Bệnh thần kinh thị giác do ethambutol

Các điểm chính tóm tắt

Ethambutol (EMB) là một kháng sinh dùng để điều trị lao và bệnh mycobacteria không lao, và độc tính thần kinh thị giác là tác dụng phụ quan trọng nhất.
Xảy ra ở 1-2% bệnh nhân điều trị lao, nguy cơ tăng phụ thuộc vào liều lượng và thời gian dùng thuốc.
Triệu chứng điển hình là giảm thị lực hai mắt không đau và rối loạn sắc giác, rối loạn sắc giác có thể là dấu hiệu đầu tiên.
Không có phương pháp điều trị xác lập, và ngừng EMB ngay lập tức là biện pháp quan trọng nhất.
Với phát hiện sớm và ngừng thuốc sớm, chức năng thị giác cải thiện ở 30-64% bệnh nhân, nhưng phục hồi hoàn toàn hiếm gặp.
Tuổi cao, suy thận, và tăng huyết áp là các yếu tố nguy cơ; khám cơ bản trước khi dùng thuốc và theo dõi định kỳ là cần thiết.

1. Bệnh thần kinh thị giác do Ethambutol là gì?

Ethambutol (EMB) là thuốc hàng đầu được sử dụng chống lại vi khuẩn Mycobacteria, đặc biệt là Mycobacterium tuberculosis và phức hợp Mycobacterium avium (MAC) cũng như các mycobacteria không lao khác. Tác dụng phụ nghiêm trọng nhất của EMB là bệnh thần kinh thị giác do ethambutol (EON), luôn đứng hàng đầu trong số các bệnh thần kinh thị giác do thuốc.

Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc EON ở bệnh nhân điều trị lao ước tính khoảng 1-2%. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), khoảng 9,2 triệu ca lao mới được báo cáo hàng năm, có thể dẫn đến tới 100.000 ca EON mới mỗi năm.

Nguy cơ EON phụ thuộc nhiều vào liều lượng. Tỷ lệ mắc ước tính theo liều EMB được trình bày dưới đây:

Liều EMB	Tỷ lệ mắc ước tính
<15 mg/kg/ngày	Dưới 1%
25 mg/kg/ngày	5-6%
>35 mg/kg/ngày	18–33%

Tuy nhiên, EON đã được báo cáo xảy ra ngay cả với liều thấp (<15 mg/kg). Trong một khảo sát toàn quốc tại Nhật Bản, 52,2% trường hợp EON xảy ra với liều thấp và không có liều nào thực sự “an toàn”³⁾.

Năm 2009, WHO đã sửa đổi hướng dẫn để bao gồm EMB trong giai đoạn duy trì điều trị lao, kéo dài thời gian điều trị. Với sự thay đổi này, có lo ngại về nguy cơ gia tăng EON¹⁾.

Q Bệnh thần kinh thị giác do ethambutol xảy ra thường xuyên như thế nào?

Xảy ra ở khoảng 1–2% bệnh nhân điều trị lao. Nguy cơ tăng lên với liều cao hơn, đạt 5–6% ở 25 mg/kg/ngày và 18–33% ở hơn 35 mg/kg/ngày. Có thể xảy ra ngay cả với liều thấp, do đó không có liều nào thực sự an toàn. Xem phần “Bệnh thần kinh thị giác do ethambutol là gì” để biết chi tiết.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Xung huyết đĩa thị giác trong bệnh thần kinh thị giác do ethambutol

Sudhakar P, et al. Ethambutol optic neuropathy. Front Neurol. 2025. Figure 1. PMCID: PMC12460111. License: CC BY.

Hình ảnh đĩa thị giác bị xung huyết ở bệnh nhân mắc bệnh thần kinh thị giác do ethambutol. Điều này tương ứng với tình trạng xung huyết đĩa thị giác được thảo luận trong phần “2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng”.

Triệu chứng chủ quan

Không giống như các bệnh thần kinh thị giác do nhiễm độc khác, EON có thể xảy ra trong một thời gian tương đối ngắn sau khi bắt đầu điều trị. Thời gian khởi phát dao động từ 1 tháng đến 36 tháng sau khi bắt đầu dùng thuốc, nhưng hiếm khi xảy ra trong vòng 2 tháng, trung bình là 7 tháng.

