VEP
پتانسیل برانگیخته بینایی (VEP): تشخیص افزایش زمان نهفتگی P100. گزارش شده است که در 34.8% از بیماران مصرفکننده اتامبوتول، P100 به بیش از 107 میلیثانیه افزایش یافته است2). برای تشخیص آسیب بالقوه عصب بینایی مفید است اما اختصاصی برای EON نیست.
نوروپاتی بینایی اتامبوتول
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”۱. نوروپاتی بینایی اتامبوتول چیست؟
Section titled “۱. نوروپاتی بینایی اتامبوتول چیست؟”اتامبوتول (EMB) یک داروی خط اول برای درمان عفونتهای مایکوباکتریومی، به ویژه سل (Mycobacterium tuberculosis) و مایکوباکتریوم آویوم کمپلکس (MAC) است. مهمترین عارضه جانبی EMB، نوروپاتی بینایی اتامبوتول (EON) است که از شایعترین نوروپاتیهای بینایی ناشی از دارو محسوب میشود.
همهگیرشناسی
Section titled “همهگیرشناسی”شیوع EON در بیماران تحت درمان سل ۱ تا ۲٪ تخمین زده میشود. بر اساس گزارش سازمان جهانی بهداشت (WHO)، سالانه حدود ۹.۲ میلیون مورد جدید سل گزارش میشود که میتواند منجر به ۱۰۰ هزار مورد جدید EON در سال شود.
خطر EON به شدت وابسته به دوز است. شیوع تخمینی بر اساس دوز EMB در زیر آورده شده است:
| دوز EMB | شیوع تخمینی |
|---|---|
| <15 mg/kg/روز | کمتر از ۱٪ |
| 25 mg/kg/روز | ۵ تا ۶٪ |
| بیشتر از 35 میلیگرم/کیلوگرم/روز | 18 تا 33٪ |
با این حال، بروز EON حتی با دوزهای پایین (کمتر از 15 میلیگرم/کیلوگرم) نیز گزارش شده است. در یک بررسی ملی در ژاپن، 52.2٪ از موارد EON با دوز پایین رخ داده است و هیچ دوز واقعاً «ایمنی» وجود ندارد3).
در سال 2009، WHO دستورالعمل خود را اصلاح کرد تا EMB را در مرحله نگهدارنده درمان سل نیز شامل شود و دوره مصرف طولانیتر شد. با این تغییر، نگرانیهایی در مورد افزایش خطر بروز EON وجود دارد1).
Q
نوروپاتی بینایی اتامبوتول با چه فراوانی رخ میدهد؟
A
حدود 1 تا 2٪ از بیماران تحت درمان سل به آن مبتلا میشوند. با افزایش دوز، خطر افزایش مییابد: با 25 میلیگرم/کیلوگرم/روز 5 تا 6٪ و با بیش از 35 میلیگرم/کیلوگرم/روز 18 تا 33٪. حتی با دوز پایین نیز ممکن است رخ دهد، بنابراین هیچ دوز واقعاً ایمنی وجود ندارد. برای جزئیات به بخش «نوروپاتی بینایی اتامبوتول چیست» مراجعه کنید.
2. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “2. علائم اصلی و یافتههای بالینی”
Sudhakar P, et al. Ethambutol optic neuropathy. Front Neurol. 2025. Figure 1. PMCID: PMC12460111. License: CC BY.
تصویر دیسک بینایی پرخون در یک بیمار مبتلا به نوروپاتی بینایی اتامبوتول. این تصویر مربوط به پرخونی دیسک است که در بخش «2. علائم اصلی و یافتههای بالینی» بحث شده است.
علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”برخلاف سایر نوروپاتیهای بینایی سمی، EON میتواند نسبتاً زود پس از شروع درمان رخ دهد. زمان شروع از 1 ماه تا 36 ماه پس از شروع مصرف متغیر است، اما در 2 ماه اول نادر است و میانگین آن 7 ماه است.
علائم ذهنی اصلی به شرح زیر است:
- کاهش بینایی دوطرفه: بدون درد و به صورت متقارن و پیشرونده. در بیش از 60٪ بیماران دیده میشود.
- اختلال دید رنگی: ممکن است اولین علامت باشد. عمدتاً کاهش دید قرمز-سبز، اما اختلال آبی-زرد نیز گزارش شده است. شکایت از اینکه رنگ قرمز به روشنی قبل دیده نمیشود، میتواند سرنخ باشد.
- تاری دید: ناحیه مورد نظر تار به نظر میرسد.
- حساسیت به نور: به عنوان اختلال عملکرد مخروطی ناشی از سمیت اتامبوتول گزارش شده است 5).
