A Retinopatia e Neuropatia Óptica Relacionadas à Autoimunidade (Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy; ARRON) é uma doença ocular autoimune rara caracterizada por deficiência visual indolor, geralmente bilateral. A definição central é a evidência de retinopatia e neuropatia óptica sem evidência de processo neoplásico. Também é conhecida como Retinopatia Autoimune (AIR) ou Retinopatia e Neuropatia Óptica Autoimune Não Paraneoplásica.
A epidemiologia da ARRON é tão rara que os números exatos são desconhecidos. De acordo com o relatório de Keltner et al., 12 pacientes com ARRON foram descritos, sendo mais comum em mulheres, com idade média de início de 50 anos (variação de 37 a 75 anos).
Doenças paraneoplásicas com apresentação clínica semelhante à ARRON incluem a Retinopatia Relacionada ao Câncer (CAR) e a Retinopatia Relacionada ao Melanoma (MAR). A CAR é uma síndrome paraneoplásica na qual autoanticorpos contra um antígeno retiniano específico (recoverina) expresso ectopicamente no tumor causam danos aos fotorreceptores da retina. A MAR está associada ao melanoma maligno cutâneo e envolve autoanticorpos contra células bipolares da retina. Diferentemente dessas, a ARRON não apresenta tumor maligno.
O diagnóstico de ARRON pressupõe a ausência de tumor maligno. CAR é uma síndrome paraneoplásica, e a presença de tumor maligno é um requisito essencial. Como os quadros clínicos são semelhantes, o diagnóstico de ARRON requer uma triagem completa para tumores malignos. Consulte a seção “Diagnóstico e Métodos de Exame” para detalhes.
Os sintomas da ARRON progridem de forma insidiosa, portanto, a procura por atendimento médico é frequentemente tardia.
A GFAP astrocitopatia é um conceito de doença importante associado à ARRON. Em uma grande análise de 592 pacientes, o envolvimento do sistema visual foi encontrado em 25%.
Os sintomas frequentemente progridem de forma insidiosa, levando a atrasos na procura por atendimento. Devido ao curso bilateral e indolor, a anormalidade pode ser considerada leve mesmo quando percebida. Uma combinação de fotopsia, cegueira noturna e defeitos de campo visual deve levar a uma consulta precoce com um oftalmologista.
A fisiopatologia da ARRON é presumida como envolvendo autoanticorpos contra o nervo óptico e a retina que são patogênicos. No entanto, ainda é debatido se esses autoanticorpos são patogênicos, um fenômeno concomitante ou uma resposta imune normal após a exposição da retina, um local com privilégio imunológico.
O diagnóstico de ARRON é baseado em uma combinação de múltiplos exames.
Para o diagnóstico definitivo de ARRON, utilizam-se os seguintes critérios.
4 itens obrigatórios (todos devem ser preenchidos)
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| 1 | Deficiência visual comprovada por exame de acuidade e campo visual |
| 2 | Ausência de neoplasia maligna após avaliação abrangente |
| 3 | Evidência de anormalidade no nervo óptico ou na retina |
| 4 | Nenhuma causa específica identificável |
Além disso, preencher um dos seguintes critérios
Fatores modificadores: Tipo A (com outras doenças autoimunes) e Tipo B (sem outras doenças autoimunes).
A detecção de GFAPα-IgG no líquido cefalorraquidiano ou soro é obrigatória. O diagnóstico é feito em combinação com o quadro clínico de meningite, encefalite, mielite e edema de papila óptica. Na ressonância magnética cerebral, hiperintensidades bilaterais no tálamo posterior são achados característicos.
Abaixo estão as doenças importantes que devem ser diferenciadas da ARRON.
CAR
Retinopatia associada ao câncer: Redução difusa no eletrorretinograma (redução das ondas a e b).
Tumor primário: Câncer de pulmão (células pequenas) é o mais comum. Os sintomas oculares frequentemente precedem a descoberta do câncer primário.
Autoanticorpos: Anticorpo anti-recoverina é representativo.
MAR
Retinopatia associada ao melanoma: Eletrorretinograma negativo (onda a quase normal, onda b ausente) é característico, indicando dano às células bipolares.
Doença de base: Muitos casos com diagnóstico prévio de melanoma cutâneo. Mais comum em homens.
Autoanticorpos: TRPM1 é o alvo.
Neurite óptica e doenças relacionadas
Neurite óptica típica: Início agudo com dor ao movimento ocular. Ocorre frequentemente em mulheres de 15 a 45 anos.
MOG-ON: Neurite óptica bilateral e edema de papila. Bilateral em 31-84% dos casos.
NMOSD (anticorpo AQP4): Neurite óptica longitudinal extensa com mielite transversa.
Neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION): Perda visual aguda unilateral indolor. Disco em risco como antecedente.
