Ethambutol (EMB) ist ein Mittel der ersten Wahl gegen Mykobakterien, insbesondere Mycobacterium tuberculosis und den Mycobacterium-avium-Komplex (MAC) bei nichttuberkulösen mykobakteriellen Erkrankungen. Die schwerwiegendste Nebenwirkung von EMB ist die Ethambutol-Optikusneuropathie (EON), die unter den medikamenteninduzierten Optikusneuropathien stets zu den häufigsten zählt.
Die Prävalenz der EON bei Tuberkulosepatienten wird auf 1–2 % geschätzt. Laut Weltgesundheitsorganisation (WHO) werden jährlich etwa 9,2 Millionen neue Tuberkulosefälle gemeldet, was bis zu 100.000 neue EON-Fälle pro Jahr verursachen könnte.
Das Risiko einer EON ist stark dosisabhängig. Die geschätzte Prävalenz nach EMB-Dosis ist unten aufgeführt.
| EMB-Dosis | Geschätzte Prävalenz |
|---|---|
| <15 mg/kg/Tag | Weniger als 1 % |
| 25 mg/kg/Tag | 5–6 % |
| >35 mg/kg/Tag | 18–33% |
Allerdings wurde auch bei niedrigen Dosen (<15 mg/kg) über das Auftreten einer EON berichtet. In einer landesweiten japanischen Studie traten 52,2 % der EON-Fälle bei niedriger Dosis auf, was zeigt, dass es keine wirklich „sichere“ Dosis gibt3).
Im Jahr 2009 überarbeitete die WHO ihre Leitlinien, um EMB auch in der Erhaltungsphase der Tuberkulosebehandlung einzuschließen, was die Behandlungsdauer verlängerte. Diese Änderung gibt Anlass zur Sorge über ein erhöhtes EON-Risiko1).
Sie tritt bei etwa 1–2 % der Tuberkulosepatienten auf. Das Risiko steigt mit der Dosis: 5–6 % bei 25 mg/kg/Tag und 18–33 % bei über 35 mg/kg/Tag. Sie kann auch bei niedrigen Dosen auftreten, daher gibt es keine wirklich sichere Dosis. Weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Was ist eine Ethambutol-Optikusneuropathie?“.
Im Gegensatz zu anderen toxischen Optikusneuropathien kann eine EON relativ kurz nach Behandlungsbeginn auftreten. Der Zeitpunkt des Auftretens variiert zwischen 1 und 36 Monaten nach Behandlungsbeginn, ist jedoch in den ersten 2 Monaten selten, im Durchschnitt nach 7 Monaten.
Die wichtigsten subjektiven Symptome sind:
Farbsehstörungen können das erste Anzeichen sein. Das Gefühl, dass Rot nicht mehr so leuchtend ist wie zuvor, kann ein Hinweis sein. Da die beidseitige Sehverschlechterung schleichend fortschreitet, sind regelmäßige Sehschärfen- und Farbsehtests für die Früherkennung wichtig.
Der genaue Mechanismus der Neurotoxizität von EMB ist unbekannt, aber seine Metallchelatbildung wird als Hauptursache angesehen. EMB und sein Metabolit 2,2-Ethylendiaminodibuttersäure (EDBA) sind beide Chelatbildner und sollen über folgende Wege eine Optikusneuropathie verursachen 2).
Tierversuche haben gezeigt, dass Zinkmangel mit der Zerstörung der Myelinscheide und der Proliferation von Gliazellen verbunden ist. Auch beim Menschen kann ein durch die Langzeitanwendung von EMB verursachter Vitamin-E- und B1-Mangel die Optikusneuropathie verschlimmern.
Medikamenteninduzierte Optikusneuropathien, wie sie durch Ethambutol, Linezolid und Mesalazin verursacht werden, werden auf eine erworbene mitochondriale Dysfunktion zurückgeführt, und ihre Pathophysiologie ähnelt der der hereditären Leber-Optikusneuropathie.