- درد هنگام حرکت چشم وجود ندارد: در صورت وجود درد، باید سایر بیماریها را در نظر گرفت.
یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)
Section titled “یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)”- بینایی: از خفیف (20/25) تا شدید (عدم درک نور) متغیر است. در مراحل اولیه اغلب خفیف است.
- میدان بینایی: اسکوتوم مرکزی یا پارامرکزی (نوع داخل محوری) شایعترین است. کاهش حساسیت معمولاً از سمت گیجگاهی شروع میشود. همیانوپسی دوگیجگاهی (نوع خارج محوری) ناشی از درگیری کیاسمای بینایی و تنگی میدان بینایی محیطی نیز ممکن است رخ دهد.
- واکنش مردمک: در مراحل اولیه طبیعی است، اما با پیشرفت، رفلکس نوری کند میشود و رفلکس نزدیک حفظ میشود (جدایی رفلکس نوری-نزدیک). به دلیل تقارن دوطرفه، نقص نسبی آوران مردمک (RAPD) معمولاً منفی است.
- یافتههای فوندوس: در مراحل اولیه، دیسک بینایی طبیعی به نظر میرسد (نوروپاتی رتروبولبار). با پیشرفت، رنگپریدگی دیسک بینایی، به ویژه در سمت گیجگاهی ظاهر میشود. رنگپریدگی دیسک در زمان شروع، نشاندهنده پیشآگهی ضعیف است.
- مقدار فلیکر بحرانی: کاهش مییابد.
Q
اولین علامت نوروپاتی بینایی ناشی از اتامبوتول چیست؟
A
اختلال بینایی رنگ ممکن است اولین علامت باشد. احساس اینکه رنگ قرمز به وضوح قبل دیده نمیشود، میتواند سرنخی باشد. کاهش بینایی دوطرفه به صورت مخفیانه پیشرفت میکند، بنابراین بررسی منظم بینایی و دید رنگی برای تشخیص زودهنگام مهم است.
3. علل و عوامل خطر
Section titled “3. علل و عوامل خطر”مکانیسم بروز
Section titled “مکانیسم بروز”مکانیسم دقیق نوروتوکسیسیتی EMB ناشناخته است، اما تصور میشود که خاصیت کلاته کردن فلزات عامل اصلی باشد. EMB و متابولیت آن، 2،2-اتیلن دی آمینو دی بوتیریک اسید (EDBA)، هر دو مواد کلاته کننده هستند و تصور میشود از طریق مسیرهای زیر باعث آسیب عصب بینایی میشوند 2).
- کلاته کردن مس: یون مس سیتوکروم اکسیداز c در میتوکندری را کلاته کرده و فسفوریلاسیون اکسیداتیو را مختل میکند.
- کلاته کردن روی: نفوذپذیری غشای لیزوزوم را افزایش داده و فعال شدن لیزوزوم را مهار میکند.
مطالعات حیوانی نشان دادهاند که کمبود روی با تخریب غلاف میلین و تکثیر سلولهای گلیال مرتبط است. در انسان نیز، کمبود ویتامین E و B1 ناشی از مصرف طولانیمدت EMB ممکن است نوروپاتی بینایی را تشدید کند.
نوروپاتیهای بینایی ناشی از داروهایی مانند اتامبوتول، لینزولید و مسالازین احتمالاً به دلیل اختلال عملکرد میتوکندری اکتسابی ایجاد میشوند و پاتوفیزیولوژی مشابهی با نوروپاتی بینایی ارثی لبر دارند.
عوامل خطر
Section titled “عوامل خطر”- دوز بالا و مصرف طولانیمدت: خطر با افزایش دوز و مدت مصرف افزایش مییابد.
- سن بالا: افراد بالای 65 سال در معرض خطر بالاتری هستند.
- اختلال عملکرد کلیه: EMB از طریق کلیه دفع میشود و نارسایی کلیوی باعث افزایش غلظت خونی آن میشود.
- فشار خون بالا و دیابت: بیماریهای زمینهای که بر جریان خون تأثیر میگذارند، خطر را افزایش میدهند.
- سیگار کشیدن: اثرات منفی افزایندهای بر سلولهای گانگلیونی شبکیه دارد.
- مصرف همزمان ایزونیازید: گفته میشود که بروز نوروپاتی بینایی سمی را افزایش میدهد.
- سوءتغذیه: در کشورهای در حال توسعه، سوءتغذیه خطر را افزایش داده و میتواند منجر به نابینایی غیرقابل برگشت شود1).
