Этамбутол (EMB) является препаратом первой линии против микобактерий, особенно Mycobacterium tuberculosis и комплекса Mycobacterium avium (MAC) при нетуберкулезных микобактериальных инфекциях. Наиболее серьезным побочным эффектом EMB является этамбутоловая оптическая нейропатия (EON), которая всегда занимает одно из первых мест среди лекарственных оптических нейропатий.
Распространенность EON среди пациентов, получающих лечение от туберкулеза, оценивается в 1–2%. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно регистрируется около 9,2 миллиона новых случаев туберкулеза, что может приводить к 100 000 новых случаев EON в год.
Риск EON сильно зависит от дозы. Оценка распространенности в зависимости от дозы EMB приведена ниже.
| Доза EMB | Оценка распространенности |
|---|---|
| <15 мг/кг/сут | Менее 1% |
| 25 мг/кг/сут | 5–6% |
| >35 мг/кг/сут | 18–33% |
Однако сообщалось о развитии ЭОН даже при низких дозах (<15 мг/кг). В японском национальном исследовании 52,2% случаев ЭОН возникли при низких дозах, что указывает на отсутствие действительно «безопасной» дозы3).
В 2009 году ВОЗ пересмотрела рекомендации, включив EMB в поддерживающую фазу лечения туберкулеза, что увеличило продолжительность приема. Это изменение вызывает опасения по поводу повышения риска развития ЭОН1).
Она возникает примерно у 1–2% пациентов, получающих лечение от туберкулеза. Риск возрастает с увеличением дозы: 5–6% при 25 мг/кг/сут и 18–33% при дозе более 35 мг/кг/сут. Она может возникнуть и при низких дозах, поэтому действительно безопасной дозы не существует. Подробнее см. в разделе «Что такое этамбутоловая оптическая нейропатия?».
В отличие от других токсических оптических нейропатий, ЭОН может возникнуть относительно быстро после начала лечения. Время возникновения варьируется от 1 до 36 месяцев после начала приема, но редко в первые 2 месяца, в среднем 7 месяцев.
Основные субъективные симптомы следующие:
Нарушения цветового зрения могут быть первым признаком. Ощущение, что красный цвет стал менее ярким, может быть подсказкой. Поскольку двустороннее снижение остроты зрения прогрессирует незаметно, регулярная проверка остроты зрения и цветового зрения важна для раннего выявления.
Точный механизм нейротоксичности EMB неизвестен, но считается, что основная причина — его хелатирующее действие на металлы. EMB и его метаболит 2,2-этилендиаминодимасляная кислота (EDBA) являются хелаторами и, как полагают, вызывают оптическую нейропатию следующими путями 2).
Эксперименты на животных показали, что дефицит цинка связан с разрушением миелиновой оболочки и пролиферацией глиальных клеток. У человека дефицит витаминов E и B1, вызванный длительным применением EMB, также может усугублять оптическую нейропатию.
Лекарственные оптические нейропатии, вызванные этамбутолом, линезолидом и месалазином, считаются следствием приобретенной митохондриальной дисфункции, и их патогенез сходен с наследственной оптической нейропатией Лебера.
Известные факторы риска включают: высокие дозы и длительное применение, возраст старше 65 лет, нарушение функции почек, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение и совместное применение изониазида. Подробнее см. раздел «Причины и факторы риска».
Диагноз ЭОН ставится клинически. Базовое обследование до лечения обязательно. Рекомендуется провести проверку остроты зрения, поля зрения, критической частоты слияния мельканий и цветового зрения до введения EMB, а во время лечения проверять каждые 1–2 месяца.
ВЗП
Зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) : Выявление удлинения латентности P100. Согласно одному отчету, у 34,8% пациентов, принимающих этамбутол, P100 превышал 107 мс2). Полезно для выявления потенциального повреждения зрительного нерва, но не специфично для ЭОН.
ОКТ
Оптическая когерентная томография (ОКТ) : Выявление истончения перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки (pRNFL) или изменений слоя ганглиозных клеток и внутреннего плексиформного слоя (GCIPL). Характерны изменения с височным преобладанием, сообщается о снижении на 20–79%2). Также полезна для оценки зрительного прогноза.
Если снижение зрения прогрессирует после отмены EMB, следует рассмотреть другие оптические нейропатии.
Установленного лечения EON не существует. Никакое лечение не превосходит отмену причинного препарата. При подозрении на EON наиболее важным действием является немедленная отмена EMB. Офтальмолог должен напрямую связаться с лечащим врачом перед отменой EMB.
После отмены EMB острота зрения и дефекты поля зрения могут прогрессировать еще в течение 2–3 месяцев. Затем начинается постепенное восстановление, но оно медленное, от 6 месяцев до 2 лет.
