequente, con una prevalenza stimata tra 1:12.000 e 1:50.0002).
Le neuropatie ottiche ereditarie si dividono in due grandi categorie: l’ADOA, causata da mutazioni di geni nucleari e con ereditarietà mendeliana, e la neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON), causata da mutazioni del DNA mitocondriale e con ereditarietà materna. L’atrofia ottica autosomica recessiva include la sindrome di Wolfram. L’ADOA e la LHON condividono un meccanismo patogenetico comune di degenerazione delle cellule gangliari retiniche (RGC) dovuta a disfunzione mitocondriale, ma differiscono per quadro clinico e cause genetiche6).
La prevalenza è stimata tra 1:12.000 e 1:50.000, rendendola la neuropatia ottica ereditaria più comune2). Nel Regno Unito, la prevalenza complessiva di tutte le neuropatie ottiche ereditarie è di circa 1:25.0006).
L’esordio tipico avviene nella prima o seconda decade di vita. A causa della progressione lenta, molti pazienti non riescono a identificare con precisione il momento dell’esordio.
Sì. In un rapporto di Tachibana et al. (2025), è stata identificata una nuova mutazione di OPA1 in un caso che manteneva una migliore acuità visiva corretta di 0,8/0,6 all’età di 56 anni2). La penetranza varia dal 43 al 100% e nei portatori asintomatici possono essere rilevate anomalie solo con OCT.
I tre reperti principali sono papilla ottica, visione dei colori e campo visivo.
L’ADOA può presentare un fenotipo DOA plus (DOA plus) con anomalie sistemiche oltre all’atrofia ottica. Il 20-30% dei pazienti presenta comorbidità come sordità, neuropatia periferica, miopatia, atassia, oftalmoplegia esterna progressiva cronica (CPEO), ecc. 3).
Forma tipica (DOA)
Sintomi: Riduzione bilaterale lentamente progressiva dell’acuità visiva.
Segni papillari: Pallore temporale a cuneo come reperto centrale.
Sintomi sistemici: Solo atrofia ottica.
Acuità visiva: Oltre l’80% dei pazienti mantiene un’acuità ≥ 0,1.
DOA plus
Frequenza: Si verifica nel 20-30% dei pazienti 3).
Complicanze: Sordità, neuropatia periferica, miopatia, atassia, CPEO, ecc.
Forma grave: Le mutazioni bialleliche di OPA1 causano la sindrome di Behr (esordio precoce, grave deficit visivo, atassia, convulsioni) 3).
Oltre il 60% dei casi di ADOA è causato da mutazioni del gene OPA1 6). OPA1 si trova sul cromosoma 3q28-q29 e sono state identificate oltre 500 mutazioni patogene 6). In Giappone, la mutazione c.2708_2711 delTTAG è nota come mutazione frequente.
Nei casi negativi per OPA1 è necessario cercare altre mutazioni genetiche. I principali geni causali sono elencati di seguito.
| Gene | Malattia associata | Note |
|---|---|---|
| OPA1 | ADOA (forma tipica, DOA plus) | Oltre il 60% del totale6) |
| AFG3L2 | Atrofia ottica tipo 12 (OAT12), SCA28 | Circa il 3% delle neuropatie ottiche ereditarie1) |
| OPA3 | Atrofia ottica dominante + cataratta/sordità (sindrome di Costeff) | OMIM #258501 |
| WFS1 | Sindrome di Wolfram-like | OMIM #222370, #614296 |
| DNM1L | Atrofia ottica tipo 5 (OPA5) | Regolazione della divisione mitocondriale |
Brodsky et al. (2023) hanno identificato un’atrofia ottica di tipo 12 dovuta a una mutazione c.1064C>T (p.Thr355Met) del gene AFG3L2 in un padre e una figlia di origine est-africana (somala)1). In uno studio di coorte su 2186 casi, AFG3L2 era tra i primi 10 geni causali della neuropatia ottica ereditaria, rappresentando 14 casi su 451 (3%).
Sì. Sono stati identificati diversi geni, tra cui AFG3L2, OPA3, WFS1, DNM1L (OPA5). In particolare, AFG3L2 rappresenta circa il 3% delle neuropatie ottiche ereditarie1) e, se OPA1 è negativo, è importante una ricerca esaustiva mediante sequenziamento dell’esoma/genoma.
In caso di disturbo dello sviluppo visivo bilaterale di causa sconosciuta scoperto in età scolare, sospettare questa malattia. Una storia familiare di sintomi simili è un indizio importante, ma a causa della penetranza incompleta potrebbe non esserci storia familiare.