Q
کدام بیماران در معرض خطر بالای نوروپاتی بینایی ناشی از اتامبوتول هستند؟
A
عوامل خطر شامل مصرف دوز بالا و طولانی مدت، سن بالای 65 سال، نارسایی کلیوی، فشار خون بالا، دیابت، سیگار کشیدن و مصرف همزمان ایزونیازید است. برای جزئیات به بخش «علل و عوامل خطر» مراجعه کنید.
4. تشخیص و روشهای آزمایش
Section titled “4. تشخیص و روشهای آزمایش”تشخیص EON به صورت بالینی انجام میشود. آزمایش پایه قبل از مصرف دارو ضروری است و توصیه میشود قبل از تجویز EMB، آزمایشهای بینایی، میدان بینایی، فرکانس فلیکر مرکزی و دید رنگی انجام شود و در طول درمان هر 1 تا 2 ماه یکبار بررسی شود.
آزمایشهای پایه
Section titled “آزمایشهای پایه”- آزمایش بینایی: ارزیابی دید مرکزی با نمودار اسنلن یا ETDRS.
- آزمایش دید رنگی: تشخیص ناهنجاریهای قرمز-سبز و آبی-زرد. ممکن است اولین تغییرات را نشان دهد.
- آزمایش میدان بینایی: تشخیص اسکوتوم مرکزی و پارامرکزی با محیط خودکار هامفری.
- آزمایش فوندوس: وجود ادم پاپی یا بیماری ماکولا به شدت EON را رد میکند.
آزمایشهای کمکی
Section titled “آزمایشهای کمکی”OCT
توموگرافی انسجام نوری (OCT): تشخیص نازک شدن لایه فیبرهای عصبی شبکیه اطراف پاپی (pRNFL) و تغییرات لایه سلولهای گانگلیونی-شبکه داخلی (GCIPL). تغییرات غالب در بخش تمپورال مشخصه است و کاهش 20-79% گزارش شده است2). همچنین برای ارزیابی پیشآگهی بینایی مفید است.
- الکترورتینوگرافی چندکانونی (mfERG): میتواند سمیت بالقوه در سطح شبکیه را تشخیص دهد.
- الکترورتینوگرافی (ERG): میتواند با تأخیر زمانی پاسخ فلیکر، اختلال عملکرد مخروطها را تشخیص دهد5).
- MRI: برای رد نوریت بینایی و سایر نوروپاتیهای بینایی ضروری است. در EON معمولاً طبیعی است، اما مواردی از سیگنال بالا در T2 FLAIR کیاسمای بینایی گزارش شده است2).
تشخیص افتراقی
Section titled “تشخیص افتراقی”اگر پس از قطع EMB کاهش بینایی ادامه یابد، باید سایر نوروپاتیهای بینایی را در نظر گرفت.
- نوروپاتی بینایی سمی ناشی از ایزونیازید: ممکن است همزمان با EON رخ دهد.
- نوروپاتی بینایی ارثی لبر: در صورت شروع همزمان دوطرفه، ممکن است با نوروپاتی بینایی سمی اشتباه شود. گاهی بررسی جهش ژن میتوکندریایی لازم است.
- نوروپاتی بینایی فشاری: یک بیماری قابل درمان است و نباید نادیده گرفته شود. تصویربرداری سر مهم است.
- نوروپاتی بینایی تغذیهای: نوروپاتی بینایی ناشی از کمبود ویتامین B12 یا B1.
- ماکولوپاتی: در صورت عدم وجود ناهنجاری آشکار در افتالموسکوپی، با آنژیوگرافی فلورسئین یا الکترورتینوگرافی موضعی افتراق داده میشود.
- نوریت بینایی دمیلینهکننده، التهابی یا عفونی: وجود یا عدم وجود درد یک نکته افتراقی مهم است.
5. روشهای درمانی استاندارد
Section titled “5. روشهای درمانی استاندارد”قطع دارو
Section titled “قطع دارو”هیچ درمان اثباتشدهای برای EON وجود ندارد. هیچ درمانی بهتر از قطع داروی مسبب نیست و در صورت مشکوک شدن به EON، قطع سریع EMB مهمترین اقدام است. چشمپزشک باید قبل از قطع EMB مستقیماً با پزشک تجویزکننده تماس بگیرد.
پس از قطع EMB، ممکن است اختلال بینایی و میدان بینایی تا ۲-۳ ماه دیگر پیشرفت کند. سپس به تدریج بهبود مییابد، اما بهبودی آهسته است و ۶ ماه تا ۲ سال طول میکشد.
درمان جایگزینی
Section titled “درمان جایگزینی”- ویتامین B12 خوراکی: برای کمک به بهبود عملکرد عصب بینایی تجویز میشود.
