Retinopati dan Neuropati Optik Terkait Autoimun (Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy; ARRON) adalah penyakit mata autoimun langka yang ditandai dengan gangguan penglihatan bilateral yang tidak nyeri. Definisi intinya adalah adanya bukti retinopati dan neuropati optik tanpa bukti proses neoplastik. Juga dikenal sebagai Retinopati Autoimun (AIR) atau Retinopati dan Neuropati Optik Autoimun Non-Paraneoplastik.
Epidemiologi ARRON sangat langka sehingga angka pastinya tidak diketahui. Menurut laporan Keltner dkk., 12 pasien ARRON telah dideskripsikan, lebih sering pada wanita dengan usia rata-rata onset 50 tahun (rentang 37–75 tahun).
Penyakit paraneoplastik yang mirip secara klinis dengan ARRON termasuk Retinopati Terkait Kanker (CAR) dan Retinopati Terkait Melanoma (MAR). CAR adalah sindrom paraneoplastik di mana autoantibodi terhadap antigen retina spesifik (recoverin) yang diekspresikan secara ektopik di tumor menyebabkan kerusakan fotoreseptor retina. MAR terkait dengan melanoma maligna kulit dan melibatkan autoantibodi terhadap sel bipolar retina. Berbeda dengan keduanya, ARRON tidak memiliki tumor ganas.
ARRON didiagnosis dengan asumsi tidak adanya tumor ganas. CAR adalah sindrom paraneoplastik, dan keberadaan tumor ganas merupakan persyaratan wajib. Karena gambaran klinis keduanya mirip, diagnosis ARRON memerlukan skrining tumor ganas yang menyeluruh. Lihat bagian “Diagnosis dan Metode Pemeriksaan” untuk detailnya.
Gejala ARRON berkembang secara perlahan, sehingga seringkali keterlambatan dalam mencari perawatan medis.
GFAP astrositopati adalah konsep penyakit penting yang terkait dengan ARRON. Dalam analisis besar terhadap 592 pasien, keterlibatan sistem visual ditemukan pada 25%.
Gejala sering berkembang secara perlahan, sehingga kunjungan ke dokter sering tertunda. Karena perjalanannya bilateral dan tidak nyeri, kelainan mungkin dianggap ringan meskipun disadari. Kombinasi fotopsia, rabun senja, dan defek lapang pandang sebaiknya mendorong kunjungan dini ke spesialis mata.
Patofisiologi ARRON diduga melibatkan autoantibodi terhadap saraf optik dan retina yang bersifat patogen. Namun, masih diperdebatkan apakah autoantibodi ini bersifat patogen, fenomena penyerta, atau respons imun normal setelah paparan retina, yang merupakan lokasi imunoprivilege.
Diagnosis ARRON didasarkan pada kombinasi beberapa pemeriksaan.
Untuk diagnosis pasti ARRON, digunakan kriteria berikut.
4 item wajib (semua harus terpenuhi)
| Item | Isi |
|---|---|
| 1 | Gangguan penglihatan yang dibuktikan dengan pemeriksaan ketajaman dan lapang pandang |
| 2 | Tidak ditemukan keganasan setelah evaluasi menyeluruh |
| 3 | Bukti adanya kelainan pada saraf optik atau retina |
| 4 | Tidak ada penyebab spesifik yang dapat diidentifikasi |
Ditambah memenuhi salah satu kriteria berikut
Faktor modifikasi: Tipe A (dengan penyakit autoimun lain) dan Tipe B (tanpa penyakit autoimun lain).
Deteksi GFAPα-IgG dalam cairan serebrospinal atau serum adalah wajib. Diagnosis ditegakkan dengan kombinasi gambaran klinis meningitis, ensefalitis, mielitis, dan edema papil saraf optik. Pada MRI otak, hiperintensitas bilateral di talamus posterior merupakan temuan khas.
Berikut adalah penyakit penting yang perlu dibedakan dari ARRON.
CAR
Retinopati terkait kanker: Penurunan difus pada elektroretinogram (penurunan gelombang a dan b).
Tumor primer: Kanker paru (sel kecil) adalah yang paling umum. Gejala mata sering mendahului penemuan kanker primer.