Bekannte Risikofaktoren sind: hohe Dosen und Langzeitanwendung, Alter über 65 Jahre, Nierenfunktionsstörung, Bluthochdruck, Diabetes, Raucher und gleichzeitige Anwendung von Isoniazid. Siehe Abschnitt „Ursachen und Risikofaktoren“ für Details.
Die Diagnose einer EON wird klinisch gestellt. Eine Basisuntersuchung vor der Behandlung ist unerlässlich. Es wird empfohlen, vor der EMB-Gabe Sehschärfe, Gesichtsfeld, zentrale Flimmerfrequenz und Farbsehen zu prüfen und während der Behandlung alle 1–2 Monate zu kontrollieren.
VEP
Visuell evozierte Potenziale (VEP) : Erkennung einer verlängerten P100-Latenz. Eine Studie berichtet, dass 34,8 % der Patienten unter Ethambutol eine P100-Latenz von über 107 ms aufwiesen2). Nützlich zur Erkennung potenzieller Sehnervenschäden, aber nicht spezifisch für EON.
OCT
Optische Kohärenztomographie (OCT) : Erkennung einer Ausdünnung der peripapillären retinalen Nervenfaserschicht (pRNFL) oder von Veränderungen der Ganglienzellschicht-inneren plexiformen Schicht (GCIPL). Temporal betonte Veränderungen sind charakteristisch, mit einer berichteten Reduktion von 20–79 %2). Auch zur Beurteilung der Sehprognose nützlich.
Wenn die Sehverschlechterung trotz Absetzen von EMB fortschreitet, sollten andere Optikusneuropathien in Betracht gezogen werden.
Es gibt keine etablierte Behandlung für EON. Keine Behandlung ist besser als das Absetzen des verursachenden Medikaments. Bei Verdacht auf EON ist das sofortige Absetzen von EMB die wichtigste Maßnahme. Der Augenarzt sollte vor dem Absetzen von EMB direkt den verschreibenden Arzt kontaktieren.
Nach Absetzen von EMB können Sehschärfe und Gesichtsfeldausfälle noch etwa 2–3 Monate fortschreiten. Danach beginnt eine allmähliche Erholung, die jedoch langsam verläuft und 6 Monate bis 2 Jahre dauern kann.
Rauchen sollte eingestellt werden, da es bei Lösungsmittelvergiftung und ethanolischer Optikusneuropathie einen additiven schädlichen Effekt hat. Bei Grunderkrankungen, die den Blutfluss beeinträchtigen, wie Bluthochdruck oder Diabetes, sollte die Behandlung in Zusammenarbeit mit der Inneren Medizin erfolgen.
| Prognosefaktor | Auswirkung |
|---|---|
| Früherkennung und frühzeitiger Abbruch | Sehverbesserung bei 30–64 % |
| Unter 60 Jahren | Erholungsrate ca. 80 % |
| 60 Jahre und älter | Erholungsrate ca. 20 % |
Bei Patienten, deren Sehkraft sich erholt, zeigt sich im Durchschnitt eine Verbesserung um 2 Zeilen auf der Snellen-Tafel 2). Allerdings erholen sich manche Patienten vollständig, während andere dauerhafte Sehstörungen behalten. Das Vorliegen einer Optikusatrophie bei Beginn ist mit einer schlechten Prognose verbunden.
Es wurde berichtet, dass die Abnahme der RNFL-Dicke auch nach Absetzen von EMB anhält, und ein irreversibler Sehverlust kann trotz engmaschiger Überwachung und sofortigem Absetzen des Medikaments auftreten 2).
Wenn EMB abgesetzt wird, bevor eine irreversible Optikusatrophie eintritt, verbessert sich die Sehfunktion bei 30–64 % der Patienten. Eine vollständige Erholung ist jedoch selten, und die durchschnittliche Verbesserung beträgt 2 Zeilen auf der Snellen-Tafel. Die Symptome können sich nach Absetzen noch 2–3 Monate verschlechtern, daher ist eine kontinuierliche Nachsorge erforderlich. Siehe Abschnitt „Standardbehandlung“ für Details.
Die retrobulbäre Optikusneuropathie ist die häufigste Form der EON, und die Papille erscheint zu Beginn normal.
