VEP
الجهد المستثار البصري (VEP): الكشف عن إطالة زمن كمون P100. ورد أن 34.8% من المرضى الذين يتناولون الإيثامبوتول لديهم P100 يزيد عن 107 مللي ثانية2). مفيد للكشف عن تلف العصب البصري الكامن، لكنه ليس خاصًا بـ EON.
اعتلال العصب البصري الناتج عن الإيثامبوتول
نقاط رئيسية في لمحة
Section titled “نقاط رئيسية في لمحة”1. ما هو اعتلال العصب البصري الناتج عن الإيثامبوتول؟
Section titled “1. ما هو اعتلال العصب البصري الناتج عن الإيثامبوتول؟”الإيثامبوتول (EMB) هو دواء من الخط الأول يستخدم ضد المتفطرات، وخاصة المتفطرة السلية (Mycobacterium tuberculosis) والمتفطرة الطيرية المعقدة (MAC) وغيرها من المتفطرات غير السلية. أخطر الآثار الجانبية للإيثامبوتول هو اعتلال العصب البصري الناتج عن الإيثامبوتول (EON)، والذي يحتل دائمًا مرتبة عالية بين اعتلالات الأعصاب البصرية الدوائية.
علم الأوبئة
Section titled “علم الأوبئة”يقدر معدل انتشار EON بين مرضى علاج السل بنسبة 1-2%. وفقًا لمنظمة الصحة العالمية (WHO)، يتم الإبلاغ عن حوالي 9.2 مليون حالة سل جديدة سنويًا، مما قد يؤدي إلى ما يصل إلى 100,000 حالة جديدة من EON سنويًا.
خطر EON يعتمد بشكل كبير على الجرعة. فيما يلي معدلات الانتشار المقدرة حسب جرعة EMB:
| جرعة EMB | معدل الانتشار المقدر |
|---|---|
| <15 ملغ/كغ/يوم | أقل من 1% |
| 25 ملغ/كغ/يوم | 5-6% |
| >35 ملغم/كغم/يوم | 18–33% |
ومع ذلك، تم الإبلاغ عن حدوث EON حتى مع الجرعات المنخفضة (<15 ملغم/كغم). في المسح الوطني الياباني، حدث 52.2% من حالات EON بجرعات منخفضة، ولا توجد جرعة “آمنة” حقًا3).
في عام 2009، قامت منظمة الصحة العالمية (WHO) بمراجعة إرشاداتها لتشمل EMB في مرحلة الصيانة من علاج السل، مما أدى إلى إطالة مدة العلاج. مع هذا التغيير، هناك قلق من زيادة خطر الإصابة بـ EON1).
Q
ما مدى شيوع الاعتلال العصبي البصري الناتج عن الإيثامبوتول؟
A
يحدث في حوالي 1–2% من مرضى علاج السل. يزداد الخطر مع الجرعات الأعلى، حيث يصل إلى 5–6% عند 25 ملغم/كغم/يوم و18–33% عند أكثر من 35 ملغم/كغم/يوم. يمكن أن يحدث حتى مع الجرعات المنخفضة، لذلك لا توجد جرعة آمنة حقًا. راجع قسم “ما هو الاعتلال العصبي البصري الناتج عن الإيثامبوتول” للحصول على التفاصيل.
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”
Sudhakar P, et al. Ethambutol optic neuropathy. Front Neurol. 2025. Figure 1. PMCID: PMC12460111. License: CC BY.
صورة للقرص البصري المحتقن لدى مريض يعاني من الاعتلال العصبي البصري الناتج عن الإيثامبوتول. يتوافق هذا مع احتقان القرص الذي تمت مناقشته في القسم “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”.
الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”على عكس الاعتلالات العصبية البصرية السامة الأخرى، يمكن أن يحدث EON في فترة قصيرة نسبيًا بعد بدء العلاج. تتراوح فترة البداية من شهر واحد إلى 36 شهرًا بعد بدء الدواء، ولكن من النادر حدوثه خلال شهرين، ومتوسط الفترة هو 7 أشهر.
الأعراض الذاتية الرئيسية هي كما يلي:
- انخفاض الرؤية الثنائي: يتقدم بشكل غير مؤلم ومتناظر وببطء. يحدث في أكثر من 60% من المرضى.
- شذوذ رؤية الألوان: قد يكون العلامة الأولى. يغلب انخفاض رؤية الأحمر والأخضر، ولكن تم الإبلاغ أيضًا عن شذوذ الأزرق والأصفر. قد يكون الشكوى من أن اللون الأحمر لا يبدو ساطعًا كما كان من قبل مؤشرًا.
