La neuropatia ottica tiroidea (dysthyroid optic neuropathy: DON) è una disfunzione del nervo ottico associata all’oftalmopatia tiroidea (thyroid eye disease: TED). La TED, chiamata anche orbitopatia basedowiana (Graves orbitopathy: GO), è una malattia autoimmune caratterizzata da ipertrofia dei muscoli extraoculari e del grasso orbitario, che porta a un aumento della pressione intraorbitaria e alla compressione del nervo ottico. È una delle complicanze più gravi della TED e, se non trattata, può portare a una perdita permanente della vista.
La DON si verifica nello 0,9-8,6% di tutti i casi di TED1) e circa il 70% dei casi è bilaterale. Più della metà dei pazienti mantiene un’acuità visiva corretta di 0,5 o superiore, ma nei casi peggiori può portare alla cecità. Con un trattamento appropriato si può sperare in un recupero della funzione visiva, quindi la diagnosi precoce è estremamente importante.
La DON si verifica solo in circa il 3-8% di tutti i casi di TED; la stragrande maggioranza dei pazienti con TED non sviluppa DON. Tuttavia, in presenza di fenotipo muscolare ipertrofico o di fattori di rischio come fumo ed età avanzata, è necessaria cautela. Per maggiori dettagli, vedere la sezione «Cause e fattori di rischio».
I primi sintomi della DON sono l’offuscamento della visione centrale e la diminuzione della vivacità dei colori (riduzione della saturazione). Il grado di riduzione dell’acuità visiva varia da lieve alla perdita della percezione luminosa, ma più della metà dei pazienti mantiene un’acuità visiva di 0,5 o superiore.
I principali sintomi soggettivi sono elencati di seguito.
I principali reperti clinici della DON e la loro frequenza sono mostrati di seguito.
| Reperto clinico | Frequenza |
|---|---|
| Riduzione dell’acuità visiva | Circa l’80% |
| Ridotta visione dei colori | Circa il 77% |
| Difetto del campo visivo | Circa il 71% |
| Limitazione dei movimenti oculari | Circa il 70% |
| Edema della papilla ottica | Circa il 20% |
Altri importanti segni clinici sono elencati di seguito.
Il 76% dei casi di DON è bilaterale e l’edema papillare è assente in circa la metà dei casi. La DON può verificarsi anche in assenza di anomalie papillari, pertanto è essenziale una combinazione di test della funzione visiva e diagnostica per immagini.
La TED è una malattia autoimmune causata da autoanticorpi contro i recettori del TSH e dell’IGF-1 sulla superficie dei fibroblasti orbitali. Il legame degli anticorpi porta alla differenziazione adipocitaria, all’attivazione dei linfociti T e al rilascio di citochine, con conseguente deposito di glicosaminoglicani (GAG) nel grasso e nei muscoli orbitali.
La TED si divide in due fenotipi principali.
Tipo adiposo
Altri nomi : Tipo I, forma adipogenica
Caratteristiche : Principalmente espansione del grasso e cicatrizzazione del muscolo elevatore della palpebra superiore. Colpisce circa 2/3 dei pazienti con TED.
Relazione con DON : Raramente porta a DON, a meno che non si verifichi uno stiramento del nervo ottico dovuto a esoftalmo grave.
Tipo miopatico
Altri nomi : Tipo II, forma miopatica
Caratteristiche : Ipertrofia dei muscoli extraoculari, con segni congestizi dei tessuti molli e disturbi della motilità oculare. Colpisce circa 1/3 dei pazienti con TED.
Relazione con DON : Frequente compressione del nervo ottico all’apice orbitario, principale causa di DON.
La TED stessa è più comune nelle donne (rapporto uomini:donna 1:4), mentre la DON tende a colpire più spesso gli uomini anziani. I principali fattori di rischio sono elencati di seguito.
La disfunzione tiroidea è correlata alla gravità della TED, ma non esiste una chiara correlazione con l’insorgenza o la gravità della DON. Inoltre, la DON può svilupparsi anche se tutti gli autoanticorpi tiroidei sono negativi.
Il fumo è considerato il fattore di rischio più importante per la progressione della TED e lo sviluppo della DON. Anche il rischio di peggioramento della TED dopo terapia con iodio radioattivo è più alto nei fumatori. È noto che smettere di fumare riduce la resistenza al trattamento della TED.
La diagnosi di DON si basa sulla conferma di una disfunzione del nervo ottico in pazienti con TED e su reperti di imaging di compressione all’apice orbitario.
L’imaging è essenziale per la diagnosi definitiva e la pianificazione chirurgica della DON.
| Esame | Principali vantaggi |
|---|---|
| TC | Eccellente visualizzazione ossea. Ottimale per la pianificazione chirurgica |
| RM (STIR) | Utile per valutare l’attività infiammatoria |
Uno studio riporta che il 96% dei pazienti con DON di recente insorgenza presenta titoli elevati di immunoglobulina stimolante la tiroide (TSI). Tuttavia, la DON può manifestarsi anche in presenza di autoanticorpi negativi, pertanto la diagnosi di esclusione non può basarsi solo su test sierologici.