EMB und sein Metabolit EDBA wirken beide als Metallchelatoren. EDBA hat eine geringere intraokulare Clearance als Ethambutol selbst, was zu höheren lokalen Konzentrationen führt, und es wird angenommen, dass es stärker zur Toxizität beiträgt 2).
Die Hauptwege der Schädigung sind wie folgt:
Die parvo-zellulären Axone, die das papillomakuläre Bündel bilden, haben einen besonders hohen mitochondrialen Energiebedarf. Daher werden diese Axone bei toxischen und ernährungsbedingten Optikusneuropathien bevorzugt geschädigt 2).
Es wird angenommen, dass unter den retinalen Ganglienzellen die ATP-verbrauchenden P-Zellen überwiegend geschädigt werden, was mit dem Mechanismus der Zentralskotom-Bildung übereinstimmt. Andererseits bleiben die an der Lichtreaktion beteiligten γ-Zellen erhalten, sodass die Lichtreaktion relativ erhalten bleibt.
In Tierversuchen tritt die durch EMB verursachte axonale Neuropathie häufiger am Chiasma opticum auf, was mit dem klinischen Vorhandensein von Fällen mit bitemporaler Hemianopsie übereinstimmt.
Sabhapandit et al. (2023) führten eine systematische Übersicht über 12 Studien (5818 Personen, davon 309 mit EON) durch, die zwischen 2010 und 2021 veröffentlicht wurden, und berichteten, dass eine verlängerte EMB-Anwendung über 2 Monate hinaus zu einer signifikanten Optikusneurotoxizität führt 1). Die Verbesserung der Sehschärfe nach Absetzen von EMB war statistisch signifikant (P = 0,035). Die Verbesserung von Farbseh- und Gesichtsfeldanomalien erreichte nicht das Signifikanzniveau.
Matsumoto et al. (2021) berichteten über einen 85-jährigen Mann, der trotz niedriger EMB-Dosis (12 mg/kg) und kurzer Dauer (2,5 Monate) nach Absetzen von EMB eine rapide Verschlechterung der Sehschärfe und einen irreversiblen Sehverlust erlitt 3). Die korrigierte Sehschärfe, die vor dem Absetzen 20/17 betrug, fiel innerhalb von 3 Wochen auf 20/330 (rechtes Auge) und 20/1000 (linkes Auge). Dieser Fall zeigt, dass selbst bei niedriger Dosis ein katastrophaler Sehverlust auftreten kann.
Peterson & Hawy (2022) berichteten über einen 82-jährigen Mann, der während einer MAC-Behandlung 3 Jahre lang EMB in einer Dosis von <15 mg/kg/Tag einnahm und eine späte EON entwickelte 4). Nach Absetzen von EMB besserte sich die Sehschärfe und die Besserung hielt nach 10 Monaten an. Die mediane Zeit bis zum Auftreten beträgt 9 Monate, aber es wurde gezeigt, dass ein Auftreten auch nach mehr als 3 Jahren möglich ist.
Konana et al. (2024) berichteten über drei Fälle von Zapfenfunktionsstörungen aufgrund von Ethambutol-Toxizität 5). Die Hauptsymptome waren Lichtempfindlichkeit und verminderte Sehschärfe, und das Elektroretinogramm zeigte eine Latenzverzögerung der Flimmerantwort. Dieser Bericht deutet darauf hin, dass Ethambutol-Toxizität nicht nur den Sehnerv, sondern auch die Netzhautzellschichten betrifft.
Die Einführung von Fixdosis-Kombinationstabletten (FDC: eine Tablette enthält Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol) und die Verlängerung der Behandlungsdauer werden voraussichtlich zu einer Zunahme der EON (Ethambutol-induzierte Optikusneuropathie) führen 2). Die Einrichtung von Screening-Programmen, die Validierung des Nutzens von OCT und VEP zur Erkennung subklinischer EON, die Aufklärung des Pathogenesemechanismus der EON und die Identifizierung von Risikofaktoren sind wichtige zukünftige Forschungsthemen.
