면역관문억제제에 의한 시신경병증

한눈에 보는 포인트

한눈에 보는 포인트

• 면역관문억제제(ICI)는 악성 종양의 면역치료제이며, 자가면역성 시신경병증을 유발할 수 있습니다.
• ICI 치료 후 신경안과적 면역관련 이상반응(irAE)의 발생률은 최대 0.46%이며, 전체 안과적 irAE는 1~3%로 보고됩니다.
• 주요 증상은 시력 저하, 시야 결손, 색각 변화이며, 시신경유두부종을 동반하는 경우가 많습니다.
• 치료의 첫 번째 선택은 스테로이드 펄스 또는 하프 펄스 요법이며, 적절한 치료로 약 70% 이상이 시기능을 회복합니다.
• ICI 중단 또는 지속 여부는 안과 및 종양내과를 포함한 다학제 팀이 사례별로 결정합니다.
• 전이성 병변, 방사선 유발성, 종양 관련 시신경병증과의 감별이 중요하며, 현재로서는 배제 진단입니다.

1. 면역관문억제제에 의한 시신경병증이란?

면역관문억제제(ICI)는 암세포가 면역계의 공격을 회피하기 위해 이용하는 ‘면역관문 경로’를 차단하여 환자 자신의 면역계를 재활성화하여 종양을 공격하게 하는 약물군입니다. 그 반면, 면역계의 과활성화로 인해 전신의 정상 조직이 공격받는 면역관련 이상반응(irAE)을 일으킬 수 있으며, 시신경도 그 표적이 될 수 있습니다.

면역관문억제제의 종류

ICI는 작용 표적에 따라 4가지 클래스로 분류됩니다. 현재 FDA가 승인한 주요 약물은 다음과 같습니다.

클래스	주요 승인 약물 (승인 연도)
CTLA-4 억제제	이필리무맙 (2011), 트레멜리무맙 (2022)
PD-1 억제제	펨브롤리주맙(2014), 니볼루맙(2014), 세미플리맙(2018)
PD-L1 억제제	아테졸리주맙(2016), 아벨루맙(2017), 두르발루맙(2017)
LAG-3 억제제	렐라틀리맙(2022)

발생률과 역학

• 신경안과적 irAE의 발생률: ICI 치료 후 신경안과적 irAE는 최대 0.46%에서 발생합니다.
• 전체 안구 irAE: 안구 irAE는 1~3%에서 발생하며, 주로 안구 표면 질환 또는 전방 포도막염으로 나타납니다¹⁾.
• 후안부 염증: 안구 irAE의 약 5~20%를 차지하며, 망막, 맥락막 및 시신경 병변은 더 심각하고 시력 손상 위험이 높습니다¹⁾.
• 원발 질환: 피부 흑색종이 가장 흔한 적응증이며, ICI 관련 시신경병증의 체계적 검토에서도 악성 흑색종이 가장 많았습니다(남성 57%, 여성 43%, 평균 연령 60세).
• 사용 약제: 2021년 31례 보고에서 펨브롤리주맙이 가장 많이 사용된 ICI였으며, 다음으로 이필리무맙과 니볼루맙 병용 요법이었습니다.

Q 면역관문억제제로 인한 시신경병증은 얼마나 자주 발생하나요?

A

ICI 치료 후 신경안과적 irAE의 발생률은 최대 0.46%로 보고됩니다. 전체 안구 irAE는 13%에서 발생하며, 이 중 후안부 염증(시신경병증 포함)은 520%를 차지합니다¹⁾. 시신경병증은 더 심각한 안구 irAE로 간주됩니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

ICI 시작부터 발병까지의 기간은 증례와 약제에 따라 다르며, 수주에서 수개월의 범위가 있습니다.

• 시력 저하: 한쪽 또는 양쪽 눈에 발생합니다.
• 시야 흐림: 시야가 뿌옇게 보인다고 호소하는 경우가 많습니다.
• 시야 장애: 암점이나 수평 시야 결손으로 나타납니다.
• 색각 변화: 색상이 다르게 보입니다.
• 안구 운동 시 불쾌감: 일부 증례에서 보고됩니다.

임상 소견 (의사가 진찰로 확인하는 소견)

• 시신경 유두 부종: 7예 중 5예에서 관찰되며, 한쪽 또는 양쪽 모두 나타날 수 있습니다. 가장 빈도가 높은 소견입니다.
• RAPD (상대적 구심성 동공 장애): 한쪽 또는 좌우 비대칭의 양쪽에서 관찰됩니다.
• 창백한 시신경 유두: 일부 증례에서 시신경의 창백을 동반합니다.
• 구후 시신경염 패턴: 시신경 유두 소견이 정상이어도 구후부에서 염증이 발생한 경우가 있습니다.
• 전방 포도막염 동반: 전방 세포 및 후유착을 동반한 예가 있습니다.
• MRI 소견: 4예 중 2예에서 시신경의 조영 증강이 확인되었으며, 뇌척수액 신호 증가도 보고되었습니다.

