Etambutol (EMB) adalah obat lini pertama yang digunakan melawan Mycobacterium, terutama Mycobacterium tuberculosis dan kompleks Mycobacterium avium (MAC) serta mikobakteri non-tuberkulosis lainnya. Efek samping paling serius dari EMB adalah neuropati optik etambutol (EON), yang selalu menempati peringkat atas di antara neuropati optik akibat obat.
Prevalensi EON pada pasien yang menjalani pengobatan TB diperkirakan 1-2%. Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), sekitar 9,2 juta kasus TB baru dilaporkan setiap tahun, yang berpotensi menghasilkan hingga 100.000 kasus baru EON per tahun.
Risiko EON sangat tergantung dosis. Berikut adalah perkiraan prevalensi berdasarkan dosis EMB:
| Dosis EMB | Perkiraan Prevalensi |
|---|---|
| <15 mg/kg/hari | Kurang dari 1% |
| 25 mg/kg/hari | 5-6% |
| >35 mg/kg/hari | 18–33% |
Namun, EON telah dilaporkan terjadi bahkan dengan dosis rendah (<15 mg/kg). Dalam survei nasional Jepang, 52,2% kasus EON terjadi dengan dosis rendah, dan tidak ada dosis yang benar-benar “aman”3).
Pada tahun 2009, WHO merevisi pedomannya untuk menyertakan EMB dalam fase pemeliharaan pengobatan TB, sehingga memperpanjang durasi pengobatan. Dengan perubahan ini, terdapat kekhawatiran peningkatan risiko EON1).
Terjadi pada sekitar 1–2% pasien pengobatan TB. Risiko meningkat dengan dosis yang lebih tinggi, mencapai 5–6% pada 25 mg/kg/hari dan 18–33% pada lebih dari 35 mg/kg/hari. Dapat terjadi bahkan dengan dosis rendah, sehingga tidak ada dosis yang benar-benar aman. Lihat bagian “Apa itu Neuropati Optik Etambutol” untuk detailnya.
Tidak seperti neuropati optik toksik lainnya, EON dapat terjadi dalam waktu yang relatif singkat setelah memulai pengobatan. Waktu onset berkisar dari 1 bulan hingga 36 bulan setelah memulai obat, tetapi jarang terjadi dalam 2 bulan, dengan rata-rata 7 bulan.
Gejala subjektif utama adalah sebagai berikut:
Gangguan penglihatan warna bisa menjadi tanda pertama. Perasaan bahwa warna merah tidak lagi tampak cerah seperti sebelumnya dapat menjadi petunjuk. Karena penurunan ketajaman penglihatan bilateral berlangsung secara perlahan, pemeriksaan ketajaman penglihatan dan penglihatan warna secara teratur penting untuk deteksi dini.
Mekanisme pasti neurotoksik EMB tidak diketahui, tetapi efek kelat logam dianggap sebagai penyebab utama. EMB dan metabolitnya asam 2,2-etilendiaminodibutirat (EDBA) keduanya merupakan agen pengkelat, dan diduga menyebabkan kerusakan saraf optik melalui jalur berikut 2).
Eksperimen pada hewan menunjukkan bahwa defisiensi seng terkait dengan kerusakan mielin dan proliferasi sel glial. Pada manusia juga, defisiensi vitamin E dan B1 akibat penggunaan EMB jangka panjang dapat memperburuk neuropati optik.
Neuropati optik akibat obat seperti etambutol, linezolid, dan mesalazin dianggap disebabkan oleh disfungsi mitokondria didapat, dan patofisiologinya mirip dengan neuropati optik herediter Leber.
Faktor risiko meliputi: dosis tinggi dan penggunaan jangka panjang, usia di atas 65 tahun, gangguan ginjal, hipertensi, diabetes, perokok, dan penggunaan bersamaan dengan isoniazid. Lihat bagian “Penyebab dan Faktor Risiko” untuk detail.
Diagnosis EON dilakukan secara klinis. Pemeriksaan dasar sebelum pengobatan sangat penting, dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan ketajaman penglihatan, lapang pandang, nilai flicker sentral, dan penglihatan warna sebelum pemberian EMB, dan memeriksanya setiap 1-2 bulan selama pengobatan.
VEP
Potensial bangkitan visual (VEP): Mendeteksi perpanjangan latensi P100. Dilaporkan bahwa 34,8% pasien yang mengonsumsi etambutol memiliki P100 lebih dari 107 ms2). Berguna untuk mendeteksi kerusakan saraf optik potensial, tetapi tidak spesifik untuk EON.
OCT
Optical coherence tomography (OCT): Mendeteksi penipisan lapisan serabut saraf retina peripapiler (pRNFL) dan perubahan lapisan sel ganglion-lapisan pleksiform dalam (GCIPL). Perubahan dominan di sisi temporal bersifat khas, dengan penurunan 20-79% dilaporkan2). Juga berguna untuk menilai prognosis ketajaman penglihatan.
Jika penurunan penglihatan berlanjut setelah penghentian EMB, neuropati optik lain perlu dipertimbangkan.
Tidak ada terapi yang terbukti untuk EON. Tidak ada terapi yang lebih baik daripada menghentikan obat penyebab. Jika dicurigai EON, penghentian EMB segera adalah langkah terpenting. Dokter mata harus menghubungi dokter peresep sebelum menghentikan EMB.
Setelah penghentian EMB, penurunan penglihatan dan lapang pandang dapat berlanjut selama 2-3 bulan. Kemudian pemulihan bertahap dimulai, tetapi bisa lambat, dari setengah tahun hingga dua tahun.
