Амиодарон-ассоциированная оптическая нейропатия

Ключевые моменты с первого взгляда

Амиодарон-ассоциированная оптическая нейропатия (ААОН) — это поражение зрительного нерва, возникающее при приеме антиаритмического препарата амиодарон, с предполагаемой частотой 0,3–2%.
Наиболее частым побочным эффектом со стороны глаз является вертициллятная кератопатия (70–100%), однако оптическая нейропатия является наиболее серьезным побочным эффектом со стороны глаз.
Характерны незаметное начало и стойкий отек диска зрительного нерва (сохраняющийся до 15 месяцев после отмены), а дифференциация от неартериитной передней ишемической оптической нейропатии (NAION) представляет собой наибольшую клиническую проблему.
Примерно одна треть пациентов протекает бессимптомно, поэтому важны регулярные офтальмологические осмотры.
Лечение заключается в отмене подозреваемого препарата, но поскольку это препарат для лечения жизнеугрожающих аритмий, необходимо сотрудничество с кардиологом.
После отмены амиодарона улучшение зрения наблюдается только в 58% случаев, у 21% происходит дальнейшее ухудшение, а у 20% наступает юридическая слепота (менее 20/200).

1. Что такое амиодарон-ассоциированная оптическая нейропатия?

Амиодарон — это дийодированное производное бензофурана, разработанное в 1960-х годах для лечения стенокардии. Он классифицируется как антиаритмический препарат III класса, но также обладает свойствами I, II и IV классов ¹⁾. Он широко назначается при фибрилляции предсердий, желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, и в Японии известен под торговой маркой Анкарон (за рубежом — Кордарон, Пейсерон и др.).

Амиодарон имеет биодоступность при пероральном приеме 30–80% и чрезвычайно длительный период полувыведения 20–100 дней. Он обладает высокой липофильностью и накапливается в жировой ткани ¹⁾, метаболизируется печеночными CYP3A4/CYP2C8 с образованием активного метаболита дезэтиламиодарона (DEA) ¹⁾.

Обзор побочных эффектов со стороны глаз

Амиодарон вызывает несколько побочных эффектов со стороны глаз.

Вертициллятная кератопатия: наиболее частый побочный эффект со стороны глаз. Проявляется в виде коричневых завихренных пигментных отложений в глубоком эпителиальном слое роговицы и возникает у двух третей пациентов, принимающих препарат. Коррелирует с дозой и продолжительностью лечения, при высоких дозах (400 мг/сут) возникает почти у 100%. Оценивается по классификации Орландо I–IV степени. При наличии только вертициллятной кератопатии прием амиодарона обычно можно продолжать.
Амиодарон-ассоциированная оптическая нейропатия (ААОН): наиболее серьезный побочный эффект со стороны глаз. Сообщаемая частота составляет 0,36–2%.
Прочие: передняя субкапсулярная помутнение хрусталика, множественные халазионы, сухость глаз и др.

Кроме того, амиодарон вызывает различные системные побочные эффекты, такие как дисфункция щитовидной железы, легочная токсичность (гиперсенситивный пневмонит, который может быть смертельным), периферическая нейропатия и фотосенсибилизация.

Заболеваемость AAON

В когортном исследовании Cheng и соавт. с использованием базы данных Национального медицинского страхования Тайваня (6175 человек, принимавших амиодарон, против 24 700 контрольных) нейропатия зрительного нерва была выявлена у 0,3% группы амиодарона, с отношением рисков 2,09 (95% ДИ 1,13–3,85) по сравнению с группой, не принимавшей препарат (0,1%)¹⁾.

Q Какова вероятность развития нейропатии зрительного нерва при приеме амиодарона?

В тайваньском когортном исследовании нейропатия зрительного нерва была выявлена у 0,3% принимавших амиодарон, с отношением рисков 2,09 по сравнению с группой, не принимавшей препарат¹⁾. Ретроспективные отчеты показывают заболеваемость от 0,36 до 2%, а максимальная предполагаемая годовая заболеваемость в проспективном двойном слепом исследовании (более 1600 человек) составила 0,23–0,74%¹⁾.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Dina Lešin Gaćina et al. Is Semaglutide Linked to NAION? A Case Report on a Rare Ocular Complication. Reports. 2025 Aug 20; 8(3):149. Figure 1. PMCID: PMC12372079. License: CC BY.