- الرؤية الضبابية: تصبح المنطقة التي تحاول النظر إليها ضبابية.
- حساسية للضوء: تم الإبلاغ عنها كخلل في وظيفة المخاريط بسبب سمية الإيثامبوتول 5).
- لا يوجد ألم في حركة العين: إذا كان هناك ألم، فيجب النظر في أمراض أخرى.
العلامات السريرية (ما يكتشفه الطبيب بالفحص)
Section titled “العلامات السريرية (ما يكتشفه الطبيب بالفحص)”- حدة البصر: تتراوح من خفيفة (20/25) إلى شديدة (لا إدراك للضوء). غالبًا ما تكون خفيفة في البداية.
- مجال الرؤية: العتمة المركزية أو العتمة المحيطة بالمركز (النوع المحوري) هي الأكثر شيوعًا. يبدأ انخفاض الحساسية غالبًا من الجانب الصدغي. قد يحدث أيضًا عمى شقي صدغي مزدوج (النوع خارج المحوري) بسبب إصابة التصالب البصري، أو تضيق المجال المحيطي.
- تفاعل الحدقة: طبيعي في البداية، ولكن مع التقدم يصبح رد الفعل للضوء بطيئًا، بينما يبقى رد الفعل القريب محفوظًا (تفكك رد الفعل الضوئي القريب). نظرًا لكونه ثنائيًا ومتماثلًا، فإن عيب الحدقة الوارد النسبي (RAPD) يكون عادةً سلبيًا.
- نتائج فحص قاع العين: في البداية، يبدو القرص البصري طبيعيًا (اعتلال عصبي بصري خلف المقلة). مع التقدم، يظهر شحوب القرص البصري، خاصةً في الجانب الصدغي. يشير شحوب القرص عند البداية إلى سوء الإنذار.
- قيمة الوميض الحدي: تنخفض.
Q
ما هو أول أعراض الاعتلال العصبي البصري الناتج عن الإيثامبوتول؟
A
قد يكون خلل رؤية الألوان أول علامة. الإحساس بأن اللون الأحمر لم يعد يبدو نابضًا بالحياة كما كان سابقًا يمكن أن يكون دليلاً. نظرًا لأن انخفاض حدة البصر في كلتا العينين يتقدم بشكل خفي، فإن الفحص الدوري لحدة البصر ورؤية الألوان مهم للكشف المبكر.
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”آلية الحدوث
Section titled “آلية الحدوث”الآلية الدقيقة للسمية العصبية للإيثامبوتول غير معروفة، لكن يُعتقد أن تأثيرها المخلبى للمعادن هو السبب الرئيسي. يُعتقد أن الإيثامبوتول ومستقلبه حمض 2,2-إيثيلين ثنائي أمينو ثنائي البوتيريك (EDBA) كلاهما مواد مخلبية، ويسببان تلف العصب البصري عبر المسارات التالية 2).
- استخلاب النحاس: يستخلب أيونات النحاس في إنزيم السيتوكروم سي أوكسيداز داخل الميتوكوندريا، مما يعيق الفسفرة التأكسدية.
- استخلاب الزنك: يزيد من نفاذية غشاء الليزوزوم، ويثبط تنشيط الليزوزوم.
أظهرت التجارب على الحيوانات أن نقص الزنك يرتبط بتدمير غمد الميالين وتكاثر الخلايا الدبقية. عند البشر أيضًا، قد يؤدي نقص فيتامين E و B1 الناتج عن الاستخدام طويل الأمد للإيثامبوتول إلى تفاقم اعتلال العصب البصري.
يُعتقد أن اعتلالات العصب البصري الناتجة عن الأدوية مثل الإيثامبوتول واللينيزوليد والميسالازين ناتجة عن خلل وظيفي مكتسب في الميتوكوندريا، وتتشابه في الفيزيولوجيا المرضية مع اعتلال ليبر الوراثي للعصب البصري.
عوامل الخطر
Section titled “عوامل الخطر”- الجرعة العالية والاستخدام طويل الأمد: يزداد الخطر اعتمادًا على الجرعة ومدة الاستخدام.
- التقدم في العمر: الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا أو أكثر معرضون لخطر مرتفع.
- القصور الكلوي: يُطرح الإيثامبوتول عن طريق الكلى، ويؤدي القصور الكلوي إلى ارتفاع تركيزه في الدم.
- ارتفاع ضغط الدم والسكري: الأمراض الأساسية التي تؤثر على تدفق الدم تزيد من الخطر.
- التدخين: يُشار إلى تأثيره الضار الإضافي على الخلايا العقدية للشبكية.