각 약제에서 보고된 특징적인 임상 양상은 아래와 같습니다.

• 아테졸리주맙: 동맥염성 AION 유사 소견(시신경유두 부종 + RAPD + 맥락막 및 망막동맥 충만 지연).
• 펨브롤리주맙: 한쪽 발병 후 반대쪽으로 파급되는 경우가 있음.
• 이필리무맙: 양측 시신경유두 부종, 전방 염증을 동반하는 경우가 있음.
• 두르발루맙: 편측성 4등급 유두부종과 하방 수평 시야결손.
• 니볼루맙: 중간부 포도막염을 동반한 양측 유두염 및 급성 전방 허혈성 시신경병증.
• 세미플리맙: 양측 시신경병증과 시야결손.

3. 원인 및 위험 요인

ICI에 의한 시신경병증의 직접적인 원인은 ICI가 면역관문을 해제하여 의도하지 않은 자가면역 반응이 유발되어 시신경이 손상되는 것입니다.

• ICI 유형과 위험: CTLA-4 억제제는 T세포 활성화 억제를 해제하여 자가면역 질환을 유발하기 쉽습니다. PD-1/PD-L1 억제제는 말초 면역 관용을 억제하여 종양 면역 회피를 막는 동시에 자가면역을 유발합니다. LAG-3 억제제는 활성화된 T세포 증식 제한 기전을 억제하며, 다른 ICI와의 병용 사용이 증가하고 있습니다.
• ICI 병용 요법: 이필리무맙 + 니볼루맙과 같은 병용 요법은 단독 요법보다 irAE 위험이 증가합니다¹⁾.
• 숙주 유전적 소인: HLA 유형이 자가면역 사건의 소인이 될 수 있습니다¹⁾.
• 안구 면역 특권의 파괴: 혈액-망막 장벽(BRB)의 기존 파괴(당뇨병성 안질환 등)가 위험 요인이 될 수 있습니다¹⁾.
• 원발 질환: 피부 흑색종이 가장 많고, 그 외에 비소세포폐암, 호지킨 림프종, 신세포암, 전립선암, 두경부 편평세포암에서도 보고가 있습니다.

ICI 치료 중 주의사항

ICI 치료 중에는 정기적인 안과 검진을 받는 것이 좋습니다. 시력 저하, 시야 이상, 색깔 보는 방식의 변화를 느끼면 즉시 안과와 담당 종양내과에 상담하십시오.

Q 어떤 유형의 면역관문억제제가 시신경병증을 더 잘 일으키나요?

A

PD-1 억제제(펨브롤리주맙 등)가 가장 많이 사용되는 약물이며 증례 보고도 많지만, CTLA-4 억제제(이필리무맙)와 PD-L1 억제제(아테졸리주맙, 두르발루맙)에서도 시신경병증 보고가 있습니다. 특히 이필리무맙과 니볼루맙 병용 시 irAE 위험이 증가합니다¹⁾.

4. 진단 및 검사 방법

ICI 관련 시신경병증에는 확립된 바이오마커가 없으며, 현재로서는 배제 진단입니다.

안과 검사

시력 검사, 시야 검사, 색각 검사, 동공 반응(RAPD 확인), 안저 검사를 포함한 완전한 안과 평가가 권장됩니다. 추가 검사로 다음이 유용합니다¹⁾:

• OCT(광간섭단층촬영) : 시신경유두주위 망막신경섬유층(pRNFL) 평가.
• 안저 사진 및 안저자가형광 : 시신경유두 형태 평가.
• 형광안저혈관조영술(FA) : 혈관 충만 역학 평가. 필요시 ICGA(인도시아닌그린 혈관조영술)도 시행합니다.
• B-스캔 초음파 : 후안부 평가.

신경영상 진단

두부 및 안와 MRI(조영증강 및 비조영증강)는 필수입니다. 전이성, 방사선 유발성, 종양연관 시신경병증을 감별하기 위해 시행합니다. 4예 중 2예에서 시신경 조영증강이 확인되었으며, 소혈관 허혈성 변화 보고도 있습니다.

보조 검사

HLA 검사 및 항망막 자가항체 검사는 임상 진단에 도움이 될 수 있습니다¹⁾.

