자가면역 관련 망막병증 및 시신경병증 (ARRON)

한눈에 보는 포인트

ARRON(자가면역 관련 망막병증 및 시신경병증)은 악성 종양을 동반하지 않는 드문 자가면역 안질환이다.
주요 증상은 양안성, 아급성, 무통성 시력 장애이며, 잠행성 진행으로 진료가 지연되기 쉽다.
확진은 Oyama 등(2009년)의 진단 기준을 사용하며, 배제 진단으로 성립된다.
망막전위도(ERG) 이상은 망막병증을 뒷받침하는 가장 중요한 객관적 검사 소견이다.
확립된 치료 합의는 존재하지 않지만, 스테로이드가 일차 선택으로 고려된다.
CAR(암 관련 망막병증)과의 감별에는 철저한 악성 종양 선별 검사가 필수적이다.
GFAP 성상세포병증은 ARRON과 관련된 중요한 감별 및 동반 질환으로 인식된다.

1. 자가면역 관련 망막병증 및 시신경병증(ARRON)이란?

자가면역 관련 망막병증 및 시신경병증(Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy; ARRON)은 통증이 없고 일반적으로 양안성 시력 장애를 특징으로 하는 드문 자가면역 안질환이다. 망막병증과 시신경병증의 증거가 모두 확인되며, 종양성 과정의 증거가 없다는 점이 정의의 핵심이다. 다른 이름으로 자가면역 망막병증(AIR) 또는 비종양성 자가면역 망막병증 및 시신경병증이라고도 불린다.

ARRON의 역학은 정확히 알 수 없을 정도로 드물다. Keltner 등의 보고에 따르면 12명의 ARRON 환자가 기술되었으며, 여성에 많고 평균 발병 연령은 50세(범위 37~75세)로 알려져 있다.

ARRON과 유사한 임상 양상을 보이는 종양성 질환으로 암 관련 망막병증(CAR)과 흑색종 관련 망막병증(MAR)이 있다. CAR은 종양 조직에 이소성 발현된 망막 특이 항원(리커버린)에 대한 자가항체가 망막 광수용체를 손상시키는 종양성 증후군이다. MAR은 피부 악성 흑색종에 동반되며, 망막 양극 세포에 대한 자가항체가 관여한다. ARRON은 이들과 달리 악성 종양을 인정하지 않는다.

Q ARRON과 암 관련 망막병증(CAR)은 어떻게 구별되는가?

ARRON은 악성 종양을 동반하지 않는 것이 진단의 전제입니다. CAR은 종양 관련 증후군으로, 악성 종양의 존재가 필수 조건입니다. 두 질환의 임상 양상이 유사하므로, ARRON 진단을 위해서는 철저한 악성 종양 선별 검사가 필요합니다. 자세한 내용은 “진단 및 검사 방법” 항목을 참조하십시오.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

ARRON의 증상은 잠행성으로 진행되므로, 환자가 진료를 늦추는 경우가 많습니다.

시력 장애: 양안성, 아급성, 무통성, 좌우 비대칭의 시력 장애. 교정 시력은 20/20(1.0)에서 광각 없음까지 다양합니다.
광시증: 섬광 등의 양성 시각 현상이 나타납니다.
야맹(어두운 곳에서 잘 안 보임): 암순응 장애로 인한 것입니다.
주맹: 밝은 환경에서 시력 저하를 보이는 경우가 있습니다.
시야 결손: 중심 암점, 중심주위 암점, 중간 주변부 암점 등의 형태를 취합니다.
색각 이상: 색 구별이 어려워집니다.
광과민: 눈부심을 강하게 느낍니다.

임상 소견

시력: 교정 시력은 1.0에서 광각 없음까지 다양합니다.
RAPD(상대적 구심성 동공 장애): 단안성 또는 양안 비대칭인 경우에 나타납니다.
시야 검사: 자동 시야계로 중심, 중심주위, 중간 주변부 결손을 확인합니다.
전방 및 후방 포도막염: 세극등 검사로 염증 소견 유무를 확인합니다.
안저 소견: 시신경 유두 창백 및 비특이적 망막 및 RPE 변화가 관찰됩니다.
낭포황반부종(CME): 합병될 수 있습니다.