Các triệu chứng chủ quan chính như sau:

Giảm thị lực hai bên: Tiến triển không đau, đối xứng và âm thầm. Xảy ra ở hơn 60% bệnh nhân.
Bất thường thị giác màu sắc: Có thể là dấu hiệu đầu tiên. Giảm thị lực đỏ-xanh lá cây là chủ yếu, nhưng bất thường xanh lam-vàng cũng đã được báo cáo. Phàn nàn rằng màu đỏ không còn sáng như trước có thể là một manh mối.
Nhìn mờ: Khu vực bạn đang cố gắng nhìn trở nên mờ.
Nhạy cảm với ánh sáng: Được báo cáo là rối loạn chức năng tế bào hình nón do độc tính của ethambutol ⁵⁾.
Không đau khi cử động mắt: Nếu có đau, cần xem xét các bệnh khác.

Dấu hiệu lâm sàng (Dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Thị lực: Thay đổi từ nhẹ (20/25) đến nặng (không nhận biết ánh sáng). Thường nhẹ lúc khởi phát.
Thị trường: Ám điểm trung tâm hoặc ám điểm cạnh trung tâm (loại trục) là phổ biến nhất. Giảm độ nhạy thường bắt đầu từ phía thái dương. Có thể xảy ra bán manh hai thái dương (loại ngoài trục) do tổn thương giao thoa thị giác hoặc thu hẹp thị trường ngoại vi.
Phản xạ đồng tử: Bình thường lúc đầu, nhưng khi tiến triển, phản xạ ánh sáng trở nên chậm chạp, trong khi phản xạ điều tiết được duy trì (phân ly phản xạ ánh sáng-điều tiết). Do đối xứng hai bên, khiếm khuyết đồng tử hướng tâm tương đối (RAPD) thường âm tính.
Kết quả soi đáy mắt: Lúc đầu, đĩa thị giác trông bình thường (bệnh thần kinh thị giác sau nhãn cầu). Khi tiến triển, xuất hiện nhợt nhạt đĩa thị giác, đặc biệt ở phía thái dương. Đĩa thị nhợt nhạt lúc khởi phát cho thấy tiên lượng xấu.
Giá trị nhấp nháy tới hạn: Giảm.

Q Triệu chứng đầu tiên của bệnh thần kinh thị giác do ethambutol là gì?

Rối loạn sắc giác có thể là dấu hiệu đầu tiên. Cảm giác màu đỏ không còn rực rỡ như trước có thể là manh mối. Vì thị lực giảm ở cả hai mắt tiến triển âm thầm, kiểm tra thị lực và sắc giác định kỳ rất quan trọng để phát hiện sớm.

3. Nguyên nhân và Yếu tố nguy cơ

Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế chính xác của độc tính thần kinh của EMB chưa được biết, nhưng tác dụng thải sắt kim loại được cho là nguyên nhân chính. EMB và chất chuyển hóa của nó là axit 2,2-ethylenediaminodibutyric (EDBA) đều là các chất thải sắt, và được cho là gây tổn thương thần kinh thị giác qua các con đường sau ²⁾.

Thải sắt đồng: Thải sắt ion đồng trong cytochrome c oxidase của ty thể, cản trở quá trình phosphoryl hóa oxy hóa.
Thải sắt kẽm: Làm tăng tính thấm màng lysosome và ức chế hoạt hóa lysosome.

Thí nghiệm trên động vật cho thấy thiếu kẽm có liên quan đến phá hủy bao myelin và tăng sinh tế bào thần kinh đệm. Ở người, thiếu vitamin E và B1 do sử dụng EMB kéo dài cũng có thể làm trầm trọng thêm bệnh thần kinh thị giác.

Bệnh thần kinh thị giác do thuốc như ethambutol, linezolid, mesalazine được cho là do rối loạn chức năng ty thể mắc phải, và cơ chế bệnh sinh tương tự như bệnh thần kinh thị giác di truyền Leber.

Yếu tố nguy cơ

Liều cao và sử dụng kéo dài: Nguy cơ tăng lên phụ thuộc vào liều lượng và thời gian điều trị.
Tuổi cao: Người từ 65 tuổi trở lên có nguy cơ cao.
Suy thận: EMB được thải trừ qua thận, suy thận làm tăng nồng độ trong máu.
Tăng huyết áp và đái tháo đường: Các bệnh nền ảnh hưởng đến lưu lượng máu làm tăng nguy cơ.
Hút thuốc lá: Được cho là có tác động bất lợi cộng thêm lên tế bào hạch võng mạc.
Sử dụng đồng thời isoniazid: Được cho là làm tăng tần suất bệnh thần kinh thị giác do độc chất.
Suy dinh dưỡng: Ở các nước đang phát triển, suy dinh dưỡng làm tăng nguy cơ và có thể dẫn đến mù lòa không hồi phục¹⁾.