- الاستخدام المتزامن مع أيزونيازيد: يُقال إنه يزيد من معدل حدوث اعتلال العصب البصري السام.
- سوء التغذية: في البلدان النامية، يزيد سوء التغذية من الخطر وقد يؤدي إلى فقدان البصر غير القابل للعكس1).
Q
أي المرضى معرضون لخطر الإصابة باعتلال العصب البصري الناتج عن الإيثامبوتول؟
A
من عوامل الخطر المعروفة: الجرعات العالية والاستخدام طويل الأمد، العمر فوق 65 عامًا، القصور الكلوي، ارتفاع ضغط الدم، السكري، التدخين، والاستخدام المتزامن مع أيزونيازيد. راجع قسم “الأسباب وعوامل الخطر” للتفاصيل.
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”يتم تشخيص EON سريريًا. الفحوصات الأساسية قبل العلاج ضرورية، ويُوصى بإجراء فحوصات الرؤية، مجال الرؤية، قيمة الوميض المركزي، وفحص رؤية الألوان قبل البدء بالإيثامبوتول، ثم متابعتها كل 1-2 شهر أثناء العلاج.
الفحوصات الأساسية
Section titled “الفحوصات الأساسية”- فحص حدة البصر: تقييم حدة البصر المركزية باستخدام لوحة سنيلن أو لوحة ETDRS.
- فحص رؤية الألوان: الكشف عن شذوذات الأحمر-الأخضر والأزرق-الأصفر. يمكن أن يلتقط التغيرات المبكرة.
- فحص مجال الرؤية: الكشف عن العتمة المركزية والعتمة المحيطة بالمركز باستخدام مقياس المجال الآلي همفري.
- فحص قاع العين: وجود وذمة حليمة العصب البصري أو أمراض البقعة ينفي بقوة تشخيص EON.
الفحوصات المساعدة
Section titled “الفحوصات المساعدة”OCT
التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): الكشف عن ترقق طبقة الألياف العصبية الشبكية المحيطة بالحليمة (pRNFL) وتغيرات طبقة الخلايا العقدية-الطبقة الضفيرية الداخلية (GCIPL). التغيرات في الجانب الصدغي مميزة، مع انخفاض بنسبة 20-79%2). مفيد أيضًا لتقييم تشخيص حدة البصر.
- تخطيط كهربية الشبكية متعدد البؤر (mfERG): يمكنه الكشف عن السمية المحتملة على مستوى الشبكية.
- تخطيط كهربية الشبكية (ERG): يمكنه اكتشاف خلل المخاريط من خلال تأخير زمن الاستجابة للوميض5).
- التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI): ضروري لاستبعاد التهاب العصب البصري وغيره من اعتلالات العصب البصري. عادة ما يكون طبيعيًا في EON، ولكن تم الإبلاغ عن حالات مع إشارة عالية T2 FLAIR في التصالب البصري2).
التشخيص التفريقي
Section titled “التشخيص التفريقي”إذا استمر تدهور الرؤية بعد إيقاف EMB، يجب النظر في اعتلالات العصب البصري الأخرى.
- اعتلال العصب البصري السام الناجم عن أيزونيازيد: قد يترافق مع EON.
- اعتلال العصب البصري الوراثي ليبر: قد يُشخص خطأً على أنه اعتلال سام إذا حدث في كلتا العينين في وقت واحد. قد يكون من الضروري البحث عن طفرات جينات الميتوكوندريا.
- اعتلال العصب البصري الانضغاطي: مرض قابل للعلاج ولا ينبغي تفويته. التصوير التشخيصي للرأس مهم.
- اعتلال العصب البصري التغذوي: بسبب نقص فيتامين B12 أو B1.
- اعتلال البقعة: إذا لم يكن واضحًا بالمنظار، يتم التفريق باستخدام تصوير الأوعية بالفلوريسين أو تخطيط كهربية الشبكية الموضعي.
- التهاب العصب البصري المزيل للميالين أو الالتهابي أو المعدي: وجود الألم أو عدمه هو نقطة تفريق مهمة.
5. العلاج القياسي
Section titled “5. العلاج القياسي”إيقاف الدواء
Section titled “إيقاف الدواء”لا يوجد علاج مثبت لـ EON. لا يوجد علاج أفضل من إيقاف الدواء المسبب، وإذا اشتبه في EON، فإن إيقاف EMB فورًا هو أهم إجراء. يجب على طبيب العيون الاتصال بالطبيب الموصي قبل إيقاف EMB.
بعد إيقاف EMB، قد يستمر تدهور الرؤية والمجال البصري لمدة 2-3 أشهر. ثم يبدأ التعافي تدريجيًا، لكنه قد يكون بطيئًا، من نصف عام إلى عامين.