- فرآوردههای روی: به عنوان جایگزینی برای اثر کلاته کنندگی روی توسط EMB استفاده میشود.
- فرآوردههای منیزیم: ممکن است همراه با سایر درمانها تجویز شود.
- مکمل ویتامین B6: در بیمارانی که ایزونیازید مصرف میکنند، به دلیل مصرف ویتامین B6 در فرآیند متابولیک، اهمیت دارد.
مدیریت سیستمیک
Section titled “مدیریت سیستمیک”سیگار کشیدن باید قطع شود زیرا اثرات منفی افزایشی در مسمومیت با رقیقکنندهها و نوروپاتی اپتیک اتیلن گلیکول دارد. در صورت وجود بیماریهای زمینهای مانند فشار خون بالا یا دیابت که بر جریان خون تأثیر میگذارند، درمان باید با همکاری پزشک داخلی انجام شود.
پیشآگهی
Section titled “پیشآگهی”| عامل پیشآگهی | تأثیر |
|---|---|
| تشخیص زودهنگام و قطع زودهنگام | بهبود بینایی در ۳۰ تا ۶۴٪ موارد |
| زیر ۶۰ سال | نرخ بهبود حدود ۸۰٪ |
| ۶۰ سال و بالاتر | نرخ بهبود حدود ۲۰٪ |
در بیمارانی که بینایی بهبود مییابد، به طور متوسط ۲ خط بهبود در نمودار اسنلن مشاهده میشود2). با این حال، برخی بیماران بهبودی کامل بینایی دارند و برخی دیگر دچار اختلال دائمی عملکرد بینایی میشوند. وجود رنگپریدگی دیسک بینایی در زمان شروع بیماری با پیشآگهی ضعیف مرتبط است.
گزارش شده است که کاهش ضخامت RNFL حتی پس از قطع EMB ادامه مییابد و از دست دادن غیرقابل برگشت بینایی میتواند علیرغم نظارت دقیق و قطع سریع دارو رخ دهد2).
Q
آیا با قطع اتامبوتول بینایی بهبود مییابد؟
A
اگر EMB قبل از ایجاد آتروفی غیرقابل برگشت عصب بینایی قطع شود، عملکرد بینایی در ۳۰-۶۴٪ بیماران بهبود مییابد. با این حال، بهبودی کامل نادر است و میانگین بهبود ۲ خط اسنلن است. علائم ممکن است تا ۲-۳ ماه پس از قطع ادامه یابد، بنابراین پیگیری مداوم لازم است. برای جزئیات به بخش «روشهای درمانی استاندارد» مراجعه کنید.
۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز
Section titled “۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز”نوروپاتی رتروبولبار شایعترین شکل EON است و در زمان شروع، دیسک بینایی طبیعی به نظر میرسد.
مسیر آسیب ناشی از اثر کلاته کنندگی
Section titled “مسیر آسیب ناشی از اثر کلاته کنندگی”EMB و متابولیت آن EDBA هر دو به عنوان مواد کلاته کننده فلزات عمل میکنند. EDBA کلیرانس داخل چشمی کمتری نسبت به خود اتامبوتول دارد و غلظت موضعی بالاتری دارد، بنابراین تصور میشود که سهم بیشتری در سمیت داشته باشد2).
مسیرهای اصلی آسیب به شرح زیر است:
- آسیب میتوکندری: کلاته شدن یون مس در سیتوکروم اکسیداز c باعث اختلال در فسفوریلاسیون اکسیداتیو میشود2).
- آسیب لیزوزومی: کلاته شدن و تجمع روی باعث افزایش نفوذپذیری غشای لیزوزوم و آسیب سلولی میشود2).
آسیبپذیری انتخابی
Section titled “آسیبپذیری انتخابی”آکسونهای پارو-سلولی (parvo-cellular) که دسته عصبی پاپیلوماکولار (papillomacular bundle) را تشکیل میدهند، نیاز انرژی میتوکندریایی بالایی دارند. به همین دلیل، در نوروپاتیهای بینایی سمی و تغذیهای، این آکسونها در اولویت آسیب قرار میگیرند 2).
تصور میشود که در میان سلولهای گانگلیونی شبکیه، سلولهای p که مصرف ATP بالایی دارند، به طور غالب آسیب میبینند که با مکانیسم تشکیل اسکوتوم مرکزی مطابقت دارد. از سوی دیگر، سلولهای γ که در پاسخ به نور نقش دارند، حفظ میشوند، بنابراین پاسخ به نور نسبتاً باقی میماند.