Q Những bệnh nhân nào có nguy cơ cao mắc bệnh thần kinh thị giác do ethambutol?

Các yếu tố nguy cơ bao gồm: liều cao và sử dụng kéo dài, tuổi trên 65, suy thận, tăng huyết áp, đái tháo đường, hút thuốc lá, và sử dụng đồng thời isoniazid. Xem phần “Nguyên nhân và Yếu tố nguy cơ” để biết chi tiết.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Chẩn đoán EON dựa trên lâm sàng. Các xét nghiệm cơ bản trước điều trị là rất cần thiết; khuyến cáo thực hiện kiểm tra thị lực, thị trường, giá trị nhấp nháy trung tâm và thị giác màu sắc trước khi dùng EMB, và kiểm tra lại mỗi 1-2 tháng trong quá trình điều trị.

Xét nghiệm Cơ bản

Kiểm tra thị lực: Đánh giá thị lực trung tâm bằng bảng Snellen hoặc ETDRS.
Kiểm tra thị giác màu sắc: Phát hiện bất thường đỏ-lục và xanh lam-vàng. Có thể phát hiện những thay đổi sớm nhất.
Kiểm tra thị trường: Phát hiện ám điểm trung tâm và ám điểm cận trung tâm bằng máy đo thị trường tự động Humphrey.
Kiểm tra đáy mắt: Sự hiện diện của phù gai thị hoặc bệnh hoàng điểm là bằng chứng mạnh mẽ loại trừ EON.

Xét nghiệm Hỗ trợ

VEP

Điện thế gợi thị giác (VEP): Phát hiện kéo dài thời gian tiềm tàng P100. Có báo cáo rằng 34,8% bệnh nhân dùng ethambutol có P100 trên 107 ms²⁾. Hữu ích để phát hiện tổn thương thần kinh thị giác tiềm ẩn, nhưng không đặc hiệu cho EON.

OCT

Chụp cắt lớp quang học (OCT): Phát hiện mỏng lớp sợi thần kinh võng mạc quanh gai thị (pRNFL) và thay đổi lớp tế bào hạch-lưới nội (GCIPL). Thay đổi ưu thế phía thái dương là đặc trưng, với mức giảm 20-79% được báo cáo²⁾. Cũng hữu ích để đánh giá tiên lượng thị lực.

Điện võng mạc đa tiêu (mfERG): Có thể phát hiện độc tính tiềm ẩn ở cấp độ võng mạc.
Điện võng mạc (ERG): Có thể phát hiện rối loạn chức năng tế bào nón thông qua sự chậm trễ tiềm ẩn của đáp ứng nhấp nháy⁵⁾.
MRI: Cần thiết để loại trừ viêm thần kinh thị giác và các bệnh thần kinh thị giác khác. Trong EON thường bình thường, nhưng có báo cáo trường hợp tăng tín hiệu T2 FLAIR ở giao thoa thị giác²⁾.

Chẩn đoán phân biệt

Nếu thị lực tiếp tục giảm sau khi ngừng EMB, cần xem xét các bệnh thần kinh thị giác khác.

Bệnh thần kinh thị giác nhiễm độc do isoniazid: Có thể xảy ra đồng thời với EON.
Bệnh thần kinh thị giác di truyền Leber: Nếu khởi phát đồng thời hai mắt, dễ chẩn đoán nhầm là bệnh thần kinh thị giác nhiễm độc. Có thể cần tìm đột biến gen ty thể.
Bệnh thần kinh thị giác do chèn ép: Bệnh có thể điều trị được và không nên bỏ sót. Chẩn đoán hình ảnh đầu rất quan trọng.
Bệnh thần kinh thị giác do dinh dưỡng: Do thiếu vitamin B12 hoặc B1.
Bệnh hoàng điểm: Nếu không rõ ràng khi soi đáy mắt, phân biệt bằng chụp mạch huỳnh quang hoặc điện võng mạc khu trú.
Viêm thần kinh thị giác do mất myelin, viêm hoặc nhiễm trùng: Sự hiện diện hay không của đau là điểm phân biệt quan trọng.

5. Điều trị tiêu chuẩn

Ngừng thuốc

Không có phương pháp điều trị nào được thiết lập cho EON. Không có liệu pháp nào tốt hơn việc ngừng thuốc gây bệnh. Nếu nghi ngờ EON, ngừng EMB ngay lập tức là biện pháp quan trọng nhất. Bác sĩ nhãn khoa cần liên hệ với bác sĩ kê đơn trước khi ngừng EMB.