Autoantibodi: Antibodi anti-recoverin adalah yang representatif.
MAR
Retinopati terkait melanoma: Elektroretinogram negatif (gelombang a hampir normal, gelombang b hilang) merupakan ciri khas yang menunjukkan kerusakan sel bipolar.
Penyakit latar: Banyak kasus dengan diagnosis melanoma kulit sebelumnya. Lebih sering pada pria.
Autoantibodi: TRPM1 adalah target.
Neuritis optik dan penyakit terkait
Neuritis optik tipikal: Onset akut disertai nyeri saat gerakan mata. Sering terjadi pada wanita usia 15–45 tahun.
MOG-ON: Neuritis optik bilateral dan pembengkakan diskus optikus. Bilateral pada 31-84% kasus.
NMOSD (antibodi AQP4): Neuritis optik longitudinal luas dengan mielitis transversa.
Neuropati optik iskemik anterior non-arteritik (NAION): Kehilangan penglihatan akut unilateral tanpa nyeri. Terdapat diskus at risk sebagai latar belakang.
Diagnosis banding lainnya termasuk AZOOR (sering terjadi pada wanita muda miopia dengan penurunan tajam penglihatan, defek lapang pandang, dan fotopsia).
Deteksi autoantibodi hanya sebagai bantuan diagnosis, bukan diagnosis pasti. Apakah antibodi bersifat patogenik atau fenomena ikutan masih diperdebatkan, dan memenuhi kriteria diagnosis Oyama merupakan syarat untuk diagnosis pasti. Selain itu, titer antibodi berfluktuasi sesuai aktivitas penyakit, sehingga perlu dievaluasi dengan tiga kali pengukuran atau lebih.
Tidak ada konsensus mengenai pengobatan ARRON. Berikut adalah pilihan pengobatan representatif saat ini.
| Terapi | Klasifikasi | Catatan |
|---|---|---|
| Terapi steroid sistemik | Lini pertama | Terbatas pada aplikasi untuk ARRON |
| Metotreksat | Imunomodulator | Dipertimbangkan pada kasus resisten steroid |
| Siklofosfamid | Imunomodulator | Dipertimbangkan pada kasus resisten steroid |
| Rituksimab | Agen biologis | Efektivitas ditunjukkan pada tingkat laporan kasus |
| IVIG (Imunoglobulin intravena) | Dipertimbangkan pada kasus refrakter | Kasus resisten steroid dan imunomodulator |
| PLEX (Pertukaran plasma) | Dipertimbangkan pada kasus refrakter | Kasus resisten steroid dan imunomodulator |
| Transplantasi sel punca hematopoietik autolog | Pilihan terakhir | Terdapat laporan satu kasus |
Jika terdapat penyakit autoimun yang menyertai, pengobatan penyakit tersebut diprioritaskan.
Pengobatan GFAP Astrocytopathy: Sekitar 70% merespons dengan cepat terhadap steroid dosis tinggi dan memiliki perjalanan monofasik. Kasus dengan NMDA-R-IgG atau kanker cenderung tidak merespons terhadap terapi lini pertama. Kekambuhan dilaporkan pada sekitar 18% pasien dengan data tindak lanjut.
Karena tidak ada konsensus pengobatan yang mapan, efektivitasnya bervariasi antar kasus. Beberapa kasus merespons terapi imunosupresif, sementara kasus lain dilaporkan resisten terhadap pengobatan. Dalam kriteria diagnostik Oyama, “respons terhadap terapi imunomodulator” merupakan salah satu kriteria diagnostik tambahan, dan responsivitas terhadap pengobatan itu sendiri dapat berkontribusi pada diagnosis.
Peran autoantibodi pada ARRON masih diperdebatkan. Belum ditetapkan apakah bersifat patogenik, fenomena penyerta, atau respons imun normal yang terjadi setelah paparan retina (situs imunoprivilese).
Mekanisme CAR
Diperkirakan jalur: ekspresi ektopik antigen spesifik tumor → aktivasi mekanisme imun adaptif → produksi autoantibodi terhadap antigen spesifik retina (recoverin) → kerusakan fotoreseptor retina. Target autoantibodi utama pada CAR adalah recoverin (protein pengikat Ca²⁺), hsc70 (heat-shock-cognate-protein 70), dan enolase.