العلاج التعويضي
Section titled “العلاج التعويضي”- فيتامين ب12 عن طريق الفم: يُعطى للمساعدة في استعادة وظيفة العصب البصري.
- مستحضرات الزنك: تُستخدم كتعويض عن تأثير الإيثامبوتول المخلب للزنك.
- مستحضرات المغنيسيوم: قد تُستخدم معًا.
- مكملات فيتامين ب6: مهمة للمرضى الذين يتناولون أيزونيازيد، حيث يتم استهلاك فيتامين ب6 في عملية التمثيل الغذائي.
الإدارة العامة
Section titled “الإدارة العامة”يجب إيقاف التدخين لأنه يسبب تأثيرات ضارة إضافية في تسمم المذيبات واعتلال العصب البصري الناتج عن الإيثامبوتول. إذا كانت هناك أمراض أساسية تؤثر على تدفق الدم مثل ارتفاع ضغط الدم أو السكري، فيجب العلاج بالتنسيق مع الطب الباطني.
الإنذار
Section titled “الإنذار”| عامل الإنذار | التأثير |
|---|---|
| الكشف المبكر والإيقاف المبكر | تحسن الرؤية بنسبة 30-64% |
| أقل من 60 عامًا | معدل التعافي حوالي 80% |
| 60 عامًا فأكثر | معدل التعافي حوالي 20% |
في المرضى الذين تتحسن رؤيتهم، يحدث تحسن بمتوسط سطرين في جدول سنيلن 2). بينما يتعافى بعض المرضى تمامًا، يعاني آخرون من ضعف بصري دائم. يرتبط وجود شحوب القرص البصري عند البداية بسوء التشخيص.
هناك تقارير تفيد بأن انخفاض سمك طبقة الألياف العصبية الشبكية (RNFL) يستمر حتى بعد إيقاف EMB، وقد يحدث فقدان بصري لا رجعة فيه على الرغم من المراقبة الدقيقة والإيقاف الفوري للدواء 2).
Q
هل تتحسن الرؤية إذا تم إيقاف الإيثامبوتول؟
A
إذا تم إيقاف EMB قبل حدوث ضمور العصب البصري غير القابل للرجوع، تتحسن الوظيفة البصرية لدى 30-64% من المرضى. لكن التعافي الكامل نادر، ومتوسط التحسن هو سطرين في جدول سنيلن. قد تستمر الأعراض في التفاقم لمدة 2-3 أشهر بعد الإيقاف، لذا فإن المتابعة المستمرة ضرورية. راجع قسم «العلاج القياسي» لمزيد من التفاصيل.
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية”الاعتلال العصبي البصري الخلفي هو الشكل الأكثر شيوعًا لـ EON، ويبدو القرص البصري طبيعيًا عند البداية.
مسار الضرر الناتج عن التأثير المخلبى
Section titled “مسار الضرر الناتج عن التأثير المخلبى”يعمل كل من EMB ومستقلبه EDBA كعوامل مخلبية للمعادن. EDBA لديه تصفية داخل العين أقل من الإيثامبوتول نفسه، مما يؤدي إلى تركيز موضعي أعلى، ويُعتقد أنه يساهم بشكل أكبر في السمية 2).
المسارات الرئيسية للضرر هي كما يلي:
- خلل الميتوكوندريا: يؤدي استخلاب أيونات النحاس في السيتوكروم سي أوكسيداز إلى تعطيل الفسفرة التأكسدية 2).
- خلل الليزوزوم: يؤدي استخلاب وتراكم الزنك إلى زيادة نفاذية غشاء الليزوزوم، مما يسبب تلفًا خلويًا 2).
الضعف الانتقائي
Section titled “الضعف الانتقائي”المحاور العصبية من النوع parvo-cellular التي تشكل الحزمة الحليمية البقعية (papillomacular bundle) لديها طلب مرتفع بشكل خاص على الطاقة من الميتوكوندريا. ولهذا السبب، في الاعتلال العصبي البصري السام أو التغذوي، تتضرر هذه المحاور بشكل تفضيلي 2).
من بين الخلايا العقدية الشبكية، يُفترض أن الخلايا p التي تستهلك ATP بشكل كبير تتضرر بشكل رئيسي، وهو ما يتوافق مع آلية تكوين العتمة المركزية. من ناحية أخرى، يتم الحفاظ على الخلايا γ المشاركة في رد فعل الحدقة، وبالتالي يبقى رد فعل الحدقة محفوظًا نسبيًا.