GFAP 성상세포병증의 안소견

GFAP 성상세포병증은 ARRON과 관련된 중요한 질환 개념입니다. 592명의 대규모 분석에서 25%에서 시각계 침범이 확인되었습니다.

양안 시신경 유두 부종: 가장 흔한 안소견이며, 유두 부종의 절반 이상이 무증상입니다.
시각 증상: 17%에서 시야 흐림 및 일과성 시력 소실이 나타납니다.
진성 시신경염: 6%에서 관찰됩니다.
재발과의 연관성: 시각 소견이 있는 환자는 재발률이 유의하게 높습니다(35% 대 11%).

Q ARRON의 증상은 천천히 진행되어 진료가 지연될 수 있습니까?

증상은 잠행성으로 진행되는 경우가 많아 진료가 지연되기 쉽습니다. 양안성이고 무통성 경과이므로 이상을 자각해도 경미하다고 판단되기 쉽습니다. 광시증, 야맹, 시야 결손의 조합이 있으면 조기에 안과 전문의 진료가 권장됩니다.

3. 원인 및 위험 요인

ARRON의 병태생리는 시신경 및 망막에 대한 자가항체가 병원성을 가질 것으로 추정됩니다. 그러나 이러한 자가항체가 병원성을 가지는지, 동반 현상인지, 또는 면역 특권 부위인 망막이 노출된 후의 정상 면역 반응인지는 여전히 논란의 여지가 있습니다.

자가항체의 표적 항원: 23kDa 망막 항원과 리커버린(recoverin)은 악성 종양에서 유래할 가능성이 높습니다.
CAR 관련 항체: 리커버린, hsc70(열충격 동족 단백질 70), 에놀라제가 대표적인 자가항체로 보고되었습니다.
MAR 관련 항체: TRPM1이 양극 세포에 대한 자가항체 표적으로 관여합니다.
자가면역 질환 동반: Ferreyra 등의 보고에 따르면 ARRON 환자에서 다른 자가면역 질환 및 가족력(SLE, 크론병, 천식, 다발성 경화증)이 더 흔하게 관찰됩니다.
GFAP 성상세포병증의 기전: GFAPα-IgG 자가항체로 정의됩니다. 항체 자체는 세포 내에 존재하여 병원성이 없을 가능성이 높으며, 성상세포에 대한 T세포 매개 면역 반응이 추정됩니다. 유발 요인은 난소 기형종(이소성 GFAPα 분비) 또는 특발성입니다.
면역관문억제제(ICI): ICI로 인한 면역계 억제 해제가 자가항체 출현을 유발하여 AIR, CAR, MAR로 진행될 수 있습니다.

4. 진단 및 검사 방법

주요 검사

ARRON의 진단은 여러 검사를 조합한 종합적 판단에 기반합니다.

망막전위도(ERG): 가장 중요한 객관적 검사입니다. 전시야 및 다초점 망막전위도의 이상이 망막병증의 근거가 됩니다. CAR에서는 a파와 b파 모두 감소(ERG 평탄화)가 특징적이고, MAR에서는 음성 망막전위도(a파 거의 정상, b파 현저한 감소)를 보여 양극 세포 장애를 반영합니다. ARRON에서는 암순응, 명순응, 양극 세포 반응의 다양한 이상이 관찰됩니다.
OCT(광간섭단층촬영): 시신경 및 망막의 구조적 병리 평가에 유용합니다.
조영증강 MRI(뇌 및 안와): 가돌리늄 조영제를 사용하여 압박성 병변 및 다른 원인을 배제합니다.
혈청 항체 검사: 항리커버린 항체, 항α-에놀라제 항체, 항뮐러 세포 항체, 항GAD 항체 등을 측정합니다. 병세에 따라 변동하므로 3회 이상 측정이 필요합니다.
악성 종양 선별검사: ARRON 확진을 위해서는 악성 종양의 철저한 배제가 필수입니다. CAR 환자의 약 절반에서는 시각 증상이 종양 발견에 선행합니다. 소세포폐암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암이 가장 흔한 원발 부위입니다.