Mekanisme MAR
Autoantibodi terhadap sel bipolar retina terlibat, dan keterlibatan TRPM1 (Transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 1) diduga. Pola elektroretinogram negatif (penurunan signifikan gelombang b) mencerminkan kerusakan sel bipolar ini.
Mekanisme GFAP Astrocytopathy
Karena GFAPα-IgG berada di dalam sel, kemungkinan besar antibodi itu sendiri tidak memiliki patogenisitas langsung. Reaksi imun yang dimediasi sel T terhadap astrosit diperkirakan sebagai mekanisme kerusakan utama. Pemicu penyakit adalah teratoma ovarium (sekresi GFAPα ektopik) atau idiopatik.
Mekanisme terkait ICI
Sebagai reaksi Tipe 3 akibat inhibitor checkpoint imun (ICI), diduga terjadi aktivasi sel T → proliferasi klon sel B → produksi autoantibodi → perkembangan menjadi AIR, CAR, dan MAR. Penghambatan CTLA-4 menyebabkan proliferasi sel T non-spesifik, supresi Treg, dan aktivasi sel B, sedangkan penghambatan PD-1 merangsang populasi sel T oligoklonal di jaringan target.
Seiring dengan meluasnya penggunaan inhibitor checkpoint imun (ICI), telah dilaporkan kasus AIR, CAR, dan MAR yang muncul setelah penggunaan ICI. Pada pasien yang menjalani terapi ICI, pemantauan oftalmologi berkala menjadi tantangan di masa depan.
Pada model tikus CAR yang menggunakan antibodi anti-recoverin dan anti-hsc70, telah disarankan bahwa antagonis kalsium mungkin efektif. Diperlukan penelitian lebih lanjut menuju aplikasi klinis.
Tinjauan besar terhadap 592 orang menunjukkan bahwa pada pasien dengan seropositif saja, tidak ada perbedaan fenotipe yang signifikan antara dewasa dan anak-anak. Pendapat ahli menyatakan bahwa pada kasus neuritis optik bilateral berat dengan antibodi AQP4 negatif, disarankan untuk melakukan pemeriksaan antibodi GFAP cairan serebrospinal.
Oyama Y, Burt RK, Thirkill C, Hanna E, Merrill K, Keltner J. A case of autoimmune-related retinopathy and optic neuropathy syndrome treated by autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation. Journal of Neuroophthalmology. 2009;29(1):43-49. PMID: 19458576
Modjtahedi BS, Palestine AG, Jampol LM, et al. Guidelines for the Diagnosis, Management, and Study of Autoimmune Retinopathy from the American Academy of Ophthalmology’s Task Force. Ophthalmology Retina. 2025. PMID: 40180315
Kalogeropoulos D, Lotery AJ, Pavesio C, et al. Diagnosis and treatment of autoimmune retinopathy: review of current approaches. International Ophthalmology. 2025;45:341. PMID: 40824502
Braithwaite T, Vugler A, Tufail A. Autoimmune retinopathy. Ophthalmologica. 2012;228(3):131-142. PMID: 22846442
Almarzouqi SJ, Morgan ML, Carvounis PE, Lee AG. Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy Accompanied by Anti-GAD Antibodies. Neuroophthalmology. 2015;39(6):288-292. PMID: 27928356
Greco G, Masciocchi S, Diamanti L, et al. Visual System Involvement in Glial Fibrillary Acidic Protein Astrocytopathy: Two Case Reports and a Systematic Literature Review. Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2023;10(5):e200146. PMID: 37582612
Maleki A, Lamba N, Ma L, Lee S, Schmidt A, Foster CS. Rituximab as a monotherapy or in combination therapy for the treatment of non-paraneoplastic autoimmune retinopathy. Clinical Ophthalmology. 2017;11:377-385. PMID: 28255228
Frohman L, Dellatorre K, Turbin R, Bielory L. Clinical characteristics, diagnostic criteria and therapeutic outcomes in autoimmune optic neuropathy. British Journal of Ophthalmology. 2009;93(12):1660-1666. PMID: 19692378