감별 진단

• 전이성 병변 (특히 흑색종)
• 방사선 유발 시신경병증
• 종양연관 시신경병증
• 감염성 원인 (면역억제 상태로 인해 특히 주의)
• 혈전색전성 사건

중증도 등급

미국 보건복지부의 유해사상 공통 용어 기준(CTCAE) 제5판의 4단계 등급으로 중증도를 평가합니다. 등급 판정은 치료 방침 결정에 직접 영향을 미칩니다(“표준 치료법” 항목 참조).

5. 표준 치료법

스테로이드 요법 (일본 표준)

시신경병증 치료의 첫 번째 선택은 스테로이드 펄스 또는 하프펄스 요법입니다. 1~3코스 시행 후 경구 스테로이드로 전환합니다. 적절한 치료를 통해 약 70% 이상이 시기능 회복을 얻습니다.

등급별 관리 지침 (SITC 권장)

등급	기준	관리 방침
1등급	경미한 시력 저하	보통 스테로이드 또는 ICI 중단 불필요
2등급	일상생활에 영향	ICI 일시 중단 및 전신 스테로이드 시작 고려, 호전 후 ICI 재개 고려
3등급	현저한 시력 저하	ICI 중단 고려, 4~6주 호전 없으면 중단 고려 + 전신 스테로이드
4등급	시력 20/200 이하	일반적으로 ICI 중단 + 전신 스테로이드 투여

대표적인 치료 예

• 아테졸리주맙 관련: 메틸프레드니솔론 정맥주사 → 프레드니솔론 경구 감량, ICI 중단.
• 펨브롤리주맙 관련(재발 예): 메틸프레드니솔론 정맥주사 + 혈장교환 + 면역글로불린 요법 + 마이코페놀레이트 모페틸 → 6개월 스테로이드 감량.
• 이필리무맙 관련(전방 염증 동반): 프레드니솔론 점안액 + 아트로핀 점안액으로 ICI 지속.
• 세미플리맙 관련: ICI 보류, 메틸프레드니솔론 정맥주사 최대 1g/일 × 1~7일 → 수개월 경구 감량으로 유의한 개선.

ICI 중단·지속 판단

ICI 치료의 지속 또는 중단은 안과와 종양내과를 포함한 다학제 팀이 위험과 이점을 비교 검토하여 사례별로 결정합니다.

스테로이드 치료 시 주의사항

스테로이드의 급격한 감량은 시신경병증의 재발을 유발할 수 있습니다. 프레드니솔론 환산 총 투여량이 8g을 초과하면 급성 간손상으로 인한 사망 위험이 증가합니다. ICI 치료의 중단 또는 지속은 다학제 팀이 신중히 결정해야 합니다.

Q ICI 관련 시신경병증으로 진단된 경우, ICI 치료를 반드시 중단해야 합니까?

A

ICI 중단은 필수가 아니며, 중증도 등급과 환자의 원발 질환 상태에 따라 판단합니다. 1등급에서는 일반적으로 ICI 지속이 가능하고, 2등급에서는 일시 중단 후 재개도 고려됩니다. ICI 지속 하에 스테로이드 점안액만으로 호전된 예도 보고되었습니다. 최종 판단은 안과 및 종양내과를 포함한 다학제 팀이 수행합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

ICI의 기본 작용 기전

• CTLA-4: T 림프구에 존재하며 B7과의 결합을 통해 T 세포 활성화를 억제하는(면역 관문) 수용체입니다. CTLA-4 억제제는 이 조절을 해제하여 T 세포를 과활성화시킵니다.
• PD-1: T 림프구의 억제성 수용체입니다. PD-L1과의 상호작용으로 말초 면역 관용을 매개합니다. 종양은 이 경로를 상향 조절하여 면역을 회피하지만, PD-1 억제제는 이를 차단합니다.
• LAG-3: 활성화된 CD4+/CD8+ T 세포의 공동 억제 수용체입니다. MHC 클래스 II에 결합하여 사이토카인/그랜자임 생성과 증식을 억제합니다.

안구 면역 특권과 ICI의 관계

눈은 혈액-망막 장벽(BRB)과 부족한 안구 림프관 등의 해부학적 장벽으로 인해 면역 특권(ocular immune privilege)을 가지고 있습니다. 정상 BRB는 말초 T 세포가 유리체 및 맥락막 공간으로 침입하는 것을 차단합니다¹⁾. RPE 세포의 CTLA-2α, PD-L1, PD-L2와 망막 뮐러 신경아교세포 및 미세아교세포의 PD-L1 발현은 T 세포를 조절 T 세포(Treg)로 전환시켜 T 세포 매개 염증을 최소화합니다¹⁾. ICI는 이러한 방어 기전을 표적으로 하여 눈에 대한 면역 공격을 초래할 수 있습니다.