Курение следует прекратить, так как оно оказывает дополнительное вредное воздействие при отравлении растворителями и этаноловой оптической нейропатии. При наличии основных заболеваний, влияющих на кровоток, таких как гипертония или диабет, лечение должно проводиться в сотрудничестве с терапевтом.
| Прогностический фактор | Влияние |
|---|---|
| Раннее выявление и раннее прекращение | Улучшение зрения в 30–64% случаев |
| Моложе 60 лет | Уровень восстановления около 80% |
| 60 лет и старше | Уровень восстановления около 20% |
У пациентов с восстановлением зрения наблюдается улучшение в среднем на 2 строки по таблице Снеллена 2). Однако у некоторых пациентов зрение восстанавливается полностью, а у других остаются стойкие нарушения зрения. Наличие бледности диска зрительного нерва в начале заболевания связано с плохим прогнозом.
Сообщается, что уменьшение толщины RNFL продолжается даже после отмены EMB, и необратимая потеря зрения может возникнуть, несмотря на тщательный мониторинг и своевременную отмену препарата 2).
Если EMB отменен до возникновения необратимой атрофии зрительного нерва, зрительная функция улучшается у 30–64% пациентов. Однако полное восстановление встречается редко, а среднее улучшение составляет 2 строки по таблице Снеллена. Симптомы могут прогрессировать в течение 2–3 месяцев после отмены, поэтому необходимо постоянное наблюдение. Подробнее см. раздел «Стандартное лечение».
Ретробульбарная оптическая нейропатия является наиболее распространенной формой EON, и диск зрительного нерва в начале заболевания выглядит нормальным.
EMB и его метаболит EDBA действуют как хелаторы металлов. EDBA имеет более низкий внутриглазной клиренс, чем сам этамбутол, что приводит к более высоким локальным концентрациям, и, как полагают, вносит больший вклад в токсичность 2).
Основные пути повреждения следующие:
Аксоны паро-клеточного типа, составляющие папилломакулярный пучок, имеют особенно высокие потребности в митохондриальной энергии. Поэтому при токсических и алиментарных оптических нейропатиях эти аксоны повреждаются в первую очередь 2).
Среди ганглиозных клеток сетчатки предполагается преимущественное повреждение P-клеток, потребляющих много АТФ, что соответствует механизму формирования центральной скотомы. С другой стороны, γ-клетки, участвующие в реакции на свет, сохраняются, поэтому реакция на свет относительно сохранна.
В экспериментах на животных аксональная нейропатия, вызванная EMB, чаще возникает в области зрительного перекреста, что согласуется с наличием клинических случаев с битемпоральной гемианопсией.
Sabhapandit и соавт. (2023) провели систематический обзор 12 исследований (5818 человек, из них 309 с EON), опубликованных в 2010–2021 годах, и сообщили, что длительное применение EMB более 2 месяцев приводит к значительной нейротоксичности зрительного нерва 1). Улучшение остроты зрения после отмены EMB было статистически значимым (P = 0,035). Улучшение аномалий цветового зрения и полей зрения не достигло уровня значимости.
Matsumoto и соавт. (2021) сообщили о случае 85-летнего мужчины, у которого, несмотря на низкую дозу EMB (12 мг/кг) и короткую продолжительность (2,5 месяца), после отмены EMB произошло резкое ухудшение остроты зрения и необратимая потеря зрения 3). Корригированная острота зрения, составлявшая 20/17 до отмены, снизилась до 20/330 (правый глаз) и 20/1000 (левый глаз) за 3 недели. Этот случай показывает, что катастрофическая потеря зрения может произойти даже при низких дозах.
Peterson & Hawy (2022) сообщили о случае 82-летнего мужчины, который принимал EMB в дозе <15 мг/кг/сут в течение 3 лет во время лечения MAC и у которого развилась поздняя EON 4). После отмены EMB острота зрения улучшилась, и улучшение сохранялось через 10 месяцев. Медиана времени до развития составляет 9 месяцев, но было показано, что развитие возможно и через более чем 3 года.
Konana и соавт. (2024) сообщили о трех случаях дисфункции колбочек вследствие токсичности этамбутола 5). Основными жалобами были светобоязнь и снижение остроты зрения, а на электроретинограмме отмечалась задержка латентности flicker-ответа. Это сообщение предполагает, что токсичность этамбутола влияет не только на зрительный нерв, но и на клеточные слои сетчатки.
Введение комбинированных таблеток с фиксированной дозой (FDC: одна таблетка содержит изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол) и увеличение продолжительности лечения, как ожидается, приведут к росту заболеваемости EON (этамбутол-индуцированной оптической нейропатии) 2). Создание системы скрининга, проверка полезности ОКТ и ВЗП для выявления субклинической EON, выяснение механизма патогенеза EON и идентификация факторов риска являются важными направлениями будущих исследований.