Oyama 등의 진단 기준 (2009년)

ARRON의 확진을 위해 다음 기준을 사용합니다.

필수 4항목 (모두 충족해야 함)

항목	내용
1	시력 및 시야 검사로 확인된 시력 장애
2	광범위한 평가에서 악성 종양이 발견되지 않음
3	시신경 또는 망막 이상의 증거
4	특정 가능한 원인이 없음

추가로 다음 중 하나를 충족

(a) 망막 또는 시신경 항원에 대한 혈청 자가항체
(b) 면역조절 치료에 대한 반응

수식 인자: A형(다른 자가면역 질환 동반)과 B형(동반하지 않음)으로 분류합니다.

GFAP 성상세포병증의 진단

뇌척수액 또는 혈청에서 GFAPα-IgG 검출이 필수적입니다. 수막염, 뇌염, 척수염, 시신경유두부종의 임상 양상과 결합하여 진단합니다. 뇌 MRI에서는 시상 후부의 양측성 고신호 영역이 특징적인 소견입니다.

감별 진단

ARRON과 감별이 중요한 질환은 다음과 같습니다.

CAR

암 관련 망막병증: 미만성 망막전위도 저하(a파와 b파 모두 저하).

원발 종양: 폐암(소세포암)이 가장 많습니다. 안구 증상이 원발암 발견에 선행하는 경우가 많습니다.

자가 항체: 항리커버린 항체가 대표적입니다.

MAR

흑색종 관련 망막병증: 음성 망막전위도(a파는 거의 정상, b파 소실)가 특징적이며 양극 세포 장애를 나타냅니다.

배경 질환: 피부 흑색종의 기진단례가 많습니다. 남성에 많습니다.

자가 항체: TRPM1이 표적입니다.

시신경염 및 관련 질환

전형적 시신경염: 급성 발병, 안구 운동통을 동반합니다. 15~45세 여성에 호발합니다.

MOG-ON：양측 시신경염, 시신경유두 부종. 31~84%에서 양측성.

NMOSD (AQP4 항체)：종방향 광범위 시신경염 및 횡단성 척수염을 동반.

비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증 (NAION)：급성 단안 무통성 시력 장애. disc at risk가 배경에 있음.

기타 감별 진단으로 AZOOR (급격한 시력 저하, 시야 결손, 광시증을 보이는 근시의 젊은 여성에 호발)도 염두에 둠.

Q 자가항체가 발견되면 ARRON을 확진할 수 있는가?

자가항체 검출은 진단의 보조에 그치며 확진은 아님. 항체가 병원성을 가지는지 동반 현상인지는 현재도 논쟁 중이며, Oyama 등의 진단 기준을 충족하는 것이 확진의 요건임. 또한 항체가는 병세에 따라 변동하므로 3회 이상 측정하여 평가할 필요가 있음.

5. 표준적 치료법

ARRON의 치료에 관한 합의는 존재하지 않음. 다음은 현재 시점의 대표적인 치료 선택지임.

치료법	위치	비고
스테로이드 전신 투여	일차 선택	ARRON 적용에 한함
메토트렉세이트	면역 조절제	스테로이드 저항성 예에 고려
시클로포스파미드	면역조절제	스테로이드 저항성 사례에서 고려
리툭시맙	생물학적 제제	증례 보고 수준에서 유효성 입증
IVIG (정맥 면역글로불린)	난치성 사례에서 고려	스테로이드/면역조절제 저항성 사례
PLEX (혈장교환)	난치성 사례에서 고려	스테로이드/면역조절제 저항성 사례
자가 조혈모세포 이식	최후의 수단	1건의 증례 보고 있음

동반된 자가면역 질환이 있는 경우, 해당 질환의 치료를 우선시합니다.

GFAP 성상세포병증의 치료: 약 70%가 고용량 스테로이드에 신속히 반응하며 단상성 경과를 보입니다. NMDA-R-IgG 또는 암이 동반된 경우 일차 치료에 반응하지 않는 경향이 있습니다. 추적 데이터가 있는 환자의 약 18%에서 재발이 보고되었습니다.

Q ARRON의 치료 효과는 어느 정도인가요?