ICI 유발 후안부 이상 반응의 3가지 유형 분류

Haliyur 등(2025)은 ICI 관련 후안부 염증의 기전을 다음 3가지 유형으로 분류했습니다¹⁾.

Type 1a

항종양 T세포의 교차반응: 멜라닌 함유 세포와의 교차반응으로 VKH 유사 범포도막염을 유발합니다.

빈도: 흑색종 환자의 ICI 관련 안구 이상반응 중 5~14%가 VKH 유사 반응입니다.

1b형

안구 특이적 자가 펩타이드에 대한 자가반응: 소인이 있는 개인에서 HLA 소인(예: HLA-DR4)이 관여합니다.

표현형: 육아종성 포도막염, 다발성 지도모양 맥락망막염, Birdshot 유사 맥락망막염, MEWDS 등.

2형

비특이적 혈관염: ICI에 의한 비특이적 염증이 망막혈관염과 혈관폐쇄를 유발합니다.

기전: CD4+ T 세포 우세의 림프형질세포 침윤과 세포부착분자 상향조절. 항PD-1 요법에서 더 흔합니다.

3형

자가항체 매개 염증: CTLA-4 억제 → Treg 억제 + B세포 활성화. PD-1 억제 → 기억 T세포 활성화 → B세포 클론 확장.

결과: 자가면역 망막병증(AIR), CAR, MAR로 진행.

Q 면역관문억제제가 왜 눈에 염증을 일으키나요?

A

눈은 일반적으로 혈액-망막장벽(BRB) 등에 의한 ‘면역 특권’을 가지고 있지만, ICI가 PD-L1과 같은 방어 기전을 표적으로 하여 면역 T세포가 안구 내로 침투하기 쉬워집니다¹⁾. 또한 항종양 T세포의 안구 조직과의 교차반응(1a형), 유전적 소인이 있는 개인에서의 자가항원에 대한 반응(1b형), 비특이적 혈관염(2형), 자가항체 매개 염증(3형) 등 여러 기전이 시신경을 포함한 안구 조직을 손상시킬 수 있습니다.

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7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주십시오

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

리툭시맙의 가능성

리툭시맙(CD-20 단일클론항체)은 스테로이드 저항성 irAE에 대한 면역 대책으로 주목받고 있습니다. 스테로이드 저항성 면역 관련 피부 이상반응 7예에서 유의한 개선이 보고되었으며, 다른 연구에서도 모든 환자에서 2등급 이상의 irCAE 개선이 나타났습니다. 또한 치료 저항성 신경계 irAE(자가면역성 뇌염, 중증 근무력증)에 대해 혈장교환과 병용하여 검토되고 있습니다. 그러나 시신경병증에 대한 직접적인 증거는 아직 없으며 논란의 여지가 있습니다.

3형 분류에 기반한 치료 최적화

Haliyur 등(2025)은 ICI 관련 후안부 염증의 3형 분류 프레임워크(“병태생리학” 항목 참조)를 통해 예후 예측과 치료 결정의 개선이 기대된다고 언급했습니다¹⁾. Type 1a/1b 및 Type 3에서는 HLA 및 항망막 자가항체 검사가 임상 진단을 뒷받침할 수 있습니다. 향후 메커니즘 실험실 연구를 통해 ICI 중단을 피하면서 안구 염증을 조절하는 표적 치료 전략 개발이 기대됩니다.

OirAE 바이오마커 개발

현재 OirAE에 대한 바이오마커는 존재하지 않으며, 진단은 제외 진단에 의존하고 있습니다. 바이오마커의 개발이 향후 중요한 과제로 여겨지고 있습니다. FDA 승인 ICI의 적응증 확대에 따라 후안부 irAE의 증례 수 증가가 예측되며, 장기 추적 관찰의 필요성도 제시되었습니다¹⁾.

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8. 참고문헌

1. Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic mechanisms of immune checkpoint inhibitor (ICI)-associated retinal and choroidal adverse reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
2. Pietris J, Santhosh S, Ferdinando Cirocco G, Lam A, Bacchi S, Tan Y, et al. Immune Checkpoint Inhibitors and Optic Neuropathy: A Systematic Review. Semin Ophthalmol. 2023;38(6):547-558. PMID: 36683270.
3. Ostroumova OD, Chikh EV, Rebrova EV, Ryazanova AY, Panteleeva LR, Arzhimatova GS, et al. [Drug-induced uveitis]. Vestn Oftalmol. 2021;137(1):94-101. PMID: 33610156.