???????????????????????????????????????????????????????????????????????????

Субъективные симптомы

Снижение остроты зрения : острое или подострое начало. Может быть односторонним или двусторонним. В обзоре 296 случаев у 44% было подострое начало. Сообщалось о следующем распределении: острое одностороннее 19%, подострое одностороннее 26%, острое двустороннее 10%, подострое двустороннее 14%.
Бессимптомное течение : до трети пациентов с AAON не имеют симптомов. Часто выявляется только по отеку диска зрительного нерва.
Дисхроматопсия (нарушение цветового зрения) : описана в некоторых случаях.

Клинические признаки (обнаруживаемые врачом при осмотре)

Основные клинические признаки AAON приведены ниже.

Отек диска зрительного нерва : наблюдается в 85% случаев, в двух третях случаев двусторонний и одновременный. Отек сохраняется в среднем 3 месяца (максимум 15 месяцев) после отмены амиодарона.
Последовательный отек диска : описана «последовательная» картина, при которой отек диска появляется на противоположном глазу через 3–48 недель после одностороннего начала¹⁾.
Сопутствующее наличие вихревидных отложений на роговице : часто наблюдается в сочетании с оптической нейротоксичностью.

5 клинических классификаций AAON

Patel и соавт. предложили следующие 5 классификаций²⁾.

Скрытый тип начала

Наиболее частая классификация : двусторонний одновременный отек диска зрительного нерва, медленно прогрессирующий. Часто мало субъективных симптомов.

Тип, напоминающий неартериитную переднюю ишемическую оптическую нейропатию

Вторая по частоте классификация : острая односторонняя или двусторонняя потеря зрения, клинически очень похожая на неартериитную переднюю ишемическую оптическую нейропатию.

Ретробульбарный тип оптической нейропатии

Наиболее сложный для диагностики : нормальное глазное дно, требуются визуализация и анализы крови.

Другие типы

Тип с внутричерепной гипертензией : давление спинномозговой жидкости > 200 мм вод. ст.

Тип с отсроченным прогрессированием : отек диска зрительного нерва появляется через несколько дней–недель после отмены амиодарона.

3. Причины и факторы риска

Длительность применения амиодарона : среднее время до развития AAON составляет 9 месяцев (диапазон 1–84 месяца). По некоторым данным, медиана составляет около 4 месяцев²⁾. При медианной продолжительности лечения более 41 дня риск оптической нейропатии увеличивается в 3,5 раза¹⁾.
Кумулятивная доза : кумулятивная доза и продолжительность введения более важны для оценки риска, чем суточная доза¹⁾. Медианная доза у пациентов с зрительными симптомами составляла 200 мг/сут (диапазон 57–1200 мг/сут).
Пол: в обзоре 296 случаев средний возраст составил 66 лет, 74% были мужчинами. Риск у мужчин примерно в три раза выше, чем у женщин¹⁾.
Артериальная гипертензия: у мужчин применение амиодарона и артериальная гипертензия являются значимыми факторами риска оптической нейропатии¹⁾.
Сочетание сердечно-сосудистых факторов риска: большинство пациентов, принимающих амиодарон, имеют сердечно-сосудистые факторы риска, что также повышает риск развития неартериитной передней ишемической оптической нейропатии. Характеристики амиодарон-ассоциированной NA-AION включают двустороннее поражение, незаметное начало, генерализованные (не горизонтальные гемианопические) дефекты поля зрения и отек диска зрительного нерва, сохраняющийся в течение месяцев.

Q Снижает ли уменьшение дозы амиодарона риск оптической нейропатии?

Суточная доза не является значимым фактором риска; более важными считаются кумулятивная доза и продолжительность лечения¹⁾. При медианной продолжительности лечения более 41 дня риск увеличивается в 3,5 раза, поэтому наблюдение необходимо даже при краткосрочном применении.