Outros diagnósticos diferenciais incluem AZOOR (ocorre frequentemente em mulheres jovens míopes com diminuição aguda da visão, defeitos de campo visual e fotopsia).
A detecção de autoanticorpos é apenas um auxílio diagnóstico, não um diagnóstico definitivo. Se os anticorpos são patogênicos ou um fenômeno concomitante ainda está em debate, e preencher os critérios diagnósticos de Oyama é um requisito para o diagnóstico definitivo. Além disso, o título de anticorpos flutua com a atividade da doença, portanto, deve ser avaliado com três ou mais medições.
Não há consenso sobre o tratamento da ARRON. Abaixo estão as opções de tratamento representativas atuais.
| Tratamento | Classificação | Observações |
|---|---|---|
| Terapia sistêmica com esteroides | Primeira linha | Limitado à aplicação para ARRON |
| Metotrexato | Imunomodulador | Considerado em casos resistentes a esteroides |
| Ciclofosfamida | Imunomodulador | Considerado em casos resistentes a esteroides |
| Rituximabe | Agente biológico | Eficácia demonstrada em nível de relato de caso |
| IVIG (Imunoglobulina intravenosa) | Considerado em casos refratários | Casos resistentes a esteroides e imunomoduladores |
| PLEX (Troca plasmática) | Considerado em casos refratários | Casos resistentes a esteroides e imunomoduladores |
| Transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas | Último recurso | Há relato de um caso |
Se houver doença autoimune concomitante, o tratamento dessa doença tem prioridade.
Tratamento da GFAP Astrocitopatia: Cerca de 70% respondem rapidamente a altas doses de corticosteroides e têm curso monofásico. Casos com NMDA-R-IgG ou câncer tendem a não responder ao tratamento de primeira linha. Recidivas foram relatadas em cerca de 18% dos pacientes com dados de acompanhamento.
Como não há consenso terapêutico estabelecido, a eficácia varia de caso para caso. Enquanto alguns casos respondem à terapia imunossupressora, outros são relatados como refratários ao tratamento. Nos critérios diagnósticos de Oyama, a “resposta ao tratamento imunomodulador” é um dos critérios diagnósticos auxiliares, e a própria responsividade ao tratamento pode contribuir para o diagnóstico.
O papel dos autoanticorpos na ARRON ainda é debatido. Não está estabelecido se são patogênicos, fenômeno concomitante ou resposta imune normal após exposição da retina (sítio imunoprivilegiado).
Mecanismo da CAR
Postula-se a via: expressão ectópica de antígenos tumorais específicos → ativação de mecanismos imunes adaptativos → produção de autoanticorpos contra antígenos específicos da retina (recoverina) → dano aos fotorreceptores da retina. Os principais alvos de autoanticorpos na CAR são recoverina (proteína ligante de Ca²⁺), hsc70 (heat-shock-cognate-protein 70) e enolase.
Mecanismo da MAR
Autoanticorpos contra células bipolares da retina estão envolvidos, e sugere-se o envolvimento do TRPM1 (Transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 1). O padrão de eletrorretinograma negativo (redução acentuada da onda b) reflete esse dano às células bipolares.
Mecanismo da GFAP Astrocitopatia
Como o GFAPα-IgG está localizado intracelularmente, é provável que o próprio anticorpo não tenha patogenicidade direta. A reação imune mediada por células T contra astrócitos é postulada como o principal mecanismo de dano. Os gatilhos da doença são teratoma ovariano (secreção ectópica de GFAPα) ou idiopático.
Mecanismo relacionado a ICI
Como uma reação Tipo 3 dos inibidores de checkpoint imunológico (ICI), postula-se que ocorra ativação de células T → proliferação clonal de células B → produção de autoanticorpos → progressão para AIR, CAR e MAR. A inibição de CTLA-4 causa proliferação inespecífica de células T, supressão de Treg e ativação de células B, enquanto a inibição de PD-1 estimula populações de células T oligoclonais no tecido alvo.
Com a disseminação do uso de inibidores de checkpoint imunológico (ICI), casos de AIR, CAR e MAR após o uso de ICI têm sido relatados. Para pacientes em tratamento com ICI, o monitoramento oftalmológico periódico torna-se um desafio futuro.
Em um modelo de rato CAR usando anticorpos anti-recoverina e anti-hsc70, foi sugerido que antagonistas de cálcio podem ser eficazes. Mais pesquisas são necessárias para aplicação clínica.
Uma grande revisão de 592 pessoas mostrou que, em pacientes com sorologia positiva apenas, não há grande diferença fenotípica entre adultos e crianças. Uma opinião de especialista indicou que, em casos de neurite óptica bilateral grave com anticorpos AQP4 negativos, recomenda-se a realização de teste de anticorpos GFAP no líquido cefalorraquidiano.
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