La TC è spesso la scelta di primo livello perché offre un’eccellente visualizzazione ossea, è rapida, economica e adatta alla pianificazione chirurgica. La sequenza STIR della RM, invece, è superiore nella valutazione dell’attività infiammatoria. I due esami sono complementari e vengono utilizzati in base alla situazione.
Il trattamento di prima linea per la DON è la terapia con boli di steroidi (o semi-boli).
Le linee guida EUGOGO (2021) raccomandano una somministrazione ad alte dosi di massimo 1 g al giorno per 3 giorni, ripetuta settimanalmente se necessario in caso di miglioramento.
La radioterapia a fasci esterni (EBRT) ha come bersaglio linfociti e fibroblasti per sopprimere l’infiammazione. Non avendo un effetto rapido, non viene utilizzata da sola nel trattamento acuto, ma come complemento alla terapia steroidea. In combinazione con gli steroidi, è stato riportato un effetto preventivo contro lo sviluppo della DON.
Se non si osserva miglioramento della funzione del nervo ottico entro due settimane dall’inizio della terapia con boli di steroidi, si considera una decompressione orbitaria d’urgenza. In Giappone, il 22-38% dei pazienti con DON viene sottoposto a decompressione orbitaria1).
Gli approcci chirurgici includono:
La decompressione del nervo ottico si ottiene aumentando il volume dell’apice orbitario, prendendo di mira la parete mediale, il pavimento orbitario e la parete laterale profonda. La pianificazione TC preoperatoria e la navigazione intraoperatoria sono utili.
Il trattamento con iodio radioattivo (RAI) può peggiorare i sintomi fino al 20% dei pazienti con TED preesistente. Si raccomanda la profilassi con prednisone orale prima della RAI. I fattori associati al peggioramento della TED dopo RAI includono fumo, T3 elevato prima del trattamento, ipotiroidismo dopo il trattamento e malattia muscolare ipertrofica.
Con un trattamento appropriato, il recupero della funzione visiva si ottiene in oltre il 70% dei pazienti. La probabilità di recupero completo della vista è maggiore dopo la decompressione chirurgica.
Se non si osserva un miglioramento della funzione del nervo ottico entro due settimane dall’inizio della terapia pulsata, si considera la decompressione orbitaria d’urgenza. In Giappone, il 22-38% dei pazienti con DON viene sottoposto a decompressione orbitaria1).
Nello sviluppo della DON sono coinvolti molteplici meccanismi.
Per quanto riguarda la patologia di base della TED, il legame degli autoanticorpi ai recettori TSH e IGF-1 sui fibroblasti orbitari multipotenti innesca la seguente cascata.
Come risultato di questi processi, il volume orbitario aumenta, causando compressione o stiramento del nervo ottico entro i limiti dell’orbita ossea.
Teprotumumab è un anticorpo monoclonale che si lega specificamente al dominio extracellulare del recettore IGF-1 (IGF-1R) e inibisce la risposta immunitaria nella TED.
Cong et al. (2024) hanno riportato in una meta-analisi di 5 RCT (411 pazienti totali) che teprotumumab rispetto al placebo ha portato a una significativa riduzione della proptosi, un miglioramento del punteggio di attività clinica (CAS) e un miglioramento della diplopia. Il rischio di eventi avversi e di eventi avversi gravi non era significativamente diverso dal gruppo placebo2).
Diversi studi osservazionali hanno riportato l’efficacia di teprotumumab in casi di DON resistenti a steroidi, radioterapia e chirurgia. La ricerca futura sull’efficacia di teprotumumab nei pazienti giapponesi è attesa1).
Le evidenze sull’efficacia di entrambi per la DON sono limitate e sono necessarie ulteriori ricerche.
Mizuochi et al. (2025) hanno riportato il caso di una donna di 55 anni che è passata dall’ipotiroidismo al morbo di Basedow e ha sviluppato DON. Dopo tre cicli di terapia pulsata da 1 g, la malattia è progredita verso DON, ma la vista si è ripresa con ulteriori pulsazioni. Tuttavia, l’attività di malattia è persistita per oltre quattro anni, con un totale di cinque riacutizzazioni. Sono state ripetute pulsazioni ambulatoriali di 0,5 g una volta a settimana e la dose cumulativa di metilprednisolone ha raggiunto 59,5 g senza effetti collaterali gravi 1).
Questo rapporto suggerisce l’importanza di un attento monitoraggio (CAS, TSAb, RMN orbitaria) nella gestione a lungo termine della DON.
Attualmente, il teprotumumab non è stabilito come trattamento standard per la DON. Tuttavia, diversi studi osservazionali hanno riportato la sua efficacia in casi di DON resistenti agli steroidi o alla radioterapia, e ci si aspetta future ricerche.