في التجارب الحيوانية، يُقال إن الاعتلال العصبي المحوري الناجم عن EMB يحدث بشكل متكرر في التصالب البصري، وهو ما يتوافق مع وجود حالات سريرية تظهر عمى نصفي صدغي ثنائي.
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)”زيادة السمية العصبية البصرية بسبب الاستخدام المطول لـ EMB
Section titled “زيادة السمية العصبية البصرية بسبب الاستخدام المطول لـ EMB”أجرى Sabhapandit وآخرون (2023) مراجعة منهجية لـ 12 دراسة نُشرت بين 2010 و2021 (5818 شخصًا، منهم 309 مصابًا بـ EON) ووجدوا أن الاستخدام المطول لـ EMB لأكثر من شهرين يؤدي إلى سمية عصبية بصرية كبيرة 1). كان تحسن الرؤية بعد إيقاف EMB ذا دلالة إحصائية (P = 0.035). لم يصل تحسن تشوهات رؤية الألوان والمجال البصري إلى مستوى الدلالة.
حالات قد تصبح غير قابلة للعكس حتى مع الجرعات المنخفضة والفترات القصيرة
Section titled “حالات قد تصبح غير قابلة للعكس حتى مع الجرعات المنخفضة والفترات القصيرة”أبلغ Matsumoto وآخرون (2021) عن حالة رجل يبلغ من العمر 85 عامًا تدهورت رؤيته بشكل حاد بعد إيقاف EMB وأدى إلى فقدان رؤية لا رجعة فيه، على الرغم من الجرعة المنخفضة (12 مغ/كغ) والمدة القصيرة (2.5 شهرًا) 3). انخفضت حدة الرؤية المصححة من 20/17 قبل الإيقاف إلى 20/330 (العين اليمنى) و20/1000 (العين اليسرى) في غضون 3 أسابيع. توضح هذه الحالة أن فقدان الرؤية الكارثي يمكن أن يحدث حتى مع الجرعات المنخفضة.
EON المتأخر
Section titled “EON المتأخر”أبلغ Peterson & Hawy (2022) عن حالة رجل يبلغ من العمر 82 عامًا أصيب بـ EON متأخر بعد تناول EMB بجرعة <15 مغ/كغ/يوم لمدة 3 سنوات أثناء علاج MAC 4). تحسنت الرؤية بعد إيقاف EMB واستمر التحسن لمدة 10 أشهر. متوسط وقت الظهور هو 9 أشهر، ولكن تم إثبات إمكانية الظهور بعد أكثر من 3 سنوات.
خلل وظيفة المخاريط (cone dysfunction)
Section titled “خلل وظيفة المخاريط (cone dysfunction)”أبلغ كونانا وآخرون (2024) عن 3 حالات من خلل المخاريط الناتج عن سمية الإيثامبوتول 5). تمثلت الأعراض الرئيسية في حساسية الضوء وانخفاض حدة البصر، وأظهر تخطيط كهربية الشبكية تأخرًا في زمن استجابة الوميض. تشير هذه التقارير إلى أن سمية الإيثامبوتول تؤثر ليس فقط على العصب البصري بل أيضًا على طبقات خلايا الشبكية.
الآفاق المستقبلية
Section titled “الآفاق المستقبلية”من المتوقع أن يؤدي إدخال الأقراص المركبة بجرعات ثابتة (FDC: تحتوي كل قرص على أيزونيازيد وريفامبيسين وبيرازيناميد وإيثامبوتول) وتمديد فترة العلاج إلى زيادة حدوث اعتلال العصب البصري الناتج عن الإيثامبوتول 2). تشمل موضوعات البحث الهامة المستقبلية تطوير أنظمة الفحص، والتحقق من فائدة التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT) والجهد المستثار البصري (VEP) في الكشف عن اعتلال العصب البصري الكامن، وتوضيح آلية حدوثه، وتحديد عوامل الخطر.
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Sabhapandit S, Gella V, Shireesha A, et al. Ethambutol optic neuropathy in the extended antitubercular therapy regime: A systematic review. Indian J Ophthalmol. 2023;71:729-735.
- Sudhakar P, Acharya K, Kini TA. Ethambutol optic neuropathy. Front Neurol. 2025;16:1626909.
- Matsumoto T, Kusabiraki R, Arisawa A, et al. Drastically progressive ethambutol-induced optic neuropathy after withdrawal of ethambutol: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1785-1788.
- Peterson E, Hawy E. Delayed and reversible ethambutol optic neuropathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101611.
- Konana VK, Mooss V, Babu K. Cone dysfunction in patients with ethambutol toxicity. Indian J Ophthalmol. 2024;72:1072-1074.