4. Диагностика и методы обследования

AAON является клиническим диагнозом; установленных объективных диагностических критериев не существует.

Клинические признаки, подозрительные на AAON

При наличии следующих признаков подозревается AAON.

Незаметное начало
Медленное прогрессирование
Длительный отек диска зрительного нерва (сохраняющийся в течение нескольких месяцев даже после отмены амиодарона)
Большая экскавация на противоположном глазу (морфология диска без диска риска)
Легкая дисфункция зрительного нерва (острота зрения ≥ 20/40, ОЗД ≤ 0,9 лог. ед.)

У всех пациентов с NA-AION следует проверять анамнез применения амиодарона, и при положительном результате сообщать кардиологу. Важно обращать внимание на лекарственный анамнез и в первую очередь подозревать лекарственную оптическую нейропатию.

Дифференциальная диагностика с неартериитной передней ишемической оптической нейропатией

Дифференциальная диагностика между AAON и неартериитной передней ишемической оптической нейропатией является наибольшей клинической проблемой. В таблице ниже приведены основные дифференциальные признаки.

Дифференциальный признак	Неартериитная передняя ишемическая оптическая нейропатия	AAON
Характер начала	Острое, от нескольких дней до нескольких недель	Подострое до острого
Морфология диска	Диск риска (малый диск)	Без специфической морфологии
Длительность отека диска	Исчезает через 2–6 недель	Сохраняется от 1 до 15 месяцев
Сторонность	Чаще одностороннее	Чаще двустороннее

Дифференциальная диагностика с гигантоклеточным артериитом (ГКА)

Также необходимо обратить внимание на дифференциальную диагностику с гигантоклеточным артериитом. Сообщается о случае 72-летнего мужчины, принимавшего амиодарон, с подозрением на ААОН, но биопсия височной артерии подтвердила гигантоклеточный артериит ³⁾. При гигантоклеточном артериите биопсия может быть положительной даже при нормальных СОЭ и СРБ ³⁾. Кроме того, при гигантоклеточном артериите на МРТ может наблюдаться усиление оболочки зрительного нерва (оптический периневрит), что не описано при ААОН ³⁾.

Визуализирующие и функциональные исследования

Флюоресцентная ангиография : подтверждает двусторонний отек диска зрительного нерва и поверхностные кровоизлияния на диске.
Периметрия по Хамфри : проявляется альтитудинальным дефектом поля зрения или центральной скотомой.
МРТ : при ААОН обычно в норме, усиления зрительного нерва нет. При подозрении на гигантоклеточный артериит проверьте наличие усиления оболочки зрительного нерва (оптический периневрит) ³⁾.

5. Стандартное лечение

Принцип лечения лекарственной оптической нейропатии — отмена подозреваемого препарата.

Решение об отмене амиодарона

Поскольку амиодарон используется для лечения жизнеугрожающих аритмий, его отмена не может быть легкомысленной. Действуйте следующим образом:

Экстренная консультация кардиолога : обсудите с кардиологом замену на альтернативный препарат или возможность катетерной аблации.
При изолированной вихревой кератопатии : амиодарон обычно можно продолжать.
При развитии AAON: риски и преимущества продолжения терапии должны быть тщательно обсуждены между кардиологом, офтальмологом и пациентом.
При наличии существующего заболевания зрительного нерва: некоторые специалисты рекомендуют избегать применения амиодарона.

Исходы после отмены

Зрительные исходы после отмены следующие:

Улучшение зрения: 58%
Без изменений: 21%
Дальнейшее ухудшение зрения: 21%
Юридическая слепота (острота зрения менее 20/200 хотя бы на одном глазу): 20%

В настоящее время не существует установленной медикаментозной терапии AAON.

Q Восстанавливается ли зрение после отмены амиодарона?

После отмены амиодарона зрение улучшается только в 58% случаев, остается без изменений в 21%, ухудшается в 21%, и у 20% пациентов наступает юридическая слепота (острота зрения менее 20/200). Кроме того, из-за длительного периода полувыведения (20–100 дней) препарат продолжает оставаться в организме после отмены ¹⁾.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

Основным механизмом развития AAON считается аксональное повреждение, связанное с фосфолипидозом.