Nel caso di un uomo di 56 anni riportato da Tachibana et al. (2025), il campo visivo bianco HFA 24-2 era normale, ma il campo visivo blu-su-giallo ha rilevato una riduzione di sensibilità2). L’OCT ha mostrato un assottigliamento temporale dello RNFL e la CFF era ridotta a 30/31 Hz (normale >39 Hz).
| Malattia | Modalità di insorgenza | Modalità di trasmissione | Punti di differenziazione |
|---|---|---|---|
| LHON | Acuto-subacuto | Ereditarietà materna | Predominanza nei giovani maschi, grave |
| ADOA | Lento e insidioso | Autosomico dominante | Infanzia, bilaterale simmetrico |
| Glaucoma | Lento | Multifattoriale | Aumento della pressione intraoculare, allargamento dell’escavazione papillare |
| Neuropatia ottica compressiva | Lento a subacuto | Non ereditario | Lesione chiasmatica alla RM |
Altre diagnosi differenziali: neuropatia ottica tossica (etambutolo, ecc.), neuropatia ottica nutrizionale, distrofia maculare occulta, distrofia dei coni, ambliopia funzionale, disturbo visivo psicogeno.
Non esiste un trattamento efficace stabilito. La riabilitazione visiva e la consulenza al paziente costituiscono il cardine del trattamento.
I seguenti sono stati proposti per ridurre lo stress ossidativo, ma nessuno è stabilito come trattamento standard.
È importante spiegare l’ereditarietà autosomica dominante e fornire informazioni sul rischio di forma grave (sindrome di Behr) in caso di mutazione biallelica 3).
La riduzione dell’acuità visiva è generalmente lentamente progressiva e ha un decorso più lieve rispetto alla LHON. Oltre l’80% dei pazienti mantiene un’acuità visiva corretta di 0,1 o superiore, ma in alcuni casi può scendere al di sotto di 0,1. A causa dell’esordio lento, la consapevolezza può essere tardiva e la scoperta può essere accidentale durante gli screening. In assenza di una terapia consolidata, il monitoraggio regolare e le cure per la bassa visione sono importanti per la gestione a lungo termine.
Attualmente non esiste una terapia efficace consolidata. La cura principale è la riabilitazione visiva per ipovedenti (low vision care). L’idebenone ha mostrato potenziale di stabilizzazione o miglioramento dell’acuità visiva in alcuni studi4)5), ma non è stabilito come trattamento standard. Per gli approcci terapeutici in fase di ricerca, vedere la sezione «Ricerche recenti e prospettive future».
OPA1 è una GTPasi correlata alla dinamina situata nella membrana mitocondriale interna. Sintetizzata nel nucleo, viene trasportata nei mitocondri dove svolge le seguenti funzioni6).
Il principale meccanismo patologico è l’aploinsufficienza. La maggior parte delle mutazioni di OPA1 causa una terminazione prematura della traduzione, riducendo la quantità di proteina OPA16).
Riduzione della proteina OPA1 → aumento della frammentazione mitocondriale e del riciclaggio3) → alterazione del metabolismo mitocondriale e della fosforilazione ossidativa → aumento delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) → apoptosi delle CGR.
Principalmente degenerano le CGR del fascio papillomaculare, manifestandosi come atrofia del nervo ottico temporale.
AFG3L2 codifica una subunità della metalloproteasi AAA della matrice mitocondriale (m-AAA)1). Forma un complesso con SPG7 (paraplegina) e svolge la lavorazione, maturazione e controllo qualità delle proteine mitocondriali in modo ATP-dipendente. Le mutazioni causano degenerazione delle CGR simile a OPA11).
Terapia ASO
Bersaglio : Esone che induce la NMD (degradazione mediata da nonsenso) del pre-mRNA di OPA1.
Meccanismo : Inibizione dell’incorporazione dell’esone che induce la NMD, approccio indipendente dalla mutazione per aumentare la traduzione di OPA1 wild-type6).
Stato attuale : Aumento della proteina OPA1 e miglioramento della bioenergetica mitocondriale confermati in tre linee cellulari di pazienti ADOA6). Richiede iniezioni intravitreali ripetute regolari, con rischi di endoftalmite e uveite cronica come sfide.
Terapia genica
Modello murino : La terapia genica OPA1 previene la perdita di RGC in un modello murino di DOA7).
Ottimizzazione delle isoforme : Le isoforme ottimizzate OPA1 1 e 7 mostrano effetto terapeutico in un modello di disfunzione mitocondriale8).
Stato attuale : Fase preclinica.
Editing genetico
CRISPR-Cas9 : La correzione della mutazione OPA1 c.1334G>A: p.R445H in iPSC ripristina l’omeostasi mitocondriale9).
Trans-splicing : Un approccio di correzione delle mutazioni patogene a livello di mRNA è anche in fase di ricerca6).
Cellule staminali: La rigenerazione del nervo ottico mediante RGC derivate da iPSC è in fase di studio preclinico6).
La rianalisi iterativa del sequenziamento dell’esoma è anch’essa un importante progresso diagnostico. Con l’espansione delle conoscenze genetiche, nuovi dati diagnostici possono essere ottenuti da dati precedentemente negativi1).