Merokok harus dihentikan karena memberikan efek buruk aditif pada keracunan thinner dan EON. Jika terdapat penyakit dasar yang memengaruhi aliran darah seperti hipertensi atau diabetes, lakukan pengobatan dengan berkoordinasi dengan bagian penyakit dalam.
| Faktor Prognosis | Pengaruh |
|---|---|
| Deteksi dini dan penghentian dini | Perbaikan penglihatan 30-64% |
| Usia <60 tahun | Tingkat pemulihan sekitar 80% |
| Usia ≥60 tahun | Tingkat pemulihan sekitar 20% |
Pada pasien yang mengalami perbaikan penglihatan, terjadi peningkatan rata-rata 2 baris pada bagan Snellen 2). Namun, beberapa pasien pulih sepenuhnya, sementara yang lain mengalami gangguan penglihatan permanen. Adanya pucat diskus optikus saat onset berhubungan dengan prognosis yang buruk.
Terdapat laporan bahwa penurunan ketebalan RNFL berlanjut setelah penghentian EMB, dan kehilangan penglihatan ireversibel dapat terjadi meskipun pemantauan ketat dan penghentian obat segera 2).
Jika EMB dihentikan sebelum terjadi atrofi optik ireversibel, fungsi penglihatan membaik pada 30-64% pasien. Namun pemulihan total jarang terjadi, dan perbaikan rata-rata adalah 2 baris Snellen. Gejala dapat terus memburuk selama 2-3 bulan setelah penghentian, sehingga tindak lanjut berkelanjutan diperlukan. Lihat bagian «Pengobatan Standar» untuk detail.
Neuropati optik retrobulbar adalah bentuk paling umum dari EON, dan diskus optikus tampak normal saat onset.
EMB dan metabolitnya EDBA keduanya bertindak sebagai agen pengkelat logam. EDBA memiliki bersihan intraokular lebih rendah daripada etambutol itu sendiri, menyebabkan konsentrasi lokal lebih tinggi, dan diperkirakan berkontribusi lebih besar terhadap toksisitas 2).
Jalur utama kerusakan adalah sebagai berikut:
Akson parvo-seluler yang membentuk berkas papillomakular (papillomacular bundle) memiliki kebutuhan energi mitokondria yang sangat tinggi. Oleh karena itu, pada neuropati optik toksik dan nutrisional, akson-akson ini mengalami kerusakan secara preferensial 2).
Di antara sel ganglion retina, diperkirakan sel p yang mengonsumsi ATP dalam jumlah besar mengalami kerusakan dominan, yang sesuai dengan mekanisme pembentukan skotoma sentral. Sementara itu, sel γ yang terlibat dalam refleks pupil dipertahankan, sehingga refleks pupil relatif terjaga.
Pada percobaan hewan, neuropati aksonal akibat EMB dilaporkan sering terjadi di kiasma optikum, yang sesuai dengan adanya kasus klinis yang menunjukkan hemianopia bitemporal.
Sabhapandit dkk. (2023) melakukan tinjauan sistematis terhadap 12 studi yang diterbitkan antara 2010-2021 (5818 orang, 309 di antaranya menderita EON) dan melaporkan bahwa penggunaan EMB yang diperpanjang lebih dari 2 bulan menyebabkan toksisitas saraf optik yang signifikan 1). Perbaikan penglihatan setelah penghentian EMB signifikan secara statistik (P = 0,035). Perbaikan abnormalitas penglihatan warna dan lapang pandang tidak mencapai signifikansi.
Matsumoto dkk. (2021) melaporkan kasus seorang pria berusia 85 tahun yang mengalami penurunan penglihatan tajam setelah penghentian EMB dan menyebabkan kehilangan penglihatan ireversibel, meskipun dosis rendah (12 mg/kg) dan durasi pendek (2,5 bulan) 3). Ketajaman penglihatan terkoreksi menurun dari 20/17 sebelum penghentian menjadi 20/330 (mata kanan) dan 20/1000 (mata kiri) dalam 3 minggu. Kasus ini menunjukkan bahwa kehilangan penglihatan yang dahsyat dapat terjadi bahkan dengan dosis rendah.
Peterson & Hawy (2022) melaporkan kasus seorang pria berusia 82 tahun yang mengembangkan EON awitan lambat setelah mengonsumsi EMB dosis <15 mg/kg/hari selama 3 tahun untuk pengobatan MAC 4). Penglihatan membaik setelah penghentian EMB dan perbaikan bertahan selama 10 bulan. Median onset adalah 9 bulan, tetapi kemungkinan onset setelah lebih dari 3 tahun telah ditunjukkan.
Konana dkk. (2024) melaporkan 3 kasus disfungsi kerucut akibat toksisitas etambutol 5). Keluhan utama adalah fotosensitifitas dan penurunan ketajaman penglihatan, dengan temuan elektroretinografi berupa keterlambatan latensi respons flicker. Laporan ini menunjukkan bahwa toksisitas etambutol tidak hanya memengaruhi saraf optik tetapi juga lapisan sel retina.
Pengenalan tablet kombinasi dosis tetap (FDC: setiap tablet mengandung isoniazid, rifampisin, pirazinamid, dan etambutol) serta perpanjangan durasi pengobatan diperkirakan akan meningkatkan insidensi neuropati optik akibat etambutol (EON) 2). Pengembangan sistem skrining, validasi kegunaan OCT dan VEP dalam mendeteksi EON subklinis, serta penjelasan mekanisme patogenesis dan identifikasi faktor risiko merupakan topik penelitian penting di masa depan.