Sau khi ngừng EMB, thị lực và thị trường có thể tiếp tục suy giảm trong 2-3 tháng. Sau đó, sự hồi phục dần dần bắt đầu, nhưng có thể chậm, từ nửa năm đến hai năm.

Liệu pháp bổ sung

Vitamin B12 đường uống: Được dùng để hỗ trợ phục hồi chức năng thần kinh thị giác.
Chế phẩm kẽm: Được sử dụng như một chất bổ sung cho tác dụng thải kẽm của EMB.
Chế phẩm magiê: Có thể được dùng kết hợp.
Bổ sung vitamin B6: Quan trọng ở bệnh nhân dùng isoniazid vì vitamin B6 bị tiêu thụ trong quá trình chuyển hóa.

Quản lý toàn thân

Cần ngừng hút thuốc vì nó gây ra các tác động bất lợi cộng thêm trong ngộ độc dung môi và EON. Nếu có các bệnh nền ảnh hưởng đến lưu lượng máu như tăng huyết áp hoặc đái tháo đường, cần điều trị phối hợp với nội khoa.

Tiên lượng

Yếu tố tiên lượng	Ảnh hưởng
Phát hiện sớm và ngừng sớm	Cải thiện thị lực 30-64%
Dưới 60 tuổi	Tỷ lệ phục hồi khoảng 80%
60 tuổi trở lên	Tỷ lệ phục hồi khoảng 20%

Ở những bệnh nhân hồi phục thị lực, có sự cải thiện trung bình 2 dòng trên bảng Snellen ²⁾. Tuy nhiên, một số bệnh nhân hồi phục hoàn toàn, trong khi những người khác bị suy giảm thị lực vĩnh viễn. Sự hiện diện của đĩa thị nhạt màu khi khởi phát có liên quan đến tiên lượng xấu.

Có báo cáo rằng sự giảm độ dày RNFL vẫn tiếp diễn sau khi ngừng EMB, và mất thị lực không hồi phục có thể xảy ra mặc dù đã theo dõi chặt chẽ và ngừng thuốc kịp thời ²⁾.

Q Thị lực có cải thiện nếu ngừng ethambutol không?

Nếu ngừng EMB trước khi teo thị thần kinh không hồi phục xảy ra, chức năng thị giác cải thiện ở 30-64% bệnh nhân. Tuy nhiên, hồi phục hoàn toàn hiếm gặp, và cải thiện trung bình là 2 dòng Snellen. Các triệu chứng có thể tiếp tục xấu đi trong 2-3 tháng sau khi ngừng thuốc, do đó cần theo dõi liên tục. Xem phần «Điều trị Tiêu chuẩn» để biết chi tiết.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế Chi tiết

Bệnh thần kinh thị giác sau nhãn cầu là dạng phổ biến nhất của EON, và đĩa thị trông bình thường khi khởi phát.

Con đường Tổn thương do Tác dụng Chelat

Cả EMB và chất chuyển hóa EDBA của nó đều hoạt động như các chất chelat kim loại. EDBA có độ thanh thải nội nhãn thấp hơn so với ethambutol, dẫn đến nồng độ tại chỗ cao hơn, và được cho là đóng góp nhiều hơn vào độc tính ²⁾.

Các con đường tổn thương chính như sau:

Rối loạn chức năng ty thể: Chelat các ion đồng trong cytochrome c oxidase làm suy yếu quá trình phosphoryl hóa oxy hóa ²⁾.
Rối loạn chức năng lysosome: Chelat và tích tụ kẽm làm tăng tính thấm màng lysosome, gây tổn thương tế bào ²⁾.

Tính Dễ Bị Tổn Thương Chọn Lọc

Các sợi trục parvo-tế bào tạo nên bó gai thị-hoàng điểm (papillomacular bundle) có nhu cầu năng lượng ty thể đặc biệt cao. Do đó, trong bệnh thần kinh thị giác do nhiễm độc và dinh dưỡng, các sợi trục này bị tổn thương ưu tiên ²⁾.

Trong số các tế bào hạch võng mạc, người ta ước tính rằng các tế bào p tiêu thụ nhiều ATP bị tổn thương chủ yếu, phù hợp với cơ chế hình thành ám điểm trung tâm. Mặt khác, các tế bào γ tham gia vào phản xạ đồng tử được bảo tồn, do đó phản xạ đồng tử tương đối được duy trì.