확립된 치료 합의가 없으므로 효과는 증례마다 다릅니다. 면역억제 요법에 반응하는 예가 있는 반면, 치료 저항성을 보이는 예도 보고되었습니다. Oyama 등의 진단 기준에서는 ‘면역조절 치료에 대한 반응’이 진단 보조 기준 중 하나이며, 치료 반응성 자체가 진단에 기여할 수 있습니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

ARRON에서 자가항체의 역할은 여전히 논란 중입니다. 병원성이 있는지, 부수 현상인지, 또는 면역 특권 부위인 망막이 노출된 후 발생하는 정상 면역 반응인지는 확립되지 않았습니다.

CAR의 발병 기전

종양 특이 항원의 이소성 발현 → 획득 면역 기전의 활성화 → 망막 특이 항원(리커버린)에 대한 자가항체 생성 → 망막 광수용체 손상의 경로가 제안됩니다. CAR의 주요 자가항체 표적은 리커버린(Ca²⁺ 결합 단백질), hsc70(열충격 동족 단백질 70), 에놀라제입니다.

MAR의 발병 기전

망막 양극 세포에 대한 자가항체가 관여하며, TRPM1(일시적 수용체 전위 양이온 채널, 아패밀리 M, 구성원 1)의 관여가 시사됩니다. 음성 망막전위도 패턴(b파 현저한 감소)은 이 양극 세포 장애를 반영합니다.

GFAP 성상세포병증의 발병 기전

GFAPα-IgG는 세포 내에 존재하므로 항체 자체가 직접 병원성을 가질 가능성은 낮습니다. 성상세포에 대한 T 세포 매개 면역 반응이 주요 손상 기전으로 추정됩니다. 질환 유발 인자는 난소 기형종(이소성 GFAPα 분비) 또는 특발성입니다.

ICI 관련 발병 기전

면역관문억제제(ICI)에 의한 Type 3 반응으로서, T세포 활성화 → B세포 클론 증식 → 자가항체 생성 → AIR, CAR, MAR로의 진행이 추정된다. CTLA-4 억제는 비특이적 T세포 증식, Treg 억제, B세포 활성화를 유발하고, PD-1 억제는 표적 조직에서 올리고클론 T세포 집단을 자극한다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

ICI 관련 자가면역 망막병증

면역관문억제제(ICI)의 보급에 따라 ICI 사용 후 AIR, CAR, MAR가 발병하는 사례가 보고되고 있다. ICI 치료를 받는 환자에서는 안과적 정기 모니터링이 향후 과제가 될 것이다.

CAR 모델에서 칼슘 길항제 연구

항리커버린 항체 및 항hsc70 항체를 이용한 CAR 모델 랫트에서 칼슘 길항제가 유효할 가능성이 시사되었다. 임상 응용을 위한 추가 연구가 필요한 단계이다.

GFAP 성상세포병증 대규모 분석

592명의 대규모 리뷰를 통해 혈청만 양성인 환자에서는 성인기와 소아기 간 표현형에 큰 차이가 없는 것으로 나타났다. AQP4 항체 음성이며 중증 양측 시신경염인 증례에서는 GFAP 뇌척수액 항체 검사 시행이 권장된다는 전문가 의견이 제시되었다.

8. 참고문헌

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- 米国眼科学会タスクフォースによる最新の診断ガイドライン。Probable/Possible/Unlikely AIRの3分類による標準化を提唱。
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- 2025年の総説。診断基準・抗体検査・治療プロトコルに関する国際的コンセンサスの欠如と今後の研究課題を整理。
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- 抗GAD抗体陽性ARRONの稀な症例報告。20kDa視神経抗原・40kDa/62kDa網膜抗原に対する反応性を示した。
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- 592例の系統的レビュー。視覚系関与は25%、両側性視神経乳頭浮腫が最多で半数以上が無症状。視覚症状あり群で再発率が有意に高い（35%対11%）。
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- 非腫瘍随伴性AIR 6例におけるリツキシマブ治療成績。75%で視力・視野・網膜電図の安定または改善を確認。
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- 自己免疫性視神経症9例の臨床的特徴と治療成績。ステロイド・メトトレキサート・IVIG・シクロホスファミド・クロラムブシルなどの治療戦略を検討。