در آزمایشات حیوانی، نوروپاتی آکسونی ناشی از EMB بیشتر در کیاسمای بینایی رخ میدهد که با وجود موارد بالینی با همیانوپسی دوطرفه گیجگاهی مطابقت دارد.
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
Section titled “7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)”افزایش سمیت عصبی بینایی با استفاده طولانیمدت از EMB
Section titled “افزایش سمیت عصبی بینایی با استفاده طولانیمدت از EMB”Sabhapandit و همکاران (2023) یک مرور سیستماتیک از 12 مطالعه منتشر شده بین سالهای 2010 تا 2021 (5818 نفر، که 309 نفر مبتلا به EON بودند) انجام دادند و گزارش کردند که استفاده طولانیمدت از EMB بیش از 2 ماه منجر به سمیت عصبی بینایی قابل توجهی میشود 1). بهبود بینایی پس از قطع EMB از نظر آماری معنیدار بود (P = 0.035). بهبود در اختلال رنگ بینایی و نقص میدان بینایی به سطح معنیداری نرسید.
مواردی که حتی با دوز پایین و مدت کوتاه ممکن است غیرقابل برگشت شوند
Section titled “مواردی که حتی با دوز پایین و مدت کوتاه ممکن است غیرقابل برگشت شوند”Matsumoto و همکاران (2021) مورد یک مرد 85 ساله را گزارش کردند که با وجود مصرف EMB با دوز پایین (12 میلیگرم/کیلوگرم) و مدت کوتاه (2.5 ماه)، پس از قطع EMB بینایی وی به شدت کاهش یافت و به از دست دادن غیرقابل برگشت بینایی منجر شد 3). قبل از قطع، حدت بینایی اصلاح شده 20/17 بود که در عرض 3 هفته به 20/330 (چشم راست) و 20/1000 (چشم چپ) کاهش یافت. این مورد نشان میدهد که حتی با دوز پایین نیز ممکن است از دست دادن فاجعهبار بینایی رخ دهد.
EON دیررس
Section titled “EON دیررس”Peterson و Hawy (2022) مورد یک مرد 82 ساله را گزارش کردند که در طول درمان MAC به مدت 3 سال EMB با دوز <15 میلیگرم/کیلوگرم/روز مصرف کرده بود و به EON دیررس مبتلا شد 4). پس از قطع EMB، بینایی بهبود یافت و این بهبود تا 10 ماه ادامه داشت. اگرچه میانه زمان بروز 9 ماه گزارش شده است، اما نشان داده شده است که بروز پس از بیش از 3 سال نیز ممکن است.
اختلال عملکرد مخروطی (cone dysfunction)
Section titled “اختلال عملکرد مخروطی (cone dysfunction)”Konana و همکاران (2024) سه مورد از اختلال عملکرد مخروطی ناشی از سمیت اتامبوتول را گزارش کردند5). علائم اصلی شامل حساسیت به نور و کاهش بینایی بود و در الکترورتینوگرافی تأخیر در زمان نهفته پاسخ فلیکر مشاهده شد. این گزارش نشان میدهد که سمیت اتامبوتول نه تنها بر عصب بینایی بلکه بر لایههای سلولی شبکیه نیز تأثیر میگذارد.
چشمانداز آینده
Section titled “چشمانداز آینده”با معرفی قرصهای ترکیبی با دوز ثابت (FDC: حاوی ایزونیازید، ریفامپیسین، پیرازینامید و اتامبوتول در یک قرص) و افزایش مدت درمان، انتظار میرود بروز نوروپاتی بینایی اتامبوتولی (EON) افزایش یابد2). توسعه سیستمهای غربالگری، بررسی سودمندی OCT و VEP در تشخیص EON تحت بالینی، و کشف مکانیسم بیماری و عوامل خطر از موضوعات مهم تحقیقاتی آینده هستند.
8. منابع
Section titled “8. منابع”- Sabhapandit S, Gella V, Shireesha A, et al. Ethambutol optic neuropathy in the extended antitubercular therapy regime: A systematic review. Indian J Ophthalmol. 2023;71:729-735.
- Sudhakar P, Acharya K, Kini TA. Ethambutol optic neuropathy. Front Neurol. 2025;16:1626909.
- Matsumoto T, Kusabiraki R, Arisawa A, et al. Drastically progressive ethambutol-induced optic neuropathy after withdrawal of ethambutol: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1785-1788.
- Peterson E, Hawy E. Delayed and reversible ethambutol optic neuropathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101611.
- Konana VK, Mooss V, Babu K. Cone dysfunction in patients with ethambutol toxicity. Indian J Ophthalmol. 2024;72:1072-1074.