Лизосомальная дисфункция: Амиодарон ингибирует лизосомальную сфингомиелиназу, вызывая фосфолипидоз¹⁾.
Накопление пластинчатых включений: В цитоплазме толстых аксонов зрительного нерва избирательно накапливаются внутрицитоплазматические пластинчатые включения. Аналогичные изменения наблюдаются в аксонах и шванновских клетках периферических нервов при амиодарон-индуцированной периферической нейропатии.
Нарушение аксонального транспорта: Пластинчатые тельца механически и биохимически снижают аксоплазматический ток, что считается механизмом повреждения зрительного нерва¹⁾. Это нарушение может вызывать отек диска зрительного нерва.
Окислительный стресс и апоптоз: Амиодарон индуцирует синтез митохондриального H₂O₂ и образование активных форм кислорода (АФК), что приводит к окислительному повреждению клеток¹⁾.
Влияние на ганглиозные клетки сетчатки (ГКС): В экспериментах на крысах подтвержден апоптоз ГКС и снижение a- и b-волн электроретинограммы¹⁾.

Q Каким механизмом амиодарон повреждает зрительный нерв?

Амиодарон ингибирует лизосомальную сфингомиелиназу, вызывая фосфолипидоз и накопление пластинчатых включений в аксонах зрительного нерва¹⁾. Это накопление нарушает аксональный транспорт, вызывая отек диска зрительного нерва, а также добавляется повреждение клеток вследствие окислительного стресса, что снижает функцию зрительного нерва.

7. Новейшие исследования и перспективы (отчеты на стадии исследований)

Защитное действие IGF-1

Liao и соавт. (2007) на модели клеток RPE показали, что IGF-1 защищает клетки RPE от индуцированного амиодароном окислительного стресса и апоптоза через путь PI3K/Akt¹⁾. Выживаемость клеток RPE снижалась дозозависимо под действием амиодарона (LC50 = 50 мкМ), и IGF-1 подавлял это снижение. Ингибирование пути MAPK не влияло на защитный эффект¹⁾.

Влияние IGF-1 на ГКС

Исследование на крысах 2017 года показало, что амиодарон влияет на слой ганглиозных клеток сетчатки, и IGF-1 обращает этот эффект¹⁾. Будущее применение IGF-1 в лечении AAON требует дальнейшего изучения.

Дискуссия о нозологической сущности AAON

В проспективном двойном слепом исследовании Mindel и соавт. (2007) (более 1600 человек, медиана лечения 45,5 месяцев) не было зарегистрировано двусторонней потери зрения, а максимальная предполагаемая годовая частота составила 0,23–0,74% ¹⁾. Это противоречит предыдущим ретроспективным сообщениям (0,36–2%), и продолжаются дебаты о том, является ли AAON самостоятельной нозологической единицей, клинически отличной от неартериитной передней ишемической оптической нейропатии.

Роль МРТ в дифференциальной диагностике с гигантоклеточным артериитом

При гигантоклеточном артериите на МРТ в 57–78% случаев выявляется усиление оболочки зрительного нерва (оптический периневрит), что не описано при AAON ³⁾. В будущем систематическая оценка данных МРТ при подозрении на AAON может способствовать повышению точности дифференциальной диагностики.

8. Список литературы

Mitchell R, Chacko J. Clinical and Mechanistic Review of Amiodarone-Associated Optic Neuropathy. Biomolecules. 2022;12:1298.
Patel S, Mahmood R. Amiodarone-Associated Optic Neuropathy in a Patient With Associated Arrhythmia. Cureus. 2024;16(3):e55819.
Tseng AM, Bindiganavile SH, Bhat N, Divatia MK, Lee AG. Optic Perineuritis Distinguishing Arteritic Ischaemic from Amiodarone-Associated Optic Neuropathy. Neuro-Ophthalmology. 2021;45(5):329-333.