Gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) sono una classe di farmaci che bloccano le «vie dei checkpoint immunitari» utilizzate dalle cellule tumorali per eludere il sistema immunitario, riattivando così il sistema immunitario del paziente per attaccare il tumore. D’altro canto, l’iperattivazione del sistema immunitario può causare eventi avversi immuno-correlati (irAE) in cui i tessuti normali vengono attaccati, e il nervo ottico può essere un bersaglio.
Gli ICI sono classificati in 4 classi in base al bersaglio d’azione. I principali farmaci attualmente approvati dalla FDA sono i seguenti:
| Classe | Principali farmaci approvati (anno di approvazione) |
|---|---|
| Inibitore di CTLA-4 | Ipilimumab (2011), Tremelimumab (2022) |
| Inibitore di PD-1 | Pembrolizumab (2014), Nivolumab (2014), Cemiplimab (2018) |
| Inibitore di PD-L1 | Atezolizumab (2016), Avelumab (2017), Durvalumab (2017) |
| Inibitore di LAG-3 | Relatlimab (2022) |
L’incidenza di irAE neuro-oftalmici dopo terapia con ICI è stimata fino allo 0,46%. Gli irAE oculari complessivi sono dell’1-3%, ma tra questi l’infiammazione del segmento posteriore (inclusa la neuropatia ottica) rappresenta il 5-20%1). La neuropatia ottica è considerata un irAE oculare più grave.
Il periodo tra l’inizio dell’ICI e la comparsa dei sintomi varia a seconda del caso e del farmaco, andando da alcune settimane a diversi mesi.
Le caratteristiche cliniche riportate per ciascun farmaco sono mostrate di seguito.
La causa diretta della neuropatia ottica indotta da ICI è che gli ICI, rimuovendo il blocco dei checkpoint immunitari, scatenano una reazione autoimmune involontaria che danneggia il nervo ottico.
Gli inibitori di PD-1 (come il pembrolizumab) sono i farmaci più utilizzati e sono stati riportati molti casi, ma sono state segnalate neuropatie ottiche anche con inibitori di CTLA-4 (ipilimumab) e inibitori di PD-L1 (atezolizumab, durvalumab). In particolare, la combinazione di ipilimumab e nivolumab aumenta il rischio di irAE 1).
Non esiste un biomarcatore consolidato per la neuropatia ottica associata a ICI; attualmente si tratta di una diagnosi di esclusione.
Si raccomanda una valutazione oftalmologica completa che includa test dell’acuità visiva, campo visivo, visione dei colori, reazione pupillare (verifica del RAPD) ed esame del fondo oculare. I seguenti esami aggiuntivi sono utili 1).
La risonanza magnetica della testa e dell’orbita (con e senza contrasto) è obbligatoria. Viene eseguita per differenziare le neuropatie ottiche metastatiche, radio-indotte e paraneoplastiche. In 2 casi su 4 è stato confermato un potenziamento del contrasto del nervo ottico e sono state segnalate anche alterazioni ischemiche dei piccoli vasi.
Il test HLA e la ricerca di autoanticorpi anti-retina possono aiutare nella diagnosi clinica 1).
La gravità viene valutata secondo i gradi a 4 livelli dei Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE) versione 5 del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti. La determinazione del grado influenza direttamente la decisione terapeutica (vedere la sezione « Trattamento standard »).
Il trattamento di prima linea per la neuropatia ottica è la terapia con bolo o mezzo bolo di steroidi. Dopo 1-3 cicli, si passa agli steroidi orali. Con un trattamento appropriato, circa il 70% o più dei pazienti recupera la funzione visiva.
| Grado | Criterio | Gestione |
|---|---|---|
| Grado 1 | Lieve calo visivo | Di solito non sono necessari steroidi o sospensione dell’ICI |
| Grado 2 | Impatto sulla vita quotidiana | Considerare la sospensione temporanea dell’ICI + inizio di corticosteroidi sistemici, dopo miglioramento considerare la ripresa dell’ICI |
| Grado 3 | Marcata riduzione della vista | Considerare la sospensione dell’ICI, se nessun miglioramento dopo 4-6 settimane considerare l’interruzione + corticosteroidi sistemici |
| Grado 4 | Acuità visiva ≤ 20/200 | Di solito interruzione dell’ICI + somministrazione di corticosteroidi sistemici |
La decisione di continuare o interrompere la terapia con ICI deve essere presa caso per caso da un team multidisciplinare che includa oculisti e oncologi, valutando rischi e benefici.
L’interruzione degli ICI non è obbligatoria; dipende dal grado di gravità e dalla condizione della malattia primaria del paziente. Nel grado 1, di solito è possibile continuare gli ICI; nel grado 2, si può prendere in considerazione la ripresa dopo una sospensione temporanea. Sono stati riportati casi di miglioramento con soli colliri steroidei mentre si continuavano gli ICI. La decisione finale spetta a un team multidisciplinare che includa oculisti e oncologi.
L’occhio possiede un privilegio immunitario (ocular immune privilege) grazie a barriere anatomiche come la barriera emato-retinica (BER) e la scarsità di vasi linfatici oculari. La BER normale impedisce l’ingresso di cellule T periferiche nello spazio vitreale e coroidale 1). L’espressione di CTLA-2α, PD-L1 e PD-L2 sulle cellule RPE, e l’espressione di PD-L1 sulle cellule di Müller e sulla microglia retinica convertono le cellule T in cellule T regolatorie (Treg) e minimizzano l’infiammazione mediata dalle cellule T 1). Gli ICI, prendendo di mira questi meccanismi di difesa, possono causare un attacco immunitario all’occhio.
Haliyur et al. (2025) hanno classificato i meccanismi dell’infiammazione del segmento posteriore associata agli ICI nei seguenti tre tipi 1).
Tipo 1a
Reazione crociata dei linfociti T antitumorali: La reazione crociata con le cellule contenenti melanina provoca una panuveite simile a VKH.
Frequenza: Il 5-14% delle reazioni avverse oculari correlate a ICI nei pazienti con melanoma sono reazioni simili a VKH.
Tipo 1b
Autoreattività contro peptidi self specifici dell’occhio: Negli individui predisposti sono coinvolti fattori HLA (es. HLA-DR4).
Fenotipi: Uveite granulomatosa, corioretinite multifocale a mappa, corioretinite simile a Birdshot, MEWDS, ecc.
Tipo 2
Vasculite aspecifica: L’infiammazione aspecifica indotta da ICI provoca vasculite retinica e occlusione vascolare.
Meccanismo: Infiltrazione linfoplasmocitaria a predominanza di linfociti T CD4+ e up-regolazione delle molecole di adesione cellulare. Più frequente con terapia anti-PD-1.
Tipo 3
Infiammazione mediata da autoanticorpi: Inibizione di CTLA-4 → soppressione dei Treg + attivazione dei linfociti B. Inibizione di PD-1 → attivazione dei linfociti T di memoria → espansione clonale dei linfociti B.
Evoluzione: Progressione verso retinopatia autoimmune (AIR), CAR, MAR.
L’occhio normalmente possiede un ‘privilegio immunitario’ grazie alla BRB, ecc., ma gli ICI, prendendo di mira meccanismi di difesa come PD-L1, facilitano l’ingresso dei linfociti T immunitari nell’occhio1). Inoltre, diversi meccanismi come la reazione crociata dei linfociti T antitumorali con i tessuti oculari (tipo 1a), la reazione contro autoantigeni in individui geneticamente predisposti (tipo 1b), la vasculite aspecifica (tipo 2) e l’infiammazione mediata da autoanticorpi (tipo 3) possono danneggiare i tessuti oculari, incluso il nervo ottico.
Il rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20) è considerato una contromisura immunitaria per gli irAE resistenti agli steroidi. È stato riportato un miglioramento significativo in 7 casi di eventi avversi cutanei immuno-correlati resistenti agli steroidi, e un altro studio ha mostrato un miglioramento di almeno 2 gradi degli irCAE in tutti i pazienti. Viene anche studiato in combinazione con plasmaferesi per irAE neurologici resistenti al trattamento (encefalopatia autoimmune, miastenia grave). Tuttavia, non ci sono ancora prove dirette per la neuropatia ottica, e ciò rimane controverso.
Haliyur et al. (2025) hanno affermato che il quadro di classificazione di tipo 3 dell’infiammazione del segmento posteriore oculare correlata a ICI (vedere la sezione «Fisiopatologia») dovrebbe migliorare la previsione prognostica e il processo decisionale terapeutico1). Per i tipi 1a/1b e 3, i test HLA e degli autoanticorpi retinici possono supportare la diagnosi clinica. Futuri studi meccanicistici di laboratorio promettono lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate per controllare l’infiammazione oculare evitando la sospensione degli ICI.
Attualmente non esistono biomarcatori per OirAE e la diagnosi si basa sull’esclusione. Lo sviluppo di biomarcatori è considerato una questione importante per il futuro. Con l’espansione delle indicazioni degli ICI approvati dalla FDA, si prevede un aumento del numero di casi di irAE del segmento posteriore, ed è stata anche sottolineata la necessità di un follow-up a lungo termine1).