Trong các thí nghiệm trên động vật, bệnh thần kinh sợi trục do EMB được báo cáo là thường xảy ra ở giao thoa thị giác, phù hợp với sự tồn tại của các trường hợp lâm sàng biểu hiện bán manh thái dương hai bên.

7. Nghiên cứu Mới nhất và Triển vọng Tương lai (Báo cáo Giai đoạn Nghiên cứu)

Tăng Độc Tính Thần Kinh Thị Giác do Sử Dụng EMB Kéo Dài

Sabhapandit và cộng sự (2023) đã tiến hành một đánh giá hệ thống trên 12 nghiên cứu được công bố từ năm 2010 đến 2021 (5818 người, trong đó 309 người mắc EON) và báo cáo rằng việc sử dụng EMB kéo dài hơn 2 tháng gây ra độc tính thần kinh thị giác đáng kể ¹⁾. Sự cải thiện thị lực sau khi ngừng EMB có ý nghĩa thống kê (P = 0,035). Sự cải thiện các bất thường về thị giác màu sắc và thị trường không đạt được ý nghĩa thống kê.

Các Trường Hợp Có Thể Trở Nên Không Thể Phục Hồi Ngay Cả Với Liều Thấp và Thời Gian Ngắn

Matsumoto và cộng sự (2021) đã báo cáo trường hợp một nam giới 85 tuổi bị suy giảm thị lực cấp tính sau khi ngừng EMB và dẫn đến mất thị lực không thể phục hồi, mặc dù liều thấp (12 mg/kg) và thời gian ngắn (2,5 tháng) ³⁾. Thị lực điều chỉnh giảm từ 20/17 trước khi ngừng thuốc xuống còn 20/330 (mắt phải) và 20/1000 (mắt trái) trong vòng 3 tuần. Trường hợp này cho thấy mất thị lực nghiêm trọng có thể xảy ra ngay cả với liều thấp.

EON Khởi Phát Muộn

Peterson & Hawy (2022) đã báo cáo trường hợp một nam giới 82 tuổi phát triển EON khởi phát muộn sau khi dùng EMB liều <15 mg/kg/ngày trong 3 năm để điều trị MAC ⁴⁾. Thị lực cải thiện sau khi ngừng EMB và sự cải thiện kéo dài trong 10 tháng. Thời gian khởi phát trung bình là 9 tháng, nhưng khả năng khởi phát sau hơn 3 năm đã được chứng minh.

Rối Loạn Chức Năng Tế Bào Hình Nón (Cone Dysfunction)

Konana và cộng sự (2024) đã báo cáo 3 trường hợp rối loạn chức năng tế bào hình nón do nhiễm độc ethambutol ⁵⁾. Triệu chứng chính là nhạy cảm ánh sáng và giảm thị lực, điện võng mạc cho thấy thời gian tiềm tàng của đáp ứng nhấp nháy bị kéo dài. Báo cáo này cho thấy nhiễm độc ethambutol không chỉ ảnh hưởng đến dây thần kinh thị giác mà còn ảnh hưởng đến các lớp tế bào võng mạc.

Triển vọng tương lai

Việc đưa vào sử dụng viên nén phối hợp liều cố định (FDC: mỗi viên chứa isoniazid, rifampicin, pyrazinamide và ethambutol) và kéo dài thời gian điều trị được dự đoán sẽ làm tăng tỷ lệ mắc bệnh thần kinh thị giác do ethambutol (EON) ²⁾. Phát triển hệ thống sàng lọc, xác nhận tính hữu ích của OCT và VEP trong phát hiện EON tiềm ẩn, làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh và xác định các yếu tố nguy cơ là những chủ đề nghiên cứu quan trọng trong tương lai.

8. Tài liệu tham khảo

Sabhapandit S, Gella V, Shireesha A, et al. Ethambutol optic neuropathy in the extended antitubercular therapy regime: A systematic review. Indian J Ophthalmol. 2023;71:729-735.
Sudhakar P, Acharya K, Kini TA. Ethambutol optic neuropathy. Front Neurol. 2025;16:1626909.
Matsumoto T, Kusabiraki R, Arisawa A, et al. Drastically progressive ethambutol-induced optic neuropathy after withdrawal of ethambutol: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1785-1788.
Peterson E, Hawy E. Delayed and reversible ethambutol optic neuropathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101611.
Konana VK, Mooss V, Babu K. Cone dysfunction in patients with ethambutol toxicity. Indian J Ophthalmol. 2024;72:1